葡萄膜炎性黃斑水腫藥物治療的臨床療效△

陳麗麗 劉景祥 姜玉瑩 阮曉婷

·臨床研究·

葡萄膜炎性黃斑水腫藥物治療的臨床療效△

陳麗麗 劉景祥 姜玉瑩 阮曉婷

目的 探討曲安奈德玻璃體腔注射(IVTA)或雷珠單抗玻璃體腔注射(IVR)治療葡萄膜炎性黃斑水腫(UME)的臨床療效。方法 我院眼科確診為UME患者51例(61眼)，26例(31眼)行IVTA治療，25例30眼行IVR治療，術(shù)前及術(shù)后2周、1個月、3個月、6個月行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、黃斑中心凹厚度(CMT)、熒光素眼底血管造影(FFA)等檢查并分析。結(jié)果 IVTA組與IVR組術(shù)后1個月、3個月BCVA及CMT明顯改善，與治療前對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。術(shù)后6個月IVTA組87.1%患眼視力顯著提高，45.2%患眼黃斑水腫消退；IVR組83.3%患眼視力顯著提高，33.3%患眼黃斑水腫消退。組間BCVA對比，術(shù)后2周、1個月、3個月差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)；CMT變化差值對比，術(shù)后2周、1個月、3個月差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。IVTA組14眼術(shù)前FFA可見輕度視盤滲漏，隨訪6個月后9眼黃斑水腫消退，視力明顯提高；IVR組15眼術(shù)前FFA無明顯視盤滲漏，6個月后10眼黃斑水腫消退，視力明顯提高。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 曲安奈德或雷珠單抗治療葡萄膜炎性黃斑水腫均有明顯療效，可提高視力，減輕黃斑水腫。對于伴有視盤滲漏者，曲安奈德療效更顯著。對于無明顯視盤滲漏者，雷珠單抗療效確切。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：36-39,60)

葡萄膜炎；黃斑水腫；曲安奈德；血管內(nèi)皮生長因子；雷珠單抗

黃斑水腫是葡萄膜炎常見并發(fā)癥之一，隨著病情的反復(fù)和病程的延長，發(fā)生率增高，是導(dǎo)致葡萄膜炎患者視力損害的主要原因[1]。治療葡萄膜炎性黃斑水腫(uveitic macular edema，UME)以抗炎、免疫抑制為主，傳統(tǒng)治療如糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥等局部或全身用藥，大部分患者預(yù)后良好[2]，但部分患者采取傳統(tǒng)治療效果欠佳，黃斑水腫持續(xù)存在，嚴(yán)重影響視功能。我們采用玻璃體腔注射曲安奈德(intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA)或玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)治療UME，探討2種方法的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料 2013年6月～2015年6月在本科明確診斷為UME的患者共51例(61眼)，其中男性27例、女性24例；年齡27～54歲，平均(38.26±6.92)歲。其中特發(fā)性葡萄膜炎33例(33眼)，Vogt-小柳-原田病8例(15眼)，Behcet病4例(6眼)，強(qiáng)直性脊柱炎伴發(fā)葡萄膜炎6例(7眼)。51例患者中，6例于治療期間未服用激素、免疫抑制劑或非甾體抗炎藥等；40例口服潑尼松片15～20 mg/d維持治療；5例口服環(huán)孢素120～200 mg/d聯(lián)合小劑量潑尼松片15～30 mg/d，其中Behcet病4例、Vogt-小柳-原田病1例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床明確診斷為非感染性葡萄膜炎[3]，經(jīng)相干光斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查確診黃斑水腫；②行葡萄膜炎系統(tǒng)藥物治療，但黃斑水腫持續(xù)不消退超過3個月；③葡萄膜炎為低炎癥性或非活動性(根據(jù)國際通用的眼葡萄膜炎等級標(biāo)準(zhǔn)分級法[4]，眼前、后節(jié)炎癥分級≤1級)；④存在不同程度的視力損害；⑤術(shù)前眼壓均正常(10～21 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，晶狀體透明；⑥無眼部或全身其他可致黃斑病變的疾病史或手術(shù)史。

1.2 手術(shù)方法 26例(31眼)給予IVTA治療，25例(30眼)給予IVR治療。手術(shù)為無菌操作，在顯微鏡下進(jìn)行。術(shù)前用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，眼部常規(guī)消毒，開瞼器開瞼。31眼給予0.1 mL混懸劑型的醋酸曲安奈德(規(guī)格：1 mL∶40 mg，上海通用藥業(yè)股份有限公司)4 mg；30眼給予0.05 mL雷珠單抗(規(guī)格：1 mL∶10 mg，每瓶0.20 mL，瑞士Novartis Pharma Stein AG)0.5 mg。于8:00位距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處進(jìn)針達(dá)玻璃體腔，緩慢注入藥物。術(shù)后3 d監(jiān)測眼壓，觀察眼前節(jié)變化。給予左氧氟沙星滴眼液3次/d滴術(shù)眼，7 d后停藥。根據(jù)OCT、FFA檢查患眼黃斑水腫消退情況給予2次注射。

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集術(shù)前及術(shù)后2周、1個月、3個月、6個月最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、OCT、黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、晶狀體透明度、FFA、UME復(fù)發(fā)等相關(guān)資料，記錄相關(guān)并發(fā)癥及處理情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，治療前后及組間BCVA、CMT比較采用t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后隨訪6個月，IVTA組與IVR組術(shù)前及術(shù)后BCVA詳見表1。2組術(shù)后BCVA均有不同程度提高，各組術(shù)后2周BCVA與術(shù)前對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，術(shù)后1個月、3個月與術(shù)前對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。IVTA組術(shù)后6個月，27眼(87.1%)視力提高≥2行，4眼(12.9%)視力變化不明顯；IVR組術(shù)后6個月，25眼(83.3%)視力提高≥2行，4眼(13.3%)視力變化不明顯，1眼(3.3%)視力下降。2組間術(shù)前及術(shù)后2周、1個月、3個月BCVA對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。術(shù)后6個月，因2組中部分患者于治療3個月后接受二次注射，故BCVA未行治療前后及組間對比。

表1 IVTA組與IVR組患者術(shù)前及術(shù)后BCVA(±s)

注：a示IVTA組或IVR組BCVA與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05 )；b示IVTA組或IVR組BCVA與治療前相比差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)

2組治療前后CMT值詳見表2。2組術(shù)后CMT均有不同程度降低，IVTA組術(shù)后2周CMT與術(shù)前對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，IVR組術(shù)后2周CMT與術(shù)前對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組術(shù)后1個月、3個月CMT較術(shù)前對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。IVTA組與IVR組術(shù)后CMT變化差(術(shù)前與術(shù)后CMT差)詳見表3。2組間術(shù)前CMT對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后2周、1個月、3個月CMT對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，術(shù)后2周、1個月雷珠單抗療效優(yōu)于曲安奈德，術(shù)后3個月曲安奈德療效更佳。術(shù)后6個月，因2組部分患者于3個月后接受二次注射，故CMT變化差行組間對比。IVTA組、IVR組術(shù)后6個月CMT較術(shù)前分別下降(169.13±57.89)、(154.00±51.13)μm。IVTA組術(shù)后6個月14眼(45.2%)黃斑水腫消退，17眼(54.8%)水腫未完全消退或復(fù)發(fā)；IVR組分別為10眼(33.3%)和20眼(66.7%)。

表2 IVTA組與IVR組患者術(shù)前及術(shù)后CMT(±s，μm)

注：a示IVTA組或IVR組CMT與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；b示IVTA組或IVR組CMT與治療前相比差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)

表3 IVTA組與IVR組患者術(shù)前及術(shù)后CMT變化差(±s,μm)

注：a示IVTA組與IVR組CMT變化差組間相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

術(shù)前經(jīng)裂隙燈、檢眼鏡及FFA檢查，所有患者葡萄膜炎為非活動性或低炎癥性，病情處于恢復(fù)期。IVTA組中14眼葡萄膜炎為低炎癥性，其中特發(fā)性葡萄膜炎6眼、Behcet病3眼、Vogt-小柳-原田病5眼。術(shù)前FFA可見視盤有輕度熒光素滲漏，黃斑部呈花瓣樣水腫,OCT顯示黃斑部水腫(圖1A、B)。IVR組15眼術(shù)前葡萄膜炎為低炎癥反應(yīng)性，F(xiàn)FA可見視盤有輕度熒光素滲漏，其中特發(fā)性葡萄膜炎8眼、Behcet病3眼、Vogt-小柳-原田病3眼、強(qiáng)直性脊柱炎伴發(fā)葡萄膜炎1眼。術(shù)后6個月，IVTA組9眼FFA顯示視盤滲漏消失，黃斑水腫消退(圖1C、D)，視力提高≥2行；5眼滲漏較前好轉(zhuǎn)，黃斑水腫明顯減輕，其中4眼視力提高≥2行，1眼視力提高1行。IVR組15眼術(shù)前FFA未見視盤熒光滲漏者，術(shù)后6個月OCT顯示10眼黃斑水腫消退，所有患眼視力提高≥2行。IVTA組中5眼、IVR組中12眼因黃斑水腫消退不明顯或復(fù)發(fā)，于3個月后行二次注射。治療期間未見葡萄膜炎加重或復(fù)發(fā)。

IVTA組與IVR組術(shù)前眼壓分別為(13.90±2.09)mm Hg和(14.07±2.07)mm Hg。術(shù)后隨訪6個月，IVTA組13眼(41.9%)出現(xiàn)眼壓增高，波動范圍為24～31 mm Hg。所有患眼行降眼壓藥物滴眼后，眼壓恢復(fù)正常水平(10～21 mm Hg)。IVR組未見眼壓增高。IVR組術(shù)后1例患眼出現(xiàn)球結(jié)膜下出血，數(shù)日后完全吸收。2組均未出現(xiàn)玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖1. FFA及OCT圖片 A.治療前FFA示特發(fā)性葡萄膜炎造影晚期視盤邊界不清，輕度熒光素滲漏，黃斑囊樣水腫； B. 治療前OCT示黃斑區(qū)呈囊樣水腫；C.治療6個月后FFA見視盤邊界清楚，黃斑區(qū)水腫消退；D.治療6個月后OCT見黃斑水腫消退

3 討論

葡萄膜炎病因復(fù)雜，病程長，易反復(fù)發(fā)作，是眼科常見疾病。黃斑水腫是其主要并發(fā)癥，常常導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損害[2,5]。有關(guān)非感染性UME形成機(jī)制尚不完全明確，可能與炎癥刺激、視網(wǎng)膜屏障破壞、血管滲漏及玻璃體牽拉等因素有關(guān)。炎癥因子如前列腺素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)、IL-8、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β2(transforming growth factor β2， TGF-β2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、 核因子κB(NF-κB)等通過相互作用，一方面破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞及屏障，另一方面直接刺激視網(wǎng)膜血管或促進(jìn)新生血管形成增加滲透性[6-7]，從而影響患者視力。

目前激素是治療UME的首選藥物，具有抗炎、抗增生、免疫抑制、減輕滲漏、修復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障等作用[8]。曲安奈德是人工合成的疏水性含氟激素，玻璃體腔注射治療黃斑水腫的有效性臨床已得到證實[9]。本研究中行IVTA治療者術(shù)后1個月、3個月BCVA提高，CMT降低，與治療前相比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后6個月27眼(87.1%)視力穩(wěn)固提高，14眼(45.2%)黃斑水腫消退，CMT較術(shù)前下降(169.13±57.89)μm，療效顯著。術(shù)后2周患者BCVA及CMT改變有限，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮曲安奈德為脂溶性藥物，在玻璃體腔內(nèi)主要依靠自身擴(kuò)散，且玻璃體為凝膠狀態(tài)，故而無法在短時間達(dá)到有效藥物濃度，再者可能與視網(wǎng)膜細(xì)胞或屏障長期受損難以及時恢復(fù)有關(guān)。術(shù)后隨訪6個月，17眼(54.8%)UME未完全消退，6眼(19.4%)CME較術(shù)后3個月加重，分析原因可能為曲安奈德半衰期短，長期玻璃體腔有效作用濃度下降導(dǎo)致水腫復(fù)發(fā)，也可能與葡萄膜炎疾病本身有關(guān)。本研究中，術(shù)后13眼(41.9%)出現(xiàn)眼壓增高，經(jīng)藥物治療后眼壓均控制平穩(wěn)，與其他學(xué)者[10-11]報道一致。術(shù)后隨訪6個月，未見明顯晶狀體增濃或出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障，考慮可能與注射次數(shù)、患者全身使用激素治療、隨訪時間長短及患者個體差異有關(guān)[10]。

有研究[12]發(fā)現(xiàn)，VEGF在UME發(fā)病過程中有一定作用，炎癥、損傷、缺血等刺激組織釋放VEGF并作用于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體，使內(nèi)皮細(xì)胞增生形成新生血管，新生血管滲透性增加導(dǎo)致黃斑水腫。有研究[13]表明，UME患者玻璃體腔內(nèi)的VEGF含量比未發(fā)生UME的患者高，這些研究均為抗VEGF藥物治療UME提供了理論依據(jù)。雷珠單抗是重組人VEGF-A單克隆抗體，相對分子質(zhì)量為48 000，能非特異性地抑制有活化形式的VEGF。有關(guān)抗VEGF藥物治療黃斑水腫的臨床療效已得到證實[14]。本研究中，30眼行IVR治療，術(shù)后1個月、3個月BCVA及CMT均有改善，較術(shù)前相比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后6個月25眼(83.3%)視力提高，CMT較術(shù)前下降(154±51.13)μm，10眼(33.3%)黃斑水腫消退，療效顯著。本組術(shù)后2周CMT呈不同程度下降，而術(shù)后1個月視力出現(xiàn)明顯提高，考慮可能是視網(wǎng)膜功能恢復(fù)晚于解剖恢復(fù)。本組中12眼(40%)因術(shù)后3個月黃斑水腫復(fù)發(fā)而行二次注射，術(shù)后6個月患眼均有不同程度的水腫減輕和視力提高，其中8眼CMT降至300～400 μm，4眼CMT>400 μm。分析患者資料發(fā)現(xiàn)12眼術(shù)前FFA檢查均有不同程度視盤滲漏，考慮黃斑水腫與以下因素有關(guān)：其一，雷珠單抗作用短暫，需要重復(fù)注射；其二，可能是眼部低炎癥反應(yīng)持續(xù)刺激，雷珠單抗雖具有短期內(nèi)抑制新生血管、減輕血管滲漏的作用，但目前尚未明確證明其抗炎作用；其三，可能患者視網(wǎng)膜屏障受損嚴(yán)重難以恢復(fù)。

2組術(shù)后患眼視力及黃斑水腫均有改善。組間BCVA對比，術(shù)后2周、1個月、3個月差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，2種藥物短期內(nèi)提高患者視力方面無明顯差別；黃斑水腫消退方面，2種藥物療效具有顯著差異，術(shù)后2周、1個月IVR組減輕水腫療效優(yōu)于IVTA組，術(shù)后3個月IVTA組療效更佳。IVTA組于術(shù)后1個月大部分患眼CMT降低、視力提高，術(shù)后3個月水腫及視力改善顯著。IVR組于術(shù)后2周CMT減輕，術(shù)后1個月視力顯著提高，術(shù)后3個月部分患眼黃斑水腫復(fù)發(fā)，視力出現(xiàn)下降。其中12眼因水腫復(fù)發(fā)行二次注射，術(shù)后6個月水腫減輕，視力提高?？紤]曲安奈德療效相對較長，雷珠單抗作用短暫，需重復(fù)注射。分析2組患者術(shù)前及術(shù)后FFA，結(jié)合BCVA、CMT變化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IVTA組中14眼術(shù)前FFA可見視盤輕度滲漏，9眼術(shù)后6個月黃斑水腫消退，視力顯著提高；IVR組15眼術(shù)前FFA檢查無視盤滲漏，術(shù)后6個月10眼黃斑水腫消退，視力顯著提高?？紤]對于術(shù)前伴有視盤滲漏者，曲安奈德療效可能優(yōu)于雷珠單抗；而雷珠單抗對于無視盤滲漏的UME患者，療效顯著。此與Weiss等[13]的報道一致，這可能為臨床治療UME藥物選擇提供參考依據(jù)。本研究中IVTA組術(shù)后13眼(41.9%)出現(xiàn)眼壓增高，經(jīng)藥物治療后控制平穩(wěn)，IVR組未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，雷珠單抗治療安全性可能優(yōu)于曲安奈德。

綜上所述，IVTA與IVR治療UME具有明顯療效，可提高視力，減輕黃斑水腫。對于伴有視盤滲漏者，曲安奈德療效更顯著；對于無明顯視盤滲漏者，雷珠單抗療效確切。

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(本文編輯 諸靜英)

Clinical effect of drug treatment for uveitic macular edema

CHENLi-li,LIUJing-xiang,JIANGYu-ying,RUANXiao-ting.

DepartmentofOphthalmology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130031，China

JIANG Yu-ying, Email: 46168529@qq.com

Objective To explore the clinical effect of intravitreal injection of triamcinolone acetonide (IVTA) or intravitreal injection of ranibizumab (IVR) for the treatment of uveitic macular edema. Methods There were 61 eyes of 51 patients diagnosed noninfectious uveitic macular edema. Thirty-one eyes of 26 patients received IVTA and other eyes received IVR. The best corrected visual acuity(BCVA), intraocular pressure (IOP), fluorescein fundus angiography (FFA) and central macular thickness(CMT) were analyzed. Results The BCVA and CMT of the two groups were both improved after following up for 1 month and 3 months, which had statistically significant differences respectively compared with before injections(P<0.05). After 6 months′ follow-up, the BCVA was achieved in 87.1% in IVTA group，and 83.3% in IVR group. The percent of disappearance of macular edema was 45.2% and 33.3% respectively. There were no significant differences in the mean value of BCVA between the two groups after 2 weeks, 1 month and 3 months after injection (P>0.05). While the CMT changes were significant between the two groups after 2 weeks, 1 month and 3 months(P<0.05). In IVTA group, 14 eyes had a leakage of optic disk showed by FFA. The macular edema of 9 eyes was extinct, and the BCVA was improved after 6 months. In IVR group, 15 eyes had no leakage of the optic disk showed by FFA. The macular edema of 10 eyes disappeared, and BCVA was improved after 6 months. No serious complications was seen in both groups. Conclusions Both IVTA and IVR have obvious effect. They can improve visual acuity and reduce macular edema. Triamcinolone acetonide seems to be more effective for patients presenting with leakage of the optic disk, whereas in patients only with a macular edema, ranibizumab treatment seems like a good choice. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:36-39,60)

Uveitis; Macular edema; Triamcinolone acetonide; Vascular endothelial growth factor; Ranibizuma

長春市科技廳科技計劃項目(12SF87)

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院眼科 長春 130031

姜玉瑩(Email: 46168529@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.01.011

2016-03-07)