c-Myc在三陰性乳腺癌中的生物學(xué)意義

李明哲，曲璇，張芮，申亮亮

1.第四軍醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，陜西 西安 710032；

2.第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員一旅八連，陜西 西安 710032；

3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；4.青島大學(xué) 附屬醫(yī)院手術(shù)室，山東 青島 266003

c-Myc在三陰性乳腺癌中的生物學(xué)意義

李明哲1,2，曲璇3，張芮4，申亮亮1

1.第四軍醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，陜西 西安 710032；

2.第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員一旅八連，陜西 西安 710032；

3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；4.青島大學(xué) 附屬醫(yī)院手術(shù)室，山東 青島 266003

三陰性乳腺癌（TNBC）惡性程度高，預(yù)后差，嚴(yán)重危害人類健康。癌基因c-Myc作為Myc家族的重要一員，在促進(jìn)和維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展、腫瘤細(xì)胞增殖分化與凋亡、腫瘤組織血管形成等方面發(fā)揮重要作用。為了深入理解TNBC的發(fā)生機(jī)制，我們分別從細(xì)胞增殖、周期、凋亡、代謝等方面總結(jié)并歸納了c-Myc在TNBC中的生物學(xué)意義。

c-Myc；三陰性乳腺癌；生物學(xué)意義

乳腺癌是一種基因組異質(zhì)性的腫瘤，作為女性中最多發(fā)的癌癥，在近些年發(fā)病率和死亡率均處于持續(xù)增長(zhǎng)狀態(tài)，且趨于年輕化[1]。三陰性乳腺癌（triple negative breast carcinoma，TNBC）是乳腺癌中的一類特殊亞型，特指經(jīng)免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤組織雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均為陰性表達(dá)的乳腺癌[2]。TNBC的侵襲性、復(fù)發(fā)率和死亡率都很高，常規(guī)治療方法對(duì)這一類型的乳腺癌治療效果不佳，且腫瘤細(xì)胞易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后也差于其他類型的乳腺癌[3]。TNBC一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，在乳腺癌中的比例呈上升趨勢(shì)[4]，占全部乳腺癌的10%～20%[5,6]。c-Myc是細(xì)胞內(nèi)重要的原癌基因，在包括乳腺癌的大多數(shù)惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)其異常高表達(dá)。我們根據(jù)近年來TNBC的研究進(jìn)展，對(duì)c-Myc與TNBC的相關(guān)研究進(jìn)行匯總，并對(duì)兩者的相關(guān)性做概括性論述。

1 c-Myc基因概述

c-Myc是原癌基因Myc家族的重要一員，其定位于人染色體8q24[7]，包含2段高度保守序列，分別編碼c-Myc的C端和N端[8]。由c-Myc編碼表達(dá)的磷酸化蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的DNA結(jié)合活性較高，其亮氨酸拉鏈區(qū)可介導(dǎo)多種轉(zhuǎn)錄因子二聚化，從而產(chǎn)生活化轉(zhuǎn)錄作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖；但若出現(xiàn)該基因過度擴(kuò)增或表達(dá)失控，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡變，細(xì)胞增殖加快，細(xì)胞分化受到抑制[9]。統(tǒng)計(jì)表明，c-Myc基因的表達(dá)在20%的人類癌癥中均處于活躍狀態(tài)[10]，乳腺癌、結(jié)腸癌、骨肉瘤、宮頸及前列腺癌、睪丸及卵巢的惡性腫瘤等都有c-Myc基因的過度擴(kuò)增、異常表達(dá)和基因重組[7,11]，與腫瘤發(fā)生及腫瘤細(xì)胞的代謝、增殖、生長(zhǎng)和凋亡有著密切的關(guān)系。乳腺癌中，c-Myc基因的過度擴(kuò)增和異常表達(dá)最先發(fā)現(xiàn)于ER表達(dá)陰性的腫瘤，且常伴有預(yù)后不良，對(duì)乳腺癌的復(fù)發(fā)及患者生存期有一定的預(yù)后評(píng)估作用[12]。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示，我國(guó)女性乳腺癌中c-Myc表達(dá)陽性率為50%～65%，高于國(guó)外報(bào)道的22%～45%[13]。也有報(bào)道顯示正常乳腺組織、非TNBC、TNBC、伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TNBC中c-Myc的陽性表達(dá)是逐漸遞增的[14]，這證明c-Myc基因在乳腺癌中的表達(dá)升高與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。

2 c-Myc對(duì)TNBC的作用機(jī)制

c-Myc是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，可以對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。當(dāng)c-Myc基因由于點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、基因重組等發(fā)生變異時(shí)，?？赏ㄟ^過度表達(dá)及大量擴(kuò)增來參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。在乳腺癌中，c-Myc基因最先在ER陰性者中表達(dá)，提示c-Myc可能對(duì)TNBC的發(fā)展也很有意義。研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc一方面可以促進(jìn)cdc25A，周期素依賴性蛋白激酶（CDK4），細(xì)胞周期蛋白（cyclin）D2、E、A等與細(xì)胞周期生長(zhǎng)相關(guān)的靶基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化[15-16]；另一方面，還可以抑制特異性生長(zhǎng)阻滯基因gas1（growth arrest specific 1）、p15、p21、p27和生長(zhǎng)阻滯及DNA損壞基因gadds（growth-arrest and DNA-damage）等與生長(zhǎng)抑制相關(guān)的靶基因，從而抑制并解除生長(zhǎng)抑制基因?qū)?xì)胞無限增殖及生長(zhǎng)的抑制作用，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。繼而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。在針對(duì)乳腺癌的以往研究中，Deming等在對(duì)乳腺癌病例的分析中發(fā)現(xiàn)c-Myc在乳腺癌中的超量表達(dá)并非皆因基因的表達(dá)失控，也可能歸咎于一些其他原因，如c-Myc在細(xì)胞中的穩(wěn)定性提高[17]。Lendn等在對(duì)周期蛋白D1過表達(dá)型和E過表達(dá)型的113例原發(fā)乳腺癌患者的研究分析中發(fā)現(xiàn)，這2種類型的乳腺癌中均有cyclin E的過度表達(dá)，且c-Myc也都存在過高表達(dá)，由此認(rèn)為c-Myc/cyclin E通路的異常作用可能參與乳腺癌的某一發(fā)病階段[18]。Shanmugham等發(fā)現(xiàn)c-Myc的過表達(dá)與乳腺癌腫塊微血管密度有一定的相關(guān)性，考慮其可能對(duì)腫瘤局部微血管形成有促進(jìn)作用。報(bào)道[19]還顯示c-Myc可與ras癌基因協(xié)同，抑制p15、p21等的表達(dá)，使得細(xì)胞得以無限增殖，并獲得惡性表型[19]。Dey等研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc作為極其重要的下游靶基因，在TNBC的wnt-β-Catenin信號(hào)通路中處于表達(dá)失控狀態(tài)，有過表達(dá)現(xiàn)象[20]。可見c-Myc也可能是影響TNBC發(fā)生發(fā)展的重要因素。

3 c-Myc對(duì)TNBC的作用意義

相比于其他類型的乳腺癌，TNBC更易較早出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[21-23]。有研究顯示c-Myc在TNBC的陽性表達(dá)率要高于非TNBC及正常乳腺組織的陽性表達(dá)率；同時(shí)，在TNBC的患者中，腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的病人的c-Myc表達(dá)率要遠(yuǎn)高于腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的病人[14]?？梢?，c-Myc很可能是TNBC發(fā)展進(jìn)程的關(guān)鍵一環(huán)，其對(duì)TNBC的作用意義更加重要。

3.1c-Myc與細(xì)胞周期

真核細(xì)胞周期調(diào)控主要依賴于一系列調(diào)控因子的有序結(jié)合和激活作用。其中調(diào)控的關(guān)鍵一環(huán)即是G1期，直接影響周期進(jìn)程。c-Myc對(duì)這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的調(diào)控是在多個(gè)層次上進(jìn)行的[24]：

①c-Myc一方面可直接激活cyclin D2和CDK4而形成大量的cyclin D2-CDK4復(fù)合物，進(jìn)一步競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CDKI、Kip1，使之與cyclin ECDK2復(fù)合物分離，產(chǎn)生游離的活性cyclin ECDK2復(fù)合物；另一方面，c-Myc的調(diào)節(jié)產(chǎn)物泛素黏酶CUL-1、CKS還可介導(dǎo)并參與Kip1的降解以游離出活性cyclin E-CDK2復(fù)合物；此外，c-Myc還可通過激活蛋白質(zhì)磷酸酶Cdc25來進(jìn)一步激活下游的CDK2和CDK4。以上過程均促進(jìn)了游離自由狀態(tài)的活性cyclin E-CDK2復(fù)合物的產(chǎn)生，并被細(xì)胞周期蛋白活性激酶CAK激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期由G1向S期進(jìn)展[25]。

②c-Myc的表達(dá)失控可以促進(jìn)cyclin A及cyclin D2的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)還可通過直接轉(zhuǎn)錄激活上調(diào)cyclin E的表達(dá)[8]。而且，c-Myc還可以與Max形成異源二聚體，通過影響Miz-1、SP1等轉(zhuǎn)錄因子來干擾p15和p17等生長(zhǎng)抑制因子的轉(zhuǎn)錄而抑制其對(duì)細(xì)胞周期的阻遏作用。

③c-Myc可以通過調(diào)節(jié)cyclin D1的表達(dá)來調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程，然而這一途徑在不同組織和細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)方式和調(diào)控結(jié)果是很不同的。有研究表明c-Myc可以使MycER（Myc與雌激素受體的融合基因）誘導(dǎo)表達(dá)的Rat-1細(xì)胞中cyclin D1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)[26]；也有研究表明組成性表達(dá)Myc的BALB/c-3T3成纖維細(xì)胞中的cyclin D1的mRNA表達(dá)是下降的[27]。

3.2c-Myc與細(xì)胞代謝

腫瘤的代謝一般在缺氧環(huán)境中進(jìn)行，這種條件下的糖代謝過程與c-Myc的過度表達(dá)有著密切的聯(lián)系。在對(duì)c-Myc與腫瘤糖代謝調(diào)節(jié)的相關(guān)研究中，c-Myc對(duì)乳酸脫氫酶LDH-A的調(diào)控最早被發(fā)現(xiàn)，c-Myc可直接轉(zhuǎn)錄激活LDH-A，使其過量表達(dá)，導(dǎo)致乳酸生成增多，同時(shí)提供能量維持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[28-29]。此外，c-Myc還可以促進(jìn)己糖激酶（hexokinase 2，HK2）、人葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）及磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）的轉(zhuǎn)錄激活，從而增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和丙酮酸的生成。同時(shí)，其還可以協(xié)同缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）轉(zhuǎn)錄激活PDK-1，下調(diào)PDH，從而對(duì)丙酮酸的有氧氧化產(chǎn)生抑制。除了在糖酵解中的作用外，c-Myc在這種缺氧條件下還可協(xié)同HIF-1α抑制線粒體的功能，而維持細(xì)胞無氧代謝，是腫瘤細(xì)胞糖代謝重編程的誘導(dǎo)因素之一[30]。

3.3c-Myc與細(xì)胞增殖

c-Myc在細(xì)胞增殖中的作用一般認(rèn)為是由轉(zhuǎn)錄因子E2F所介導(dǎo)的[8]。在腫瘤生長(zhǎng)刺激的作用下，伴隨著c-Myc的mRNA穩(wěn)定性提高，其半衰期會(huì)得到延長(zhǎng)，繼而通過活化cyclin E-CDK2復(fù)合物間接促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子E2F與DNA的結(jié)合，或通過直接的轉(zhuǎn)錄激活作用使轉(zhuǎn)錄因子E2F過度表達(dá)，最終行使其增殖效應(yīng)。不過，也有報(bào)道顯示c-Myc還可通過其下位靶點(diǎn)鐵傳遞蛋白受體（receptor for transferrin，Tfr）發(fā)揮對(duì)細(xì)胞的增殖效應(yīng)[31]。

除了E2F外，其他調(diào)控因子包括Rb、Ras等也對(duì)c-Myc行使增殖效應(yīng)發(fā)揮著重要作用。如c-Myc可促使cyclin-CDK復(fù)合物過表達(dá)，以磷酸化調(diào)控因子Rb而促進(jìn)細(xì)胞周期發(fā)展；Ras可以上調(diào)c-Myc的表達(dá)且增加該基因產(chǎn)物的穩(wěn)定性，同時(shí)還可以抑制c-Myc過度表達(dá)所引起的凋亡效應(yīng)[8]。

3.4 c-Myc與細(xì)胞凋亡

c-Myc對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控作用是雙方面的，有促增殖效應(yīng)亦有促凋亡效應(yīng)。當(dāng)周圍環(huán)境利于并允許細(xì)胞增殖時(shí)，生長(zhǎng)信號(hào)會(huì)刺激細(xì)胞繼續(xù)增殖，而當(dāng)生長(zhǎng)信號(hào)消失時(shí)，c-Myc的過度表達(dá)就會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這算是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制。而c-Myc的凋亡效應(yīng)是在多方面進(jìn)行的：

①在一些如輻射、過氧化、生長(zhǎng)因子嚴(yán)重缺失等凋亡信號(hào)的刺激下，F(xiàn)as與相應(yīng)配體FasL（CD95L）結(jié)合，使Fas受體激活并與FADD結(jié)合后與caspase-8作用，激活一系列caspase-1、-3、-7等，最終啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。c-Myc可通過對(duì)CD95、TNF、TRAIL等的作用而介導(dǎo)該通路的凋亡。

②c-Myc可以激活線粒體內(nèi)的細(xì)胞因子Bax，從而誘導(dǎo)線粒體膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使其通透性增加，細(xì)胞色素c釋放到胞質(zhì)中并介導(dǎo)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)以致凋亡。

③還有研究顯示c-Myc可通過作用于ARF因子間接調(diào)控p53的轉(zhuǎn)錄而調(diào)控凋亡效應(yīng)，也可以通過抑制NF-κB的活性來加強(qiáng)細(xì)胞對(duì)TNF凋亡途徑的敏感性[25]。

4 結(jié)語

c-Myc對(duì)TNBC的發(fā)生具有重要意義，無論是對(duì)于腫瘤細(xì)胞的代謝、增殖還是凋亡均有著重要的調(diào)控作用。而c-Myc也不是作為一個(gè)單一蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的，其下游靶點(diǎn)的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步研究，以使人們更系統(tǒng)地了解認(rèn)識(shí)這一體系，為TNBC及其他腫瘤的治療提供新的思路。

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Biological Role of c-M yc in Trip le Negative Breast Cancers

LI Ming-Zhe1,2,QU Xuan3,ZHANG Rui4,SHEN Liang-Liang1*

1.Department of Biochemistry and Molecular Biology,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032;2.Cadet Brigade,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032;3.Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046;4.Operation Room,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003;China

*Corresponding author,E-mail:bioliangshen@fmmu.edu.cn

Triple negative breast cancer（TNBC）is a serious damage to human health disease with high degree of malignancy and poor prognosis.The oncogenec-Mycis an important Myc family member,and plays a key role in the processes of cell proliferation and differentiation,apoptosis,and angiogenesis during carcinogenesis and tumor progression.In order to fully address the underlying mechanism of TNBCs,we summarized the biological function ofc-Mycin TNBCs,such as cell proliferation,cell cycle,apoptosis,metabolism,etc.

c-Myc;triple negative breast cancer;biological role

R73

A

1009-0002（2017）03-0372-05

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.026

2016-10-24

國(guó)家自然科學(xué)基金（31401161）

李明哲（1996-），男，本科生，（E-mail）1771732335@qq.com

申亮亮，（E-mail）bioliangshen@fmmu.edu.cn