炎性因子與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

蒲玉婷，白 雪

炎性因子與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

蒲玉婷，白 雪

輕度認(rèn)知障礙(MCI)是介于正常衰老與癡呆之間的一種臨界狀態(tài)，屬于癡呆的前期表現(xiàn)。對(duì)MCI進(jìn)行早期干預(yù)可以降低癡呆的發(fā)病，更好地提高病人的生活質(zhì)量。目前炎性細(xì)胞因子與MCI之間的相關(guān)性受到研究者的重視，現(xiàn)將有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行簡要綜述，期望為臨床治療MCI提供思路。

輕度認(rèn)知障礙；炎性因子；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-1；高敏C-反應(yīng)蛋白

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種臨界狀態(tài)[1]，是一種認(rèn)知障礙癥候群，其核心癥狀為認(rèn)知功能的減退，日常能力沒有受到明顯影響。輕度認(rèn)知障礙是癡呆的高危因素，Villanueva等[2]發(fā)現(xiàn)大約50%的輕度認(rèn)知障礙病人在3年內(nèi)可能發(fā)展為癡呆。如對(duì)MCI病人予以積極有效的治療則完全有可能延緩甚至避免癡呆的發(fā)生。因此早期識(shí)別干預(yù)MCI至關(guān)重要。目前MCI的發(fā)病機(jī)制尚存在多種爭議，其中細(xì)胞炎性因子引起的炎性反應(yīng)導(dǎo)致輕度認(rèn)知障礙越來越受到大家的重視。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等被認(rèn)為是常見的促炎性細(xì)胞因子[3]。本文就目前相關(guān)炎性因子與MCI的研究進(jìn)行綜述，期望為臨床治療MCI提供新的思路，從而為更好地預(yù)防老年癡呆提供新的方向。

1 常見炎性因子與MCI

1.1 TNF-α TNF-α是由小膠質(zhì)細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，不僅可以明顯地激活培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，還可以促進(jìn)其釋放TNF-α、谷氨酸等活性物質(zhì)，通過N-甲基-D天門冬酸對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。近年來大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究[4]證實(shí)TNF-α可以參與學(xué)習(xí)、記憶的生理過程，并在認(rèn)知障礙的病理生理過程中發(fā)揮一定的作用。與野生型小鼠相比，敲除 TNF-α基因的小鼠認(rèn)知功能明顯下降，提示其在正常生理狀態(tài)下即影響認(rèn)知功能。景光蟬等[5]認(rèn)為當(dāng)TNF-α異常表達(dá)時(shí)，可影響突觸可塑性及抑制神經(jīng)元突起的生長和分支，從而影響認(rèn)知功能。TNF-α可參與神經(jīng)的損傷，它的主要沉積物是 Aβ-淀粉樣蛋白(Aβ)，是神經(jīng)變性引起癡呆的主要原因之一。Michie等[6]的實(shí)驗(yàn)表明TNF-α可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)。Barone等[7]證實(shí)TNF-α可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-8。因此，TNF-α被視為眾多細(xì)胞因子的始動(dòng)因子并且是誘導(dǎo)星性膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的潛在性因素。這些細(xì)胞因子可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥部位的粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞游動(dòng)，從而加劇炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元喪失、小膠質(zhì)細(xì)胞增生、認(rèn)知障礙形成及發(fā)展起到重要作用。

李新玲等[8]通過采用酶聯(lián)免疫吸附測定方法測定2型糖尿病認(rèn)知障礙組與對(duì)照組病人血清中TNF-α水平，結(jié)果顯示：認(rèn)知障礙組病人血清中TNF-α水平明顯升高(P<0.05)，提示TNF-α可能參與糖尿病腦病的發(fā)生而導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知障礙。TNF-α可直接作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡。于愷等[9]研究亦證實(shí)TNF-α在阿爾茨海默病(AD)病人腦脊液中異常增高，可能起到神經(jīng)毒性作用，對(duì)阿爾茨海默病的神經(jīng)髓鞘，表現(xiàn)為脫髓鞘損傷作用。

1.2 高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP) CRP是一種由肝細(xì)胞合成和分泌的急性期反應(yīng)蛋白，是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)記物。近年來隨著檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，可以用較敏感的方法來測定血清較低水平的CRP，即高敏-C反應(yīng)蛋白。hs-CRP作為一種新型炎性標(biāo)志物，與動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病及癡呆等疾病密切相關(guān)，可以在一定程度上體現(xiàn)疾病的動(dòng)態(tài)變化。朱麗萍等[10]在對(duì)北京地區(qū)老年人輕度認(rèn)知障礙病人認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)與hs-CRP的相關(guān)性的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平越高者其MCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。hs-CRP水平高的MCI病人進(jìn)展為癡呆，尤其是進(jìn)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。黃辰彬等[11]研究亦提示：腦出血后病人血清hs-CRP的水平越高，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的可

能性越大。

1.3 白介素-1及白介素-6 IL-1按其結(jié)構(gòu)分 IL-1α和IL-1β，其中在大腦里主要以IL-1β為主，IL-1β在記憶固化中發(fā)揮重要作用。Goshen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腦組織內(nèi)IL-1含量的輕度增加可提高學(xué)習(xí)、記憶能力，而只要偏離正常生理范圍，不論是IL-1的高表達(dá)還是IL-1的缺失表達(dá)均可導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶的下降。IL-6是一種在機(jī)體防御、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等過程中起重要作用的多效細(xì)胞因子。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，IL-6主要由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞合成，基礎(chǔ)研究證明IL-6可以上調(diào)β-分泌酶的表達(dá)[13]，導(dǎo)致Aβ-淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，從而誘發(fā)阿爾茨海默病。晏燕等[14]通過對(duì)阿爾茨海默病病人血漿中白介素-6的檢測分析，也表明IL-6參與了認(rèn)知功能損害。Weaver等[15]為了證實(shí)炎癥因子是否參與了認(rèn)知功能的損害，通過嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸分析發(fā)現(xiàn)：血漿中 IL-6水平升高同認(rèn)知功能損害有密切的關(guān)系，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

炎性反應(yīng)是Aβ-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和沉積的核心病理機(jī)制，而Aβ是神經(jīng)變性引起癡呆的主要原因之一。Aβ刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。 IL-1β通過自分泌途徑促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化，啟動(dòng)LI-6等細(xì)胞因子的釋放、誘導(dǎo)補(bǔ)體、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生增加，這些免疫炎癥細(xì)胞因子反過來又激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使細(xì)胞因子不斷增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死、老年斑(SP)形成和Aβ沉聚，進(jìn)一步刺激小膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞因子，在體內(nèi)形成正反饋環(huán)路，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，從而導(dǎo)致腦神經(jīng)受損[16]，出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙。林巧等[17]研究亦證實(shí)：輕度認(rèn)知損害組腦脊液(CSF)中促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6表達(dá)水平顯著低于中、重度認(rèn)知障礙組，但明顯高于對(duì)照組。

2 抗感染治療與MCI

由于認(rèn)識(shí)到炎癥反應(yīng)是輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制之一，因而抗感染治療則可能成為治療認(rèn)知障礙的一個(gè)新靶點(diǎn)。自然想到非類固醇性抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatorydrug，NSAID)是否對(duì)認(rèn)知障礙有治療作用。阿司匹林是常見的非類固醇性抗炎藥，Wang等[18]研究顯示阿司匹林誘生型脂氧素A(ATL)能夠通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路減弱脂多糖(LPS)刺激 BV-2 細(xì)胞的炎性反應(yīng)；Medeiros等[19]研究亦表明阿司匹林誘生型脂氧素(ATL)能夠抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化，減少促炎因子產(chǎn)生，同時(shí)提高抗感染因子水平，從而促使小膠質(zhì)細(xì)胞向選擇性激活方向轉(zhuǎn)變，最終促進(jìn)Aβ清除，改善認(rèn)知水平。

除了常見的NSAID的抗炎作用，臨床發(fā)現(xiàn)其他藥物也能通過抗炎作用改善認(rèn)知功能。劉哲等[20]研究表明烏司他丁可能通過使促炎性細(xì)胞因子[IL-6、白細(xì)胞介素-8(IL-8)]水平降低和抗炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平升高而減少老年病人術(shù)后認(rèn)知功能障礙。張?zhí)m等[21]研究發(fā)現(xiàn)：銀杏葉提取物對(duì)老年MCI血漿 IL-6、hs-CRP有顯著降低的作用，能延緩老年MCI的發(fā)展。說明銀杏葉提取物對(duì)老年MCI的有益作用可能是通過炎癥的改善而實(shí)現(xiàn)的。劉劍剛等[22]通過研究證明“還腦益聰方”可通過抑制老年認(rèn)知障礙大鼠的海馬組織NF-κB表達(dá)，降低腦組織中的炎癥因子IL-6、TNF-α的水平，從而改善認(rèn)知功能。李建生等[23]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)大黃素可以明顯降低腦缺血組織TNF-α和IL-1β水平，抑制TNF-α和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)，提高轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)水平，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)損傷，改善缺血性損傷造成的認(rèn)知功能。雖然目前對(duì)于MCI的抗感染治療作用機(jī)制尚不太清楚，但以上研究均表明，通過藥物降低血漿中的炎性細(xì)胞因子是可以改善或延緩MCI的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，在輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生及發(fā)展過程中，炎性因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是其重要的一個(gè)機(jī)制。雖然許多文獻(xiàn)均證實(shí)了炎性因子的炎性反應(yīng)與輕度認(rèn)知障礙有關(guān)，但均未提及如何預(yù)防及控制炎癥反應(yīng)。因而進(jìn)一步深入研究炎性因子的致病機(jī)制，明確其致病原理及防治方法。為臨床治療輕度認(rèn)知障礙提供診療思路，對(duì)預(yù)防老年癡呆具有重要意義。

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(本文編輯郭懷印)

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院(四川瀘州 646000)

白雪，E-mail：765850119@qq.com

R749 R259

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.04.013

1672-1349(2017)04-0436-03

2016-08-19)

引用信息：蒲玉婷，白雪.炎性因子與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展 [J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(4)：436-438.