急性冠脈綜合征病人PCI術中不同給藥途徑應用替羅非班有效性與安全性的Meta分析

茍成鋼，孫同文

急性冠脈綜合征病人PCI術中不同給藥途徑應用替羅非班有效性與安全性的Meta分析

茍成鋼1，孫同文2

目的 系統(tǒng)評價急性冠脈綜合征(ACS)病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)時替羅非班經(jīng)冠狀動脈(IC)或經(jīng)靜脈(IV)不同給藥途徑的有效性與安全性。方法 檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978年1月—2015年4月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994年1月—2015年4月)、維普數(shù)據(jù)庫(1999年1月—2015年4月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1990年1月—2015年4月)、Pubmed(1990年1月—2015年4月)、Cochrane Library(2015第4期)。納入ACS病人PCI術中經(jīng)IC注射替羅非班(IC組)與經(jīng)IV射替羅非班(IV組)比較治療ACS的隨機對照試驗(RCTs)，由兩位研究員獨立篩選并提取資料，采用JADAD改良法制定的量表評價納入研究的質(zhì)量，采用RevMan 5.2進行Meta分析。結果 共檢索到文獻625篇，按照納入和排除標準，最終納入13篇文獻進行Meta分析。與IV組比較，IC組能顯著增加PCI術后TIMI Ⅲ級血流比率[OR=1.17，95%CI (1.04，1.31)，P=0.007]；與IV組比較，IC組能顯著改善PCI術后1周左室射血分數(shù)(LVEF)[WMD=4.42，95%CI(1.45，7.40)，P=0.004]；與IV組比較，IC組能顯著降低PCI術后30 d隨訪主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率[OR=0.47，95%CI(0.34，0.65)，P<0.000 01]；PCI術后出血并發(fā)癥發(fā)生率在IV組與IC組之間比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.76，95%CI(0.55，1.04)，P=0.09]。結論 冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班相比靜脈內(nèi)給予替羅非班能有效增加冠狀動脈血流和微血管灌注，改善左心室功能恢復，顯著減少PCI術后隨訪30 d主要不良心血管事件的發(fā)生率，且不增加出血風險。

急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；給藥途徑；替羅非班；有效性；安全性；Meta分析

急性冠脈綜合征(ACS)是指急性心肌缺血性壞死，大多是在冠狀動脈粥樣硬化病變基礎上，發(fā)生冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應的心肌嚴重而持久的急性缺血所致，是心血管病病人死亡的首要原因。在我國，本病雖不如歐美多見，但近年來的數(shù)據(jù)表明其發(fā)病率也在逐漸升高[1]。ACS病人盡早進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，使閉塞血管盡快恢復灌注，縮小梗死面積，成為ACS病人治療過程中重要的治療策略[2]。替羅非班作為國內(nèi)上市的第一個GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)，其強大的抗血小板治療作用在眾多大型臨床試驗中已得到證實[3]。對于行急診PCI 的 ACS病人，冠狀動脈和靜脈內(nèi)兩種不同給藥途徑使用替羅非班，對改善冠脈血流、心肌再灌注和短期預后是否不同尚沒有定論。本研究通過對ACS病人行PCI時替羅非班經(jīng)冠狀動脈(IC)或經(jīng)靜脈(IV)不同給藥途徑方面的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)進行Meta分析，以探討兩種不同給藥途徑有效性與安全性的差異，以期為臨床應用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 納入研究對象為ACS行PCI治療的病人，且研究中需包含在進行PCI的ACS病人中有經(jīng)冠狀動脈內(nèi)和經(jīng)靜脈內(nèi)給予替羅非班的比較研究。排除心功能不全者、肝腎功能不全者；冠心病、糖尿病、心肌梗死病史及其他心臟病者如擴張型心肌病、瓣膜性心臟病等；有嚴重感染、外傷、腫瘤、結締組織病、血液疾病、電解質(zhì)代謝紊亂、甲狀腺疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈栓塞等病人。年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施 IC組采用替羅非班，給藥方式為PCI術中經(jīng)冠狀動脈內(nèi)給藥；IV組采用替羅非班，給藥方式為PCI術中經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。其余治療兩組相同，包括病因及對癥支持等治療。

1.1.4 結局指標 ①PCI術后心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級；②PCI術后1周兩組左室射血分數(shù)(LVEF)；③30 d隨訪主要不良心血管事件(MACE)[包括死亡、非致死性再次心肌梗死、靶血管血運重建(TVR)、心功能不全加重(心功能Killip分級增加1級以上)、心源性休克發(fā)作、頑固性心肌缺血、心絞痛再入院、惡性心律失常發(fā)作等]；④出血事件(根據(jù)TIMI出血分級標準，即大量出血包括顱內(nèi)出血、明顯出血使血紅蛋白降低>50 g/L，少量出血包括自發(fā)血尿、嘔血、可察出血使血紅蛋白降低>30 g/L)發(fā)生率。

1.2 文獻檢索 以急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、替羅非班為關鍵詞檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978年1月—2015年4月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994年1月—2015年4月)、維普數(shù)據(jù)庫(1999年1月—2015年4月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1990年1月—2015年4月)；以“Acute coronary syndrome”“Percutaneous coronary intervention”“tirofiban”等為檢索詞檢索Pubmed(1990年1月—2015年4月)、Cochrane Library(2015第4期)。

1.3 資料提取 獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，閱讀可能符合納入

標準的試驗全文，以確定是否符合納入標準。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取，提取資料主要包括：①一般資料，題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征，研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預措施；③測量指標，反映藥物有效性的各項指標，與試驗相關的不良反應。

1.4 質(zhì)量評價 所選文獻使用Jadad改良法制定的量表進行評價。具體方法如下，①隨機序列的產(chǎn)生：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；②分配隱藏：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分，未使用0分；③盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；④撤出與退出：描述了為1分，未描述為0分。計分為1分～7分，1分～3分為低質(zhì)量研究，4分～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)為效應量，計量資料采用加權均數(shù)差(WMD)為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算95%可信區(qū)間(CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。各納入研究結果間的異質(zhì)性采用I2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性時(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時(P≤0.10，I2≥50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況 初檢出相關文獻325篇，經(jīng)閱讀標題及摘要后剔除明顯不符合納入標準的245篇，然后查找全文閱讀和質(zhì)量評價后，進一步剔除結果不符合的文獻、非隨機設計的文獻和數(shù)據(jù)矛盾的文獻，最終納入13篇RCTs，其中5篇為英文文獻，8篇為中文文獻。選擇納入RCT的過程詳見圖1。

圖1 選擇納入文獻的過程

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的13篇文獻中有1篇采用隨機分組。按照Jadad評分13篇文獻中有3篇為高質(zhì)量研究，10篇文獻為低質(zhì)量研究。各文獻質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究文獻的基本情況及質(zhì)量分析

2.3 Meta分析結果

2.3.1 PCI術后TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率 13項研究報道了PCI術后TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=1.17，95%CI(1.04，1.31)，總效應檢驗Z=2.68，P=0.007，表明與靜脈內(nèi)給予替羅非班比較，冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班能更加有效提高TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率。詳見圖2。

圖2 兩組病人PCI術后TIMI血流Ⅲ級發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 PCI術后左室射血分數(shù) 9項研究報道了PCI術后左室射血分數(shù)。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，WMD=4.42，95%CI(1.45，7.40)，總效應檢驗Z=2.92，P=0.004，表明與靜脈內(nèi)給予替羅非班比較，冠狀動脈內(nèi)途徑給予替羅非班能更有效改善術后左心室功能。詳見圖3。

圖3 兩組病人PCI術后LVEF比較的森林圖

2.3.3 主要不良心血管事件 11項研究報道了主要不良心血管事件的發(fā)生。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=0.47，95%CI(0.34，0.65)，總效應檢驗Z=4.62，P<0.000 01，表明與靜脈內(nèi)給予替羅非班比較，冠狀動脈內(nèi)途徑給予替羅非班主要不良心血管事件發(fā)生率較低。詳見圖4。

圖4 兩組病人PCI術后MACE比較的森林圖

2.3.4 出血并發(fā)癥發(fā)生率 9項研究報道了出血并發(fā)癥。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.62，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=0.76，95%CI(0.55，1.04)，總效應檢驗Z=1.70，P=0.09，表明靜脈內(nèi)與冠狀動脈內(nèi)途徑給予替羅非班相比，兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。詳見圖5。

圖5 兩組病人PCI術后出血并發(fā)癥比較的森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚 以各研究的RR值為橫坐標，RR對數(shù)值標準誤SE為縱坐標繪制成漏斗圖。靜脈內(nèi)與冠狀動脈內(nèi)途徑給予替羅非班相比，兩組病人PCI術后主要不良心血管事件比較合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對稱，也不成下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發(fā)表性偏倚，可能與陰性文獻難于發(fā)表有關。詳見圖6。

圖6 兩組病人PCI術后主要不良心血管事件比較的漏斗圖

3 討 論

急性冠脈綜合征的主要原因為冠狀動脈冠脈粥樣斑塊破裂、出血，形成急性血栓阻塞管腔，導致供血相應心肌的壞死。冠狀動脈急性閉塞是引起急性心肌梗死的主要原因，目前認為有效的治療措施是盡早開通病變血管，改善心肌缺血，緩解臨床癥狀，以改善病人的長期預后，急診經(jīng)皮冠脈介入治療已成為目前首選的治療方法[17]。然而在PCI治療過程中，由于球囊擴張對血管內(nèi)膜的損傷和金屬支架的刺激作用，引起血管內(nèi)皮損傷，血小板活化、聚集、黏附，導致PCI術后急性血管閉塞、冠狀動脈微栓塞形成。因此，抗血小板治療是PCI治療的一個非常重要的環(huán)節(jié)[18]。替羅非班是一種特異性高的非肽類血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa類受體拮抗劑，其半衰期為2 h，起效快，其作用于血小板聚集的最后共同通路。血小板聚集的最后階段是纖維蛋白原與激活的血小板結合，其結合完全靠血小板表面豐富的GPⅡb/Ⅲa受體調(diào)節(jié)。在行PCI治療的病人中，血小板抑制越充分則術后缺血并發(fā)癥的發(fā)生率就越低，而如果未能有效地抑制血小板聚集則可能會增加術后主要心臟事件發(fā)生率[19]。

替羅非班靜脈內(nèi)給藥需要經(jīng)過10 min～30 min的起效時間延遲才能達到血漿濃度高峰，且經(jīng)靜脈給藥的首過代謝會降低其效果，更重要的是ACS病人，尤其是ST段抬高型心肌梗死 (STEMI)病人梗死相關動脈(IRA)大多無前向血流，經(jīng)靜脈給藥較難到達冠狀動脈病變處[20]。冠狀動脈途徑使用替羅非班可行性好，操作簡單，克服了上述靜脈使用的弊端，其能快速地在罪犯血管及冠狀動脈血栓周圍形成較高的藥物濃度，有效地發(fā)揮其抗血小板聚集及溶解血小板血栓作用，進而抑制微血栓形成及溶解脫落的血栓，改善心肌灌注，防止心肌壞死進一步進展并且挽救瀕臨死亡的心肌[21]。因此，經(jīng)冠狀動脈給藥是一種更好的方法。GPI具有高度抗血小板聚集的作用，其最主要的不良反應為出血并發(fā)癥和血小板減少癥，尤其是在阿司匹林和氯吡格雷的基礎上應用GPI必須考慮出血及其相關風險。但近期多數(shù)研究結果表明：冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班與靜脈給藥比較，PCI術后出血并發(fā)癥和血小板減少癥發(fā)生率的差別無統(tǒng)計學意義，表明冠脈內(nèi)注射替羅非班的安全性也較高[22]。

Meta分析結果顯示：冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班相比靜脈內(nèi)給予替羅非班更能有效增加冠狀動脈血流和微血管灌注，改善左心室功能恢復，能顯著減少PCI術后隨訪30 d不良心血管事件的發(fā)生率，且并不增加出血風險。鑒于本研究的結果論據(jù)不夠充分，納入的樣本量太少，質(zhì)量偏低，論證強度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質(zhì)量國內(nèi)外的隨機臨床對照試驗來進一步研究以使結果更有說服力。建議在今后的研究中進行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，以得出更為可靠的結論指導臨床應用。

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(本文編輯郭懷印)

Efficacy and Safety of Tirofiban Intracoronary Versus Intravenous Administration during Percutaneous Coronary Intervention for Patients with Acute Coronary Syndrome：A Meta-analysis

Gou Chenggang，Sun Tongwen

Zhengzou Hospital of Chinese Medicine，Zhengzhou 450007，Henan，China Corresponding Author:Sun Tongwen(The First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan，China)

Objective To assess the efficacy and safety of tirofiban intracoronary(IC) versus intravenous(IV) administration during percutaneous coronary intervention for patients with acute coronary syndrome. Methods The databases of CJFD，CBM，WanFang Database，PubMed and Cochrane Library were retrieved.The randomized controlled trials (RCTs) about the comparison treatment of acute coronary syndrome with tirofiban intracoronary administration(IC group) or tirofiban intravenous administration (IV group) were included.The data were screened and extracted by two researches independently，and then the quality was reviewed by using Jadad scale and treated by using RevMan 5.2.software.Results A total of 782 articles were found，according to inclusive and exclusive criteria，15 of which were finally included and the results of Meta-analysis showed as follows.Compared with subjects with IV administration，those with IC administration were more likely to reach TIMI grade 3 flow[OR=1.17，95%CI(1.04，1.31)，P=0.007].Compared with subjects with IV administration，those with IC administration were more likely to improve left ventricular ejection fraction(LVEF)[WMD=4.42，95%CI(1.45，7.40)，P=0.004].Intracoronary administration resulted in a reduced incidence of major adverse cardiovascular events(MACE)at 30-day follow-up[OR=0.47，95%CI(0.34，0.65)，P<0.00001].However，the incidence of bleeding complications was not statistically significant between the two groups [OR=0.76，95%CI(0.55，1.04)，P=0.09].Conclusion Compared with intravenous strategy，intracoronary administration of tirofiban can be more effective in increasing coronary blood flow and microvascular perfusion，more effective in improving postoperative myocardial reperfusion，more significantly in reducing the incidence of MACE at 30-day follow-up and improving the prognosis after PCI without increasing the risk of bleeding.

acute coronary syndrome；percutaneous coronary intervention；administration route；tirofiban；efficacy；safety；meta-analysis

國家自然科學基金面上項目(No.81370364)

1.河南省鄭州市中醫(yī)院(鄭州 450007)；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院

孫同文，E-mail：suntongwen@163.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.04.004

1672-1349(2017)04-0393-06

2016-06-12)

引用信息：茍成鋼，孫同文.急性冠脈綜合征病人PCI術中不同給藥途徑應用替羅非班有效性與安全性的Meta分析[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(4)：393-398.