金剛烷衍生物及其生物活性藥物

王靈鋒，趙勝賢，胡鴻雨

（1.浙江師范大學(xué)行知學(xué)院，浙江金華321004；2.杭州鋼鐵集團(tuán)公司，浙江杭州310000；3.浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江東陽322118）

金剛烷衍生物及其生物活性藥物

王靈鋒2，趙勝賢3，胡鴻雨1*

（1.浙江師范大學(xué)行知學(xué)院，浙江金華321004；2.杭州鋼鐵集團(tuán)公司，浙江杭州310000；3.浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江東陽322118）

金剛烷具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，可以應(yīng)用在精細(xì)化工、醫(yī)藥制造等多個(gè)領(lǐng)域中。近年來，在醫(yī)藥領(lǐng)域，關(guān)于金剛烷及其衍生物的研究越來越熱，特別是金剛烷及其衍生物在制造各種特效藥物方面表現(xiàn)出良好的藥學(xué)性能?；诮饎偼榈闹苄?，目前已經(jīng)合成多種特效新藥。為此，本文綜述金剛烷胺及其衍生物生物活性藥物。

金剛烷；衍生物；生物活性

1 金剛烷衍生物

金剛烷，分子式C10H16，具有很好的對(duì)稱性和剛性結(jié)構(gòu)，形狀為籠狀[1]。金剛烷的性質(zhì)較為獨(dú)特：水溶性差，脂溶性好，在苯中微溶，具有親脂性，無味，容易升華。

金剛烷特有的理化性質(zhì)，使其廣泛用于制造各種特殊療效的藥物，藥理作用表現(xiàn)為抗病毒、抗抑郁、抗腫瘤等[2-4]。金剛烷基團(tuán)接入藥物分子中，能夠改變藥物的ADME。同時(shí)，通過破壞跨膜流動(dòng)來影響離子通道，廣泛應(yīng)用于藥物攜載劑方面[5]。

2 金剛烷衍生物生物活性藥物

2.1 抗病毒

1946年，科學(xué)家研究表明金剛烷胺具有很強(qiáng)的抗病毒作用，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上金剛烷胺是目前最早應(yīng)用于臨床的一類金剛烷類藥物，金剛烷胺已經(jīng)批準(zhǔn)上市，有國(guó)內(nèi)企業(yè)東北制藥總廠研發(fā)的。自從研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺具有很好的抗病毒作用以來，研究表明金剛烷胺類衍生物都具有較好的抗病毒效果?，F(xiàn)在金剛烷胺類衍生物用于臨床研究主要有三類，分別是索金剛胺曲、金剛乙胺、金剛胺等[6]。

2.1.1 抗流感病毒

目前，金剛烷胺和金剛乙胺主要用于預(yù)防和治療流感病毒感染?？茖W(xué)研究表明，金剛乙胺和金剛烷胺對(duì)A型流感病毒作用機(jī)理相同，都是離子通道阻滯劑，影響病毒的早期復(fù)制。第一種是H+經(jīng)過M2通道進(jìn)入病毒體內(nèi)，使病毒體內(nèi)的pH下降，從而促進(jìn)核糖核蛋白從蛋白體上游離，RNP向細(xì)胞核內(nèi)移行，病毒細(xì)胞就開始復(fù)制。金剛烷胺作為阻滯劑阻滯離子M2通道，有著顯著的穿入細(xì)胞和抑制甲型流感病毒脫殼或作用。RNP-M1復(fù)合體能滯留于細(xì)胞質(zhì)中，因此其不能移行至細(xì)胞核內(nèi)，將會(huì)對(duì)病毒細(xì)胞在早期階段的復(fù)制有影響。另外，其為RNP釋放于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在酸性條件下，HA的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生明顯的變化，從而發(fā)生核內(nèi)體膜和病毒包膜的結(jié)合，使病毒外的pH下調(diào)。金剛烷胺和其衍生物可以有效阻止其酸化過程，抑制流感病毒的復(fù)制。因而金剛乙胺和金剛烷胺對(duì)A型流感病毒有預(yù)防和治療的作用。預(yù)防性用藥后，有較好的保護(hù)作用[7]。

金剛烷胺、金剛乙胺的不良反應(yīng)都與用藥物濃度有關(guān)，最主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)上，有焦慮、神經(jīng)質(zhì)、注意力不集中等表現(xiàn)。其次，表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。其中，消化系統(tǒng)中胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心和嘔吐。這些不良作用較輕，停藥后基本會(huì)消失。研究表明，金剛乙胺副作用明顯低于金剛烷胺[8]。金剛乙胺毒性低，治療效果更高，目前在歐洲美洲等國(guó)家已將把金剛乙胺代替金剛烷胺作為新型抗流感病毒藥物，開發(fā)金剛乙胺的復(fù)方制劑具有有廣闊的市場(chǎng)和應(yīng)用前景[9]。

2.1.2 抗皰疹病毒

曲金剛胺，是一種抗病毒藥物，是由德國(guó)麥?zhǔn)洗笏帍S研發(fā)生產(chǎn)的，最先在德國(guó)上市。其能夠選擇性抑制Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒，阻礙病毒進(jìn)入殼，達(dá)到干擾和干預(yù)早期病毒的復(fù)制。目前在臨床上含量1%的曲金剛烷胺軟膏廣泛用于治療HSV感染[10]。

2.2 抗抑郁癥

抑郁癥是復(fù)發(fā)率較高、患病率較高、負(fù)擔(dān)率較高的精神類疾病。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，抑郁癥成為了世界第四類疾患，到2020年，抑郁癥有可能成為世界的次于冠心病第二大疾病。

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的病理作用機(jī)制有4類：①神經(jīng)內(nèi)分泌功能和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化，比如去甲腎上腺素和羥色胺不夠，神經(jīng)遞質(zhì)異常的，易引發(fā)受體功能的轉(zhuǎn)變，或是受體的密度和數(shù)量變化；②下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)失調(diào)，海馬神經(jīng)元的皮質(zhì)酮受體產(chǎn)生負(fù)反饋，影響調(diào)節(jié)HPA軸功能；③異常神經(jīng)免疫，抑郁癥患者主要的細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫功能出現(xiàn)異常，研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)病和腫瘤的壞死因子白介素L-1，6，8等細(xì)胞因子有關(guān)；④P11蛋白，抑郁癥患者的羥色胺信號(hào)異常表現(xiàn)，P11蛋白可用于調(diào)整5-羥色胺受體的功能，達(dá)到治療或減輕患者抑郁的效果[11]。

到目前抗抑郁藥物已經(jīng)經(jīng)歷了以下幾個(gè)發(fā)展過程：20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)三環(huán)類藥；60年代單胺氧化酶抑制劑的出現(xiàn)，在當(dāng)時(shí)被廣泛應(yīng)用于臨床；80年代，5-羥色胺取抑制劑的發(fā)現(xiàn)，成為臨床抗抑郁的首選藥物；90年代5-羥色胺受體拮抗、再攝取抑制劑、去甲腎上素能和特異性5-羥色胺能抑制劑進(jìn)入臨床期；多巴胺、去甲腎上素抑制劑和選擇性去甲腎上素再攝取抑制劑等也被廣泛應(yīng)用于臨床[12]。

抗抑郁藥起效作用都比較慢，常規(guī)治療一般要30～60d后才出現(xiàn)與普通安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異的效果，目前解決抗抑郁藥的起效速度是抗抑郁藥物的研究熱點(diǎn)。單胺氧化酶抑制劑是采用增加突觸間隙5-羥色胺的摩爾濃度，達(dá)到抗抑郁作用的。然而，高濃度的5-羥色胺是通過負(fù)反饋來抑制能神經(jīng)元胞體的自主受體，減少5-羥色胺的釋放，使得突觸間隙5-羥色胺減少，從而產(chǎn)生滯后效果。近年來，新發(fā)現(xiàn)的5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑是通過激動(dòng)突觸后膜的受體，負(fù)反饋來抑制與海馬能神經(jīng)元上的5-羥色胺1A自主受體，達(dá)到抗抑郁的作用。相比其他藥物，5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑起效快，克服了傳統(tǒng)抗抑郁藥的滯后效果，推進(jìn)了選擇性5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑抗抑郁藥的應(yīng)用。

抗抑郁藥物HT-90B[13]也具有金剛烷基，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。其是一種新型的5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑，能夠在對(duì)5-羥色胺再攝取阻滯的同時(shí)拮抗5-羥色胺自主受體，清除拮抗5-羥色胺自主受體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使5-羥色胺的濃度上升，加速治療抑郁癥。

2.3 抗腫瘤

20世紀(jì)60年代，發(fā)現(xiàn)金剛烷胺有抗腫瘤活性后，科學(xué)家為了增強(qiáng)先導(dǎo)化合物的抗癌活性，降低其生物毒性，在先導(dǎo)化合物上引入金剛烷基團(tuán)，結(jié)果表明引入金剛烷基團(tuán)后抗腫瘤活性增強(qiáng)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)1，2-二氨基金剛烷鉑絡(luò)合物抗腫瘤活性較好，低毒副作用少。金剛烷羧基的甘噁啉衍生物也有較好的防止腫瘤細(xì)胞增殖和免疫抑制的作用；羧酸金剛烷胺鹽有抗腫瘤活性[13，14]，不僅無毒，而且副作用小。金剛烷羰基咪衍生物、金剛烷基-羰基-葡糖胺3-乳酸醚和羧酸金剛烷胺鹽都有抗腫瘤活性[15]。

2.4 抗糖尿病

目前，有一種含金剛烷基的抗糖尿病藥LAF273，商品名為Galvas Vildagliptin，已在治療2型糖尿病中得到廣泛的應(yīng)用。其可以作為一種口服類二肽酶抗糖尿病藥物，對(duì)2型糖尿病患者的血糖的調(diào)控有較大的改善，調(diào)節(jié)胰高血糖素類肽，從而有選擇性地控制血糖水平。

3 結(jié)語

對(duì)具有飽和三環(huán)癸烷氨基結(jié)構(gòu)的金剛烷胺的氨基進(jìn)行修飾，得到的金剛烷胺衍生物可以應(yīng)用在抗流感病毒、抗菌性等藥物中；還可以得到具有很好光致變色特性的分子篩致孔劑和有機(jī)光電材料的金剛烷胺季銨鹽，并應(yīng)用于共聚物的改性，進(jìn)而增加共聚物的溶解性，可使其作為具有抗病毒材料的應(yīng)用范圍更為廣泛。此外，進(jìn)一步研究金剛烷胺衍生物生物活性，還可以找到其他更有用途的衍生物。

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Review on Biological Activity of Adamantane Derivatives

Wang Ling-feng2, Zhao Sheng-xian3, Hu Hong-yu1*
(1.Xingzhi College, Zhejiang Normal University, Zhejiang Jinhua 321004; 2.Hangzhou Iron and Steel Group Corporation, Zhejiang Hangzhou 310000; 3.Zhejiang Prododebond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhejiang Dongyang 322118)

Adamantane has unique physical and chemical properties, can be used in many fields such as pharmaceutical manufacturing, fine chemical industry and so on. In recent years, in the field of medicine, the study of adamantane and its derivatives has become more and more hot. In particular, adamantane and its derivatives show good pharmaceutical properties in the manufacture of various specific drugs. By making full use of the fat solubility of adamantane, we have been able to synthesize many kinds of special drugs. The biological activities of amantadine and its derivatives were reviewed.

Adamantane; Derivative; Biological activity

R914

A

2096-0387（2017）01-0070-03

王靈鋒（1983-），男，浙江紹興人，碩士，工程師，研究方向：應(yīng)用化學(xué)。