結核病合并糖尿病的流行現(xiàn)狀及其防控

姜 輝, 劉玉琴

1.黑龍江省傳染病防治院, 哈爾濱 150500; 2.黑龍江省結核病防治院, 哈爾濱 150500; 3.黑龍江省第四醫(yī)院, 哈爾濱 150500

結核病合并糖尿病的流行現(xiàn)狀及其防控

姜 輝1,2,3, 劉玉琴1,2,3

1.黑龍江省傳染病防治院, 哈爾濱 150500; 2.黑龍江省結核病防治院, 哈爾濱 150500; 3.黑龍江省第四醫(yī)院, 哈爾濱 150500

結核病與糖尿病是目前較為常見和多發(fā)的疾病，由于糖尿病患者數(shù)量增長迅速，結核病疫情一旦出現(xiàn)，這種交叉的雙重負擔相互影響。糖尿病引起免疫功能障礙，由此可增加結核易感性；而嚴重結核病患者，又加速了糖尿病的病程，由此給臨床治療帶來極大困難。介紹了結核合并糖尿病的流行現(xiàn)狀，總結了兩病合并的可能機制、最新檢測方法和防控措施，并對兩病防控的未來發(fā)展方向進行了展望。

糖尿病；結核；致病機制；預防與控制

結核與糖尿病均為常見病、多發(fā)病，嚴重威脅著人類健康。結核合并糖尿病患者常因營養(yǎng)代謝障礙、機體免疫力低下，易發(fā)生各種感染，糖尿病患者患結核的幾率是正常人群3～4倍，兩者之間互相影響[1]。本文就結核合并糖尿病的流行現(xiàn)狀、可能機制及其預防和控制做一綜述,以期為臨床上結核合并糖尿病的防控提供參考。

1 結核與糖尿病的流行現(xiàn)狀

在發(fā)展中國家，由于糖尿病患病人數(shù)多且不能得到有效救治，所以糖尿病成為控制結核病的主要障礙。研究顯示，糖尿病患者結核的發(fā)病率比非糖尿病患者高2～5倍，10%～30%的結核病患者易發(fā)生糖尿病[2]。在印度，2000年有2 070萬成年人患糖尿病，90萬成年人感染肺結核。肺結核患者中糖尿病患者占14.8%，糖尿病會促進結核的發(fā)生，且糖尿病的流行可導致結核疫情的重新出現(xiàn)，并增加全球蔓延的風險，嚴重影響了聯(lián)合國千年發(fā)展目標中實現(xiàn)對結核病的控制計劃[3,4]。沙特阿拉伯、俄羅斯和印度尼西亞的研究顯示，10%～30%的結核病患者同時患有糖尿病，在印度尼西亞患結核病人群中，糖尿病患者的結核治療8周后痰涂片菌轉陰率明顯降低[5]。

在經(jīng)濟相對發(fā)達的國家，美國費城調(diào)查結果顯示，71 767名健康者中僅4.3%患有糖尿病，而這些糖尿病患者中8.4%患有肺結核。紐約有8.3%的活動性結核患者合并糖尿病。韓國的研究發(fā)現(xiàn)，8 015名糖尿病患者中170人患肺結核(2.1%)，而806 698名健康者中有4 935名糖尿病患者(0.6%)[6]。

預計到2025年，印度、中國、印度尼西亞、巴基斯坦和巴西將是世界糖尿病高發(fā)國家，在這些國家，由于耐藥、艾滋病和社會的不平等因素等，結核也將繼續(xù)流行[6]。

2 結核合并糖尿病的可能機制

2.1 糖尿病患者引發(fā)結核的可能機制

糖尿病與肺結核發(fā)病的先后順序為：糖尿病先于肺結核發(fā)病占多數(shù)，二者同時發(fā)病其次，肺結核發(fā)病先于糖尿病最少，后者多為隱性糖尿病[7]。糖尿病患者結核易感性增加的生物學基礎仍不明確，但據(jù)初步證實，II型糖尿病尤其是伴隨慢性高血糖的患者，與對結核分支桿菌免疫應答發(fā)生改變有關[8]。糖尿病可引起免疫功能障礙，由此可增加結核易感性。主要的免疫功能異常是：粒細胞功能異常，外周血單核細胞減少，補體調(diào)理功能缺陷。糖尿病之所以有較高的結核發(fā)病率是由于糖尿病患者巨噬細胞、T細胞及其產(chǎn)生的細胞因子(包括INF-γ)功能紊亂[2]。糖尿病患者肺部生理功能也會發(fā)生變化?？菇Y核藥物的藥代動力學改變也能解釋糖尿病在結核治療中的不利影響。抗結核藥物可影響血糖的控制，現(xiàn)已證明糖尿病患者對于某些藥物具有較低的血漿濃度。最近研究表明，結核合并糖尿病患者中抗結核藥物的血漿濃度極低。利福平作為肝微粒體酶類的誘導物，可增加磺脲類和雙胍類藥物的代謝。相反，高血糖會降低利福平的生物利用度[8,9]，故糖尿病對結核的治療有副作用。在慢性糖尿病患者中結核更易發(fā)生。這種相關性目前原因不明。最近用計算機生物學技術的研究顯示蛋白質糖基化反應、白細胞呼吸爆發(fā)功能障礙[10]及NADPH氧化酶亞單位增加[11]可能會阻礙巨噬細胞殺死細胞內(nèi)的結核分枝桿菌。由于蛋白質的糖基化引起NADPH氧化酶的亞單位在未經(jīng)控制的慢性糖尿病中顯著增加，這可能是糖尿病患者中易發(fā)生結核的一個重要因素。NADPH氧化酶是一種過氧化物酶，廣泛存在于吞噬細胞外的其他組織細胞中，NADPH氧化酶過度激活所介導的氧化應激損傷參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。與NADPH氧化酶類似，研究證明一氧化氮合酶(nitric oxide syhthase, NOS)也可殺死結核分枝桿菌之類的細胞內(nèi)病原體[12]。

一氧化氮合酶(NOS)是與活性氧物種(reactive oxygen species, ROS)類似的活性氮物種(reactive nitrogen species，RNS)衍生的，在殺死包括結核分枝桿菌在內(nèi)的胞內(nèi)寄生菌中起重要作用。NOS有3個同分異構體，即誘導型NOS(iNOS)、內(nèi)皮細胞NOS(eNOS)和神經(jīng)元NOS(nNOS)。其中iNOS能在巨噬細胞內(nèi)表達，可參與殺死包括結核分枝桿菌之類的病原體。結核分枝桿菌是典型胞內(nèi)寄生菌，侵入人體后通過吞噬作用而進入巨噬細胞內(nèi)。與其他病原體不同，該菌進入吞噬細胞內(nèi)抑制吞噬體與溶酶體的融合，穩(wěn)定存在于吞噬細胞內(nèi)，同時也抑制了吞噬體的呼吸爆發(fā)作用，很大程度上減少了吞噬體內(nèi)部ROS的產(chǎn)生，由此使得該病原體可感染大約世界人口的三分之一[11]。

有實驗證明蛋白質的糖化作用可誘導iNOS活性受到抑制。在感染結核分枝桿菌的鼠模型中，從誘導iNOS缺陷小鼠對結核敏感性增加可以得到證實。RNS在宿主抵抗結核分枝桿菌中起重要作用。該研究證明由于任何原因抑制iNOS均可使宿主對結核分枝桿菌更敏感[13]。由于糖基化作用是慢性未經(jīng)控制糖尿病的標志，iNOS糖基化作用誘導iNOS的抑制可能是糖尿病狀態(tài)與結核關系增加的一個誘因。有文獻報道糖尿病狀態(tài)NOS內(nèi)源性抑制，這也是糖尿病狀態(tài)結核發(fā)生率增加的原因。可能由于糖基化誘導NOS抑制可減少RNS的產(chǎn)生，而RNS在宿主防御結核分枝桿菌中起重要作用。這種狀態(tài)可使糖尿病患者對結核具有更高的易感性[2,14]。

2.2 結核患者中引發(fā)糖尿病的可能機制

結核可引起糖耐量異常。結核患者可以增加血糖水平，并能引發(fā)“隱性糖尿病”，也可成為代償失調(diào)的一個因素。發(fā)燒、缺乏運動和營養(yǎng)不良等因素可刺激應激激素如腎上腺素、胰高血糖素、皮質醇和生長激素的協(xié)同作用，從而提高血糖水平。嚴重的結核病患者，血漿中IL-1和TNF-α水平升高，可刺激抗胰島素激素水平增加。

牛紅雷等[15]報道，肺結核患者體內(nèi)活性抗氧化物水平明顯降低，高自由基負荷及過氧化水平明顯增加，存在著嚴重的氧化-抗氧化失衡，氧化應激水平和脂質過氧化應激反應水平增加，因此，形成了氧化損傷和脂質過氧化損傷，活性氧自由基與胰島素抵抗及胰島素分泌下降有關，自由基干擾各個水平的胰島素信號肽，導致胰島素抵抗。此外，胰島素或血糖水平增高促進氧化應激，增加自由基產(chǎn)物的產(chǎn)生，破壞胰島素的作用及分泌，更加速了II型糖尿病的病程。

抗結核藥物對血糖有很大的影響。利福平是肝微粒體酶系統(tǒng)的一種強誘導劑，可與其他藥物相互作用。它降低了磺酰脲類和雙胍類的血清水平。因此，結核合并糖尿病患者應該服用藥物適當上調(diào)血糖濃度。

3 糖尿病合并結核的防控措施

研究證明，在糖尿病合并結核感染的患者中，其抗結核保護性基因的表達是下調(diào)的，故糖尿病得不到有效控制，可增加患者感染結核的風險。因此制定合理的兩病聯(lián)合控制計劃尤為重要。只有有效、長期、持續(xù)的措施才能減少糖尿病合并其他相關病原體感染[16]。

根據(jù)國家結核病與糖尿病發(fā)病情況分析，結核病流行程度是由社會相關因素及公共健康策略決定的。結核的持續(xù)存在與糖尿病的急劇增加，可評價糖尿病和結核相互作用對個人風險、社會因素和人口健康關系的影響。由于結核和糖尿病的關系以及世界范圍內(nèi)預計的糖尿病增加，需考慮應對多疾病并存的健康策略[17]。

3.1 建立糖尿病和結核病的聯(lián)合防控機制

兩病防控項目的關鍵是聯(lián)合，以確保預防和醫(yī)療服務有機結合。該聯(lián)合計劃應該體現(xiàn)在包括糖尿病在內(nèi)的非傳染病與結核的國家控制計劃的聯(lián)合，包括制定和研發(fā)雙向篩查結核病和糖尿病的標準和工具來管理和治療兩病[18]。

在糖尿病患者中監(jiān)控結核有兩個關鍵方法：①在國家范圍內(nèi)定期橫向調(diào)查典型的糖尿病患者；②在糖尿病患者中獲取常規(guī)結核篩查的數(shù)據(jù)。這些方法的實施依賴于該國家兩病的發(fā)生率以及資源的可利用性。

在結核病患者中監(jiān)測糖尿病包括：①定期橫向調(diào)查典型的結核患者；②從結核患者中獲取常規(guī)糖尿病篩查數(shù)據(jù)。該方法的實施也依賴于資源的可利用性和現(xiàn)有衛(wèi)生系統(tǒng)的構成及其規(guī)模。

3.2 糖尿病患者中結核的檢測和監(jiān)控

識別早期結核癥狀和體征，及時診斷和治療，增加生存機會，提高生活質量，減少結核在臨床和社區(qū)傳播。目前推薦的篩查結核的癥狀是患者咳嗽2～3周以上，這表明臨床醫(yī)生需要在糖尿病人出現(xiàn)咳嗽的人群中警覺，問診糖尿病患者咳嗽原因，在他們就診時給予常規(guī)干預，并作為常規(guī)臨床隨訪的一部分。適當?shù)霓D診(醫(yī)療安排)機制，對可疑或確認結核的患者落實到位，以及日常記錄和報告制度，對所有涉及的人員提供全面培訓，這也應該是發(fā)展合作項目聯(lián)合的一部分。

目前雖沒有更有效的篩查方法，但在糖尿病患者中不明原因的咳嗽、長期持續(xù)發(fā)燒和/或其他與結核有關的癥狀和體征就應高度懷疑結核，尤其是在結核病高發(fā)區(qū)。需要篩查的數(shù)量和成本效益，依靠該地區(qū)糖尿病患者中結核的患病率、篩查的標準、敏感性和特異性，以及選擇的篩查方法的費用和診斷方法。在該地區(qū)，追求更有效的檢測策略，在資源允許的情況下，全面篩查糖尿病患者，應作為提高結核病檢測研究計劃的一部分。

在糖尿病門診，結核的危險因素高于正常人群，結核傳播的風險也增加，對于糖尿病患者，結核傳播的后果更嚴重。為結核感染控制而制定的世界衛(wèi)生組織國際準則確定了減少結核傳播的措施，包括管理措施和環(huán)境控制措施，這些措施瞄準了衛(wèi)生工作者和患者使其減少了暴露于結核分枝桿菌的概率。

管理措施包括早期識別、診斷和治療，尤其是肺結核，疑似者應該隔離直到確診或者排除。環(huán)境保護應該包括最大限度的自然通風，開窗開門，開放交叉通風的通風口，重新設計候診室，可能的情況下應是露天的。應該設有機械通風系統(tǒng)，并定期維護。

糖尿病如有并發(fā)癥可增加死亡的風險，增加結核復發(fā)的風險，而且痰結核菌培養(yǎng)中出現(xiàn)的耐藥菌株可能會引起復發(fā)等，這些不良后果的原因不清，但可能與糖尿病控制不良、影響結核治療效果和藥物與藥物的相互拮抗作用有關。

由于糖尿病病人數(shù)量明顯增加，所以重要的是應對這類病人的結核治療方案和病歷管理方面的標準進行優(yōu)化，這包括正確的治療方案、病人的大力支持和有效的監(jiān)督機制；按照國家的指導方針和國際標準進行臨床監(jiān)測，也包括多重耐藥結核的診斷標準、治療和管理。

3.3 結核患者中糖尿病的檢測和監(jiān)控

在結核病的防治中應進一步提供更明確的糖尿病篩查的最佳方法和時機。如果篩查過早，作為感染性疾病，結核可暫時提高血糖水平導致糖尿病的假陽性診斷結果；但是延緩篩查會錯過在結核治療集中階段啟動糖尿病的治療和健康教育的最佳時期。此外，暫時的高血糖也可能是結核治療效果不佳的一個危險因素。因此應在結核患者中確定最佳方式診斷糖尿病，按照疾病類型分組(痰陽肺結核、痰陰肺結核和肺外結核)和選擇最可行最適當?shù)暮Y查方式[19，20]。

在中低收入的國家，糖尿病的護理策略還不完善，而加強這種服務是兩病改善的必要條件。在結核患者中糖尿病的最佳護理極為重要。盡管沒有直接研究證明是否控制血糖有利于結核病的治療效果，但現(xiàn)存證據(jù)可間接證明改善結核患者中糖尿病的管理，包括早期診斷、最佳治療和健康教育，以及臨床用藥和治療監(jiān)測，可增加結核病治療效果降低結核復發(fā)的危險，也可大大提高糖尿病患者合并其他感染的治療效果[21]。

4 展望

在結核合并糖尿病患者的防控和治療方面已取得較多進展。目前一種用于結核病和糖尿病雙向篩選的平臺工具正在研發(fā)中，其分析目標包含系列糖基化產(chǎn)物，并可顯示半衰期范圍，可連續(xù)監(jiān)測結核患者中糖尿病人的血糖控制水平。另外，與結核病患者相關的其他參數(shù)，如人類免疫缺陷病毒，也能在該篩選平臺得到檢測[22]。

此外，還有在孕期糖尿病患者中正在研制的生物標志物，例如在懷孕早期由于血糖水平升高，這可能會導致短暫高血糖，通過測定生物標志物確定患者的生理變化。這方面應用的主要標志物是糖化白蛋白(GA)，該方法也可適用于結核病患者中普通糖尿病篩查，包括測定細胞因子、趨化因子、激素和受到刺激的轉錄因子激活的晚期糖基化終產(chǎn)物信號轉導通路等[23]。

結核與糖尿病的預防、控制和治療仍面臨挑戰(zhàn)，任重而道遠，特別是耐藥結核分枝桿菌的出現(xiàn)，給兩病并發(fā)的預防和治療帶來了極大困難。對兩病并發(fā)首先應以預防為主，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。積極制定防治策略，研發(fā)新型診斷技術、新療法和新藥特藥，使人類盡早戰(zhàn)勝疾病，進入健康軌道。

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The Epidemiological Situation, Prevention and Control of Tuberculosis Complicated with Diabetes Mellitus

JIANG Hui1,2,3, LIU Yuqin1,2,3

1.InfectiousDiseasePreventionandControlHospitalofHeilongjiangProvince,Harbin150500,China; 2.HeilongjiangTuberculosisPreventionandControlHospital,Harbin150500,China; 3.TheFourthHospitalofHeilongjiangProvince,Harbin150500,China

Tuberculosis and diabetes are common and frequent diseases. Due to the rapid growth of the number of patients with diabetes, the double burden of this cross is affected by the emergence of the TB epidemic. The immune dysfunction caused by diabetes, which can increase the susceptibility to tuberculosis. Patients with severe tuberculosis, accelerate the course of diabetes. This paper reviewed the current situation of the prevalence of tuberculosis combined with diabetes. We also summarized the possible mechanisms of the two disease merger, detection methods, prevention and control measures. Finally, the paper made a forecast of the further prospects on the development of two disease prevention and control.

diabetes mellitus; tuberculosis; pathogenesis; prevention and control

2016-08-23; 接受日期：2016-11-03

姜輝，主任醫(yī)師,主要從事傳染病的防控研究。E-mail：jianghui55cn@163.com

10.3969/j.issn.2095-2341.2017.01.05