32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎近期療效分析

孫利，姜文學(xué)，范猛，雷新瑋，屈瑾

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.海洋石油總醫(yī)院骨科，天津 300452；3.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300070)

32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎近期療效分析

孫利1，2，姜文學(xué)3*，范猛3，雷新瑋3，屈瑾3

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.海洋石油總醫(yī)院骨科，天津 300452；3.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300070)

目的 觀察應(yīng)用32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎患者療效。方法 我科于2015年7月至2016年6月對11例血友病性滑膜炎患者的13個(gè)病變關(guān)節(jié)進(jìn)行首次32P膠體放射性滑膜切除術(shù)，均為男性；年齡18～55歲，平均年齡30.2歲。血友病A型10例，血友病B型1例，其中合并乙型肝炎病毒陽性1例，丙型肝炎病毒陽性2例，合并患肢肌肉萎縮4例。根據(jù)De Palma和Cotler提出的關(guān)節(jié)病變分級標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級3個(gè)，Ⅱ級5個(gè)，Ⅲ級4個(gè)，Ⅳ級1個(gè)。結(jié)果 經(jīng)過9～11個(gè)月電話或門診隨訪，9例患者11個(gè)關(guān)節(jié)出血次數(shù)減少80%以上，治療有效率達(dá)84.6%；平均出血頻率從治療前的2.8次/月(1.0～7.0次/月)減少到治療后的0.6次/月(0～1.5次/月)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。疼痛評分由治療前平均2.2分(1～3分)降低到平均1.2分(0～2分)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)度增加5°～10°，其余關(guān)節(jié)活動(dòng)度較術(shù)前均無明顯變化，關(guān)節(jié)活動(dòng)度治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出現(xiàn)針道滲漏并發(fā)癥1例。結(jié)論32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎是一種安全、簡便、有效的方法。

32P膠體；放射性滑膜切除術(shù)；血友病性滑膜炎

血友病性滑膜炎是血友病患者關(guān)節(jié)腔反復(fù)出血引起滑膜炎癥、腫脹、軟骨退行性變，繼而關(guān)節(jié)出現(xiàn)纖維化損害，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、關(guān)節(jié)變形及關(guān)節(jié)炎，并依次出現(xiàn)肌肉萎縮、運(yùn)動(dòng)受限、骨質(zhì)疏松和殘疾的一種疾病。最常見的受累關(guān)節(jié)依次為膝、踝、肘關(guān)節(jié)[1-4]。由于血友病的特殊性，血友病性滑膜炎的治療方法選擇受關(guān)節(jié)炎所處階段、關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重程度、疼痛、活動(dòng)度及凝血因子需求量等因素的影響。關(guān)鍵在于及早去除增生的滑膜，切斷關(guān)節(jié)出血-滑膜增生-關(guān)節(jié)再出血的惡性循環(huán)，阻止關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血[5-6]，早期干預(yù)關(guān)節(jié)出血是有效預(yù)防血友病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵所在。我科于2015年7月至2016年6月應(yīng)用32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎患者11例13個(gè)關(guān)節(jié)，療效滿意。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：a)血友病滑膜炎患者經(jīng)3～6個(gè)月的凝血因子替代治療或其他保守治療，仍反復(fù)出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)出血(大于3次/6個(gè)月)，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)障礙；b)關(guān)節(jié)病變分級Ⅰ～Ⅲ級；c)關(guān)節(jié)病變分級Ⅳ級，但拒絕開放性手術(shù)治療的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)節(jié)內(nèi)出血關(guān)節(jié)畸形準(zhǔn)備行外科手術(shù)切除滑膜或關(guān)節(jié)置換者。

1.2 一般資料 病例選取2015年7月至2016年6月來我院骨科治療的血友病性滑膜炎患者11例共13個(gè)關(guān)節(jié)，均為男性；年齡18～55歲，平均年齡30.2歲。血友病A型10例，血友病B型1例，其中合并乙型肝炎病毒陽性1例，丙型肝炎病毒陽性2例，合并患肢肌肉萎縮4例。膝關(guān)節(jié)7個(gè)，肘關(guān)節(jié)4個(gè)，踝關(guān)節(jié)2個(gè)。根據(jù)De Palma和Cotler提出的關(guān)節(jié)病變分級標(biāo)準(zhǔn)[5]，Ⅰ級3個(gè)，Ⅱ級5個(gè)，Ⅲ級4個(gè)，Ⅳ級1個(gè)。根據(jù)血漿凝血因子水平分為中型2例，重型9例。

1.3 藥物32P膠體由中國原子能研究所生產(chǎn)，規(guī)格10 mL，370 MBq。

1.4 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前監(jiān)測患者血漿凝血因子抗體及血漿凝血因子水平，術(shù)前靜脈輸入凝血因子 (12～20 U/kg)使血漿凝血因子水平達(dá)到50%～60%，輸入完畢后0.5 h行32P膠體放射性滑膜切除術(shù)操作。

1.5 手術(shù)方法 患者仰臥位，穿刺關(guān)節(jié)消毒，鋪手術(shù)巾單，選擇合適穿刺點(diǎn)(例如膝關(guān)節(jié)可選髕骨內(nèi)側(cè)中點(diǎn)關(guān)節(jié)間隙為進(jìn)針點(diǎn))，選用5 mL注射器2%利多卡因局部麻醉下穿刺進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，盡量抽凈積血，然后注入32P膠體，32P膠體推薦注射劑量成人膝關(guān)節(jié)為1.0 m Ci，其余關(guān)節(jié)為0.5 m Ci，兒童減半為0.5 m Ci[4，6]，再用地塞米松2 mL沖洗針道，加壓包扎。

術(shù)后處理：操作關(guān)節(jié)加壓包扎，患肢支具制動(dòng)24～48 h，1周內(nèi)避免患肢關(guān)節(jié)劇烈運(yùn)動(dòng)。

1.6 隨訪及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者術(shù)后進(jìn)行門診及電話隨訪。對術(shù)前術(shù)后關(guān)節(jié)出血次數(shù)、疼痛程度、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、關(guān)節(jié)滑膜MRI檢查及凝血因子用量對比。關(guān)節(jié)出血評價(jià)：明顯有效即病變關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血量較治療前減少80%～100%；有效即減少30%～79%；無效即減少小于30%[7]。關(guān)節(jié)疼痛評分根據(jù)世界血友病聯(lián)盟病變關(guān)節(jié)疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)評分[8]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，通過配對樣本t檢驗(yàn)對治療前后各變量(出血頻率、關(guān)節(jié)疼痛評分和關(guān)節(jié)活動(dòng)度)進(jìn)行比較，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

所有患者均獲得術(shù)后9～11個(gè)月隨訪，平均9.7個(gè)月。其中9例11個(gè)關(guān)節(jié)出血次數(shù)減少80%以上，占84.6%，1例1個(gè)關(guān)節(jié)出血次數(shù)減少30～79%，占7.7%，1例1個(gè)關(guān)節(jié)出血次數(shù)減少30%以下，占7.7%，有效率為92.3%。11例13個(gè)關(guān)節(jié)的平均關(guān)節(jié)腔出血頻率由治療前的2.8次/月(1.0～7.0次/月)減少到治療后的0.6次/月(0～1.5次/月)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。11例患者關(guān)節(jié)治療后疼痛評分平均1.2分(0～2分)，較術(shù)前疼痛評分平均2.2分(1～3分)明顯降低，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。11個(gè)關(guān)節(jié)腫脹消退明顯，2個(gè)關(guān)節(jié)仍有輕度腫脹。3個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)度增加5°～10°，其余關(guān)節(jié)活動(dòng)度較術(shù)前均無明顯變化，治療前后關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者關(guān)節(jié)積液量較術(shù)前均減少。所有患者凝血因子單次用量較術(shù)前無變化，但由于出血次數(shù)減少，因此凝血因子總量減少。術(shù)后關(guān)節(jié)MRI可見滑膜體積較術(shù)前均減少，但程度不一。1例患者肘關(guān)節(jié)并發(fā)核素針道滲漏，出現(xiàn)針道周圍紅腫，針道淡黃色分泌物滲出。1例患者術(shù)前處于關(guān)節(jié)出血急性期，術(shù)后療效欠佳。

表1 32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療前后關(guān)節(jié)出血次數(shù)變化

表2 32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療前后關(guān)節(jié)活動(dòng)度變化

典型病例為一19歲男性患者，因“右膝關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限4個(gè)月”入院，診斷右膝關(guān)節(jié)血友病性滑膜炎，甲型血友病，雙膝關(guān)節(jié)畸形。行右膝關(guān)節(jié)32P膠體放射性滑膜切除術(shù)，治療前后MRI滑膜變化對比，滑膜體積明顯縮小(見圖1～2)。

圖1 術(shù)前MRI示滑膜增生肥厚，關(guān)節(jié)囊腫脹積液，含鐵血黃素沉積，骨髓水腫

圖2 術(shù)后MRI示滑膜體積減小，關(guān)節(jié)囊腫脹消退，積液明顯減少，骨髓水腫減輕

3 討 論

血友病是一種因?yàn)槿狈δ蜃佣鴮?dǎo)致凝血功能障礙的性聯(lián)隱性遺傳性出血性疾病。由于凝血因子缺乏，患者自幼年起關(guān)節(jié)、肌肉等部位反復(fù)因輕微外傷或自發(fā)出血，其中以關(guān)節(jié)出血最為常見。反復(fù)關(guān)節(jié)出血即可引發(fā)慢性滑膜炎。如果滑膜炎不加以干預(yù)，將會進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致血友病關(guān)節(jié)炎，影響關(guān)節(jié)功能，最終致殘[4]。

控制關(guān)節(jié)出血治療方法很多，包括補(bǔ)充凝血因子，開放性手術(shù)，關(guān)節(jié)鏡，化學(xué)性或放射性同位素滑膜切除術(shù)及關(guān)節(jié)置換等方法[9-10]。放射性滑膜切除術(shù)利用放射性同位素衰變過程中釋放的β射線破壞炎性滑膜及血管翳，使關(guān)節(jié)滑膜的結(jié)締組織纖維化，達(dá)到滑膜切除減少出血的目的，具有治療創(chuàng)傷小，療效明顯，性價(jià)比高，并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，近年來被大家認(rèn)可應(yīng)用。放射性同位素的選擇需要考慮到以下幾個(gè)因素：核素膠體顆粒的大小、散發(fā)形式、半衰期及治療關(guān)節(jié)的大小。單純釋放β射線的同位素是最佳選擇，因?yàn)樗梢员苊馍眢w的其他部位暴露在射線的照射下。能夠釋放足量的β射線清除滑膜，但不能穿透和毀壞關(guān)節(jié)軟骨及皮膚，而核素的半衰期需滿足清除滑膜的作用時(shí)間。核素膠體的大小必須滿足能夠被白細(xì)胞吞噬，并且能夠進(jìn)入滑膜，大的膠體顆粒具有較低的滲漏風(fēng)險(xiǎn)從關(guān)節(jié)間隙進(jìn)入周圍淋巴結(jié)[11]。32P膠體具有如下優(yōu)勢[12-14]：a)膠體顆粒相對較大，降低了關(guān)節(jié)外及血循環(huán)同位素滲漏的可能性；b)半衰期相對較長，約14 d，使同位素的能量逐漸釋放，降低了過度急性炎癥的危險(xiǎn)；c)僅產(chǎn)生穿透力強(qiáng)的β射線而不產(chǎn)生γ射線，且作用射程約2～3 mm，從而減少了同位素潛在的危害，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

32P膠體放射性滑膜切除術(shù)主要不良反應(yīng)及并發(fā)癥包括：a)針道滲漏：操作過程不嚴(yán)格出現(xiàn)針道滲漏，造成針道周圍皮膚炎癥，乃至皮膚壞死。32P膠體關(guān)節(jié)腔注射完畢后，需用地塞米松沖洗針道，完畢后加壓包扎，一般制動(dòng)24～48 h，1周內(nèi)禁止劇烈活動(dòng)，避免在針道未愈合之前劇烈活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)腔壓力增高出現(xiàn)針道滲漏。b)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛：有少數(shù)患者在32P膠體關(guān)節(jié)腔注射完畢后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，或關(guān)節(jié)腫脹、疼痛較注射前加重，可能是因?yàn)樵陉P(guān)節(jié)注射操作過程中穿刺到關(guān)節(jié)骨面或滑膜，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出血造成，這些癥狀多能在關(guān)節(jié)制動(dòng)后或術(shù)后1周消失。c)關(guān)節(jié)出血次數(shù)增加：有極少數(shù)患者在接受32P膠體放射性滑膜切除術(shù)后出現(xiàn)出血次數(shù)增加，治療無效，可能與術(shù)后患者未嚴(yán)格遵從醫(yī)囑制動(dòng)有關(guān)。但有些患者嚴(yán)格遵守醫(yī)囑制動(dòng)，仍出現(xiàn)術(shù)后出血次數(shù)增加，查閱多篇相關(guān)文獻(xiàn)具體原因不明。d)影響生長發(fā)育：32P膠體核素具有放射性，對于處在生長發(fā)育過程中的患者行32P膠體關(guān)節(jié)腔注射后，會導(dǎo)致骨骺受到核素照射，可能會影響未成年人骨骼生長發(fā)育，因此接受32P放射性滑膜切除術(shù)治療患者的最低年齡尚無明確統(tǒng)一意見。但32P膠體釋放的β射線的穿透力約2～3 mm，在大部分關(guān)節(jié)都不能到達(dá)關(guān)節(jié)骨骺，因此影響生長發(fā)育的可能性不大。放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性關(guān)節(jié)炎已應(yīng)用40余年，據(jù)國外多篇文獻(xiàn)報(bào)道未發(fā)現(xiàn)加速或阻滯骨骺融合、引起骨骼異常生長的證據(jù)[6，12]。e)致癌作用：32P膠體放射性滑膜切除術(shù)雖已在臨床應(yīng)用多年，但仍存在潛在致癌性的可能，因此未成年人尤其是兒童患者應(yīng)當(dāng)慎用。一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用放射性滑膜切除術(shù)治療的患者腫瘤發(fā)生率的回顧性隊(duì)列研究表明，和同期背景人群比較，應(yīng)用放射性滑膜切除術(shù)患者致癌風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。這項(xiàng)研究為這一治療的安全性提供了一些指證，但對于較小年齡患者還需要更多的評估[15]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道對接受放射性滑膜切除術(shù)患者長期隨訪均未發(fā)現(xiàn)有明確證據(jù)證明致癌風(fēng)險(xiǎn)增加[11，16]。

我們應(yīng)用32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療11例患者13個(gè)關(guān)節(jié)，有效率92.3%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道60%～100%[5，6，12，17]的有效率相符，因此此項(xiàng)治療的短期療效較為肯定。在治療中1例患者為關(guān)節(jié)出血急性期，術(shù)中操作穿刺抽出100 mL積血，術(shù)后2 d經(jīng)過輸入凝血因子保守治療后，關(guān)節(jié)仍明顯腫脹，繼續(xù)關(guān)節(jié)加壓包扎和輸入凝血因子治療，1周后腫脹慢慢消退，術(shù)后1個(gè)月回訪腫脹基本消失。此患者療效欠佳考慮和關(guān)節(jié)出血急性期有關(guān)，32P膠體注入關(guān)節(jié)后，由于關(guān)節(jié)出血，核素顆粒不能集中分布于關(guān)節(jié)滑膜，致使局部滑膜核素顆粒減少，核素釋放的β粒子不足以清除滑膜，造成療效不佳。另1例患者出現(xiàn)針道滲漏，注射關(guān)節(jié)針眼周圍皮膚組織紅腫，針眼處有淡黃色滲出物滲出，考慮為壞死物質(zhì)，經(jīng)過輸入凝血因子及抗生素治療后痊愈。此例患者針道感染考慮和患者術(shù)后未遵從醫(yī)囑有關(guān)?；颊咝g(shù)后未嚴(yán)格制動(dòng)，第2天于外院康復(fù)科關(guān)節(jié)功能鍛煉，且行注射關(guān)節(jié)熱療，造成注射針道核素滲漏，并造成局部組織壞死及感染。

手術(shù)前后注意事項(xiàng)如下：a)術(shù)前監(jiān)測患者血漿凝血因子抗體及血漿凝血因子水平；b)術(shù)者選擇操作熟練穿刺點(diǎn)操作，避免反復(fù)穿刺；c)術(shù)后治療關(guān)節(jié)加壓包扎，支具固定24～48 h，1周內(nèi)避免劇烈活動(dòng)，并注意觀察患肢血運(yùn)變化，避免深靜脈血栓形成；d)術(shù)后患肢避免熱療；e)關(guān)節(jié)出血急性期患者慎用此操作。

總之，32P放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎具有治療創(chuàng)傷小，操作簡單，療效明顯，性價(jià)比高，并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，短期療效好，值得推廣。

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原學(xué)軍(1966- )，男，副主任醫(yī)師，解放軍第254醫(yī)院骨科，300142。

1008-5572(2017)03-0269-04

R686.7

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2016-06-28

*本文通訊作者：姜文學(xué)

孫利，姜文學(xué)，范猛，等.32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性滑膜炎近期療效分析[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(3)：269-272.