長春西汀藥理作用與血管性癡呆的治療

王立波 孟天嬌 姜佳風 王瑋瑤 陳飛兒 齊 玲 陳加俊 劉曉陽 孫文萍

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經內科，吉林 長春 130033)

長春西汀藥理作用與血管性癡呆的治療

王立波 孟天嬌1姜佳風1王瑋瑤2陳飛兒2齊 玲2陳加俊 劉曉陽 孫文萍

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經內科，吉林 長春 130033)

長春西?。谎苄园V呆；藥理作用

近幾年，血管性癡呆(VD)發(fā)病呈現(xiàn)逐年上升趨勢，但目前尚缺乏系統(tǒng)有效的治療方案。長春西汀(Vinpcetine)是一種吲哚類生物堿，實驗條件下，可以通過幾種機制對神經活動進行保護，包括抗感染、抗氧化、舒張血管以及抗癲癇等。在慢性腦血管病患者中，長春西汀可改善體內血液流變學異常改變，能顯著舒張血管、改善血管內皮功能障礙，并且神經影像學觀察發(fā)現(xiàn)，該藥能選擇特異性的增加腦血流和腦代謝速率，改善患者認知功能〔1〕。本文針對VD疾病特點，探討長春西汀作用于VD的藥理作用及療效。

1 改善顱內血供

目前認為，大腦反復缺血缺氧所導致的海馬環(huán)路膽堿系統(tǒng)受損為VD疾病進展的主要原因之一，而腦缺血導致的神經系統(tǒng)嚴重破壞，其恢復往往是漫長的過程，康復后抗缺血藥物治療對行為的恢復很重要，尤其針對認知和運動行為〔2〕。腦血管局部缺血壞死后會有新生內膜的形成，而異常的血管平滑肌細胞激活會進一步加重顱內局部組織缺血，形成惡性循環(huán)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長春西汀可以改善血管重塑。進一步研究證實了長春西汀可以減少糖尿病大鼠的新生內膜形成，其機制可能是通過防止活性氧(ROS)活化和干擾MAPK、PI3K/Akt和核因子(NF)-κB信號傳導通路進而抑制高糖(HG)誘導的血管平滑肌細胞(SMC)的增殖、化學激活和抗凋亡特性，最終實現(xiàn)對血管重塑的調控。同時實驗發(fā)現(xiàn)，長春西汀全身給藥可顯著減少結扎后受損的新內膜形成，同時也可顯著降低體外培養(yǎng)的人大隱靜脈的自發(fā)重塑〔3〕。在培養(yǎng)的平滑肌細胞中，長春西汀可抑制細胞增殖，并具有劑量依賴性，同時造成細胞周期G1期停滯，可能與周期蛋白D1的減少和p27Kip 1水平增加有關；此外，也能抑制血小板衍生的生長因子(PDGF)所刺激的SMC的遷移和PDGF所誘導的I型膠原和纖維連接蛋白的表達〔4〕。

但值得注意的是，長春西汀可專門抑制細胞外信號調節(jié)的PDGF刺激的磷酸化(ERK)1/2，它可以明顯降低胞內ROS的產生，這很大程度上取決于長春西汀介導的ERK1/2的活化和SMC的生長〔5〕，這些結果提示：長春西汀降低新生內膜增生和病理血管重塑的功能可能是通過抑制SMC的ROS產生和ERK1/2的活化來實現(xiàn)的。

大腦血管反應性(VMR)指的是顱內血管對外源性及內源性的血管舒縮物質的反應程度，其反應程度過低或過于敏感都對腦卒中后梗死區(qū)域局部血液供應不利。經過長春西汀治療的患者，其VMR都能得到不同程度的改善，提示長春西汀可能為腦卒中后病灶血管收縮功能的恢復有所幫助，但進一步觀察發(fā)現(xiàn)有必要用較高劑量的長春西汀來實現(xiàn)對VMR的大幅增加〔5〕，并且仍需具體實驗對其作用機制進行深入探討。

2 改善腦組織代謝

隨著VD疾病進展，腦氧代謝率及腦葡萄糖代謝率也呈現(xiàn)出明顯下降趨勢，神經系統(tǒng)代謝紊亂。臨床實驗觀察顯示：長春西汀可在正常乳酸脫氫酶活性的水平下降低缺血缺氧視網(wǎng)膜的代謝需求，考慮長春西汀可能部分通過改變代謝來實現(xiàn)對局部缺血損傷的修復，尤其對神經組織的局部缺血具有有益的效果〔6〕；正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)研究發(fā)現(xiàn)，2 w的長春丁汀靜止治療能有效改善慢性腦缺血患者腦血流量，進一步研究證實，長春西汀和吡硫醇的共同作用可提高患者的腦血管疾病的血液和血漿黏度，即提高血漿內紅細胞含量，增加腦血管內血氧含量，促進血紅蛋白內氧的釋放，最終達到改善腦氧代謝率〔7〕。3-硝基丙酸(3-NPA)是一種毒素，在復合體Ⅱ的電子傳遞鏈中可作用于線粒體酶，并能夠不可逆的抑制琥珀酸脫氫酶。以往對紋狀體隔離的神經末梢(突觸)研究中認為長春西汀的主要代謝產物3.4-二羥基苯乙酸(DOPAC)可降低多巴胺(DA)的含量，進一步實驗中發(fā)現(xiàn)長春西汀也抑制了3-NPA-誘導的ROS的增加、脂質的過氧化和DA-醌產物的形成〔8〕。從中可以看出，由長春西汀和α生育酚所導致的DA下降可能導致3-NPA抑制了復合體Ⅱ，同時增加了DA-氧化產物，進而抑制呼吸鏈的其他位點，最終實現(xiàn)對氧化損傷的保護作用。

3 降低炎性損害

VD是一種慢性進行性疾病，大腦長期反復的缺血再灌注可導致組織變性進而促進炎性反應的發(fā)生，而后者又會促進VD疾病進一步加重〔9〕。機體在正常生理情況下，脂多糖(LPS)可誘導組織內巨噬細胞、中性粒細胞通過Toll-樣受體4(TLR4)/ NF-κB信號通路產生炎性介質，后者包括炎癥細胞因子和ROS，實驗中利用小鼠足底內和腹膜內的LPS觀察長春西汀預處理后對白細胞募集、氧化應激和促炎細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-33)所產生的影響。結果顯示長春西汀對上述方面具有顯著的抑制作用，表明長春西汀可通過靶向NF-κB活化和NF-κB相關的細胞因子產生的巨噬細胞來治療炎癥〔10〕。2013年，Zhuang等〔11〕在體外實驗中長春丁汀可顯著減弱由氧化低密度脂蛋白誘導TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1和基質金屬蛋白酶-9的活性，實驗結果表明，長春西汀可通過Akt/NF-κB依賴性途徑抑制體內單核細胞黏附、氧化應激和炎癥反應的發(fā)生。但值得注意的是，長春西汀也能顯著減少外周和脊髓部分的抗氧化能力、抑制還原型谷胱甘肽耗竭，增強超氧陰離子含量，并且也在一定程度上激活了IL-1β、TNF-α和NF-κB〔12〕，考慮長春西汀對機體炎性因子的調控可能存在一種負反饋調節(jié)或者是某種平衡介質，根據(jù)機體具體情況，將炎性反應對機體的保護作用發(fā)揮至較好的水平，但具體藥理機制目前尚不清楚。但值得注意的是，長春西汀也能顯著減少外周和脊髓部分的抗氧化能力、抑制還原型谷胱甘肽耗竭，增強超氧陰離子含量，并且也在一定程度上激活了白細胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α和NF-κB〔13〕，考慮長春西汀對機體炎性因子的調控可能存在一種負反饋調節(jié)或者是某種平衡介質，根據(jù)機體具體情況，將炎性反應對機體的保護作用發(fā)揮至較好的水平，但具體藥理機制目前尚不清楚。

轉運蛋白(TSPO)是膜蛋白的一類，對生物膜內外化學物質的轉運和信號的交換起到重要的作用。實驗中通過對BV-2小膠質細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)LPS和糖氧缺乏(OGD)都能誘導TSPO的表達上調；同時發(fā)現(xiàn)TSPO可以激活小膠質細胞表達，而長春西汀又能結合TSPO；實驗前將BV-2小膠質細胞利用LPS或OGD預處理之后，長春西汀能抑制其中硝酸氧化物和炎性因子的產生，如IL-1β、IL-6和TNF-α等〔14〕。提示長春西汀可能直接結合缺血核心區(qū)的TSPO進而發(fā)揮抗感染作用，增加了中樞神經系統(tǒng)的防御能力〔15〕。

4 改善神經突觸損傷

高血壓是腦血管疾病的主要危險因素，尤其是VD，這種神經性認知功能損害的主要原因之一是起源于長期持續(xù)的高血壓、腦血流動力學或腦灌注不足、大腦完全或不完全缺血等。實驗觀察慢性高血壓大鼠動物模型前額皮質、海馬背側和伏隔核中樹突長度都有不同程度的降低〔11〕，進一步實驗中發(fā)現(xiàn)雙側頸動脈結扎組中CA1區(qū)樹突棘密度顯著降低〔12〕。在對長春西汀療效時觀察大鼠腦切片中的2/3層椎體細胞發(fā)現(xiàn)其可導致樹突棘結構動力學的大幅度增加，即表現(xiàn)在樹突長度和新的回縮棘的變化〔16〕，可在一定程度上增加神經元樹突棘的長度和數(shù)目，進而改善神經遞質的釋放和傳遞，減輕癡呆程度，考慮與改善VD癡呆發(fā)展有關。

5 其他途徑

動脈粥樣硬化是長期血管壁上脂質沉積和反復炎癥發(fā)生的結果，同時也是造成心肌梗死和腦卒中的主要原因之一。膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)在動脈粥樣硬化形成過程中起著關鍵作用，實驗中發(fā)現(xiàn)，長春西汀可顯著減少高脂肪喂養(yǎng)的載脂蛋白E(ApoE)敲除的小鼠動脈粥樣硬化病變的形成，同時，也能明顯減弱氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的吸收和泡沫細胞的形成〔14〕?？紤]長春西汀可通過Akt/NF-κB依賴性途徑抑制單核細胞黏附、氧化應激和炎癥反應來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，但其獨立于巨噬細胞的PDE1的封鎖作用〔17〕。

臨床利用多普勒輔助檢查技術調查患者口服每日長春西汀15 mg 3個月治療后，檢查中發(fā)現(xiàn)患者屏氣指數(shù)(BHI)呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，說明長春西汀可改善大鼠隨意皮瓣的存活，促進血管新生、增加血管內皮生長因子(VEGF)表達；同時，長春西汀可通過提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力、降低丙二醛(MDA)值來保護缺血再灌注損傷〔8〕。

6 結語和展望

目前，長春西汀已經成為臨床上治療和防治老年癡呆的重要藥物，并且根據(jù)多次的實驗以及長期的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)長春西汀對VD患者改善認知障礙程度、減緩疾病進展也具有一定的療效，但目前長春西汀針對VD的具體藥理機制尚不是十分具體和全面，考慮目前國內VD發(fā)病率正呈現(xiàn)出逐年上升趨勢，有必要對其作用于VD途徑進行深入研究，提高療效，進而改善VD患者預后。

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〔2016-01-09修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

吉林省教育廳項目(No.2016236)；吉林市科技計劃項目(2013625024)；吉林大學項目(3R213N523430)

孫文萍(1973-)，女，主任醫(yī)師，主要從事腦缺血性疾病研究。 劉曉陽(1973-)，男，副主任醫(yī)師，主要腦缺血性疾病研究。

王立波(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)02-0513-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.113

1 北華大學第一臨床醫(yī)學院 2 吉林醫(yī)藥學院病理教研室