何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)分析

常乙玲

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

·合理用藥·

何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)分析

常乙玲

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

目的分析何首烏致肝損傷的原因，為臨床合理用藥提供參考。方法收集醫(yī)院2014年至2015年有關(guān)何首烏飲片及其制劑所致肝損傷的病例，并結(jié)合檢索、匯總中國知網(wǎng)中何首烏所致肝損傷的相關(guān)信息，分析何首烏產(chǎn)生肝損傷的特征和原因。結(jié)果醫(yī)院和中國知網(wǎng)共檢出204例病例，導(dǎo)致肝損傷與性別、年齡、家族史關(guān)系不大，大多數(shù)患者是超劑量服用，201例經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)出院，1例轉(zhuǎn)歸不明，2例死亡。結(jié)論何首烏致肝損傷可能與其所含的蒽醌類化合物和鞣質(zhì)有關(guān)，患者服用劑量與時間長短也有一定關(guān)系，故應(yīng)合理用藥，同時監(jiān)測肝功能指標(biāo)。

何首烏；肝損傷；臨床特征；化學(xué)成分

何首烏為多年生纏繞藤本植物，塊肥碩，深褐色，橢圓形，生長于山谷灌叢、溝邊石隙。產(chǎn)自陜西南部、甘肅南部、華東、華中、華南、四川、云南及貴州等地。2015年版《中國藥典(一部)》收載了其生品和炮制品[1]。其塊根入藥，生何首烏能潤腸通便和解毒消癰；經(jīng)黑豆汁蒸制后的制首烏可補益精血、烏須發(fā)、強健筋骨、還可補肝腎，是常見貴細(xì)中藥材。何首烏雖有諸多益處，但近幾年不良事件的報道顯著增多。本研究中結(jié)合我院藥品不良反應(yīng)事件報告情況，并通過搜索相關(guān)文獻(xiàn)，對何首烏飲片及其制劑引發(fā)的肝損傷進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 資料來源

收集我院2014年至2015年何首烏飲片及其制劑致肝損傷的病例，并以“何首烏”“肝損傷”為檢索詞，檢索、匯總中國知網(wǎng)2007年至2016年所發(fā)表的有關(guān)何首烏致肝損傷的文獻(xiàn)。

1．2 方法

采用回顧性調(diào)查法，排除重復(fù)報告和綜述報告，收集患者的一般資料、用藥史、臨床表現(xiàn)等，整合數(shù)據(jù)并進行分析。

2 結(jié)果

2．1 我院何首烏飲片及其制劑致肝損傷病例

病例1：患兒，男，8歲，因“斑禿”服用制何首烏1 g（配方顆粒）+黃芩1 g（配方顆粒）泡服，每日1次，服用約15 d左右患兒精神極萎，全身乏力不適，食欲減退，小便黃染，初未予重視，繼續(xù)服用后癥狀逐漸加重，3個月后查肝功能明顯異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）1 473U／L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）1 105U／L，總膽紅素（TBil）68．1μmol／L，直接膽紅素（DBil）55．9μmol／L，堿性磷酸酶（ALP）430U／L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）140U／L，白蛋白（Alb）51．3 g／L。遂入院，予以保肝、降酶、退黃等治療后，肝功能較前好轉(zhuǎn)。治療4 d后復(fù)查肝功能示TBil 39．8μmol／L，DBil 32．4μmol／L，ALT 906 U／L，AST 615U／L，GGT 133U／L。繼續(xù)治療20 d后查肝功能：TBil14．9μmol／L，DBil10．1μmol／L，總蛋白78．1 g／L，ALT 127 U／L，AST 79 U／L，GGT 68 U／L，總膽汁酸13．8μmol／L，腺苷脫氨酶31 U／L。好轉(zhuǎn)出院。

病例2：患者，女，52歲，因治療“失眠”給予安神補腦液，每次口服10 mL，每日2次，患者服藥20余天后出現(xiàn)全身乏力，尿黃逐漸加深，自行停服安神補腦液，初未予重視，但休息后上述癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。查肝功能示ALT 444 U／L，AST 319U／L，TBil 18．8μmol／L，DBil 10．9μmol／L，ALP 138 U／L，GGT 113 U／L，查相關(guān)指標(biāo)排除其他原因所致肝損傷，行肝穿刺活檢，予以保肝、退黃、免疫調(diào)節(jié)等治療。20余天后，回顧肝功能改善，ALT 136 U／L，AST 80 U／L，GGT 63 U／L，Alb 40．1 g／L，TBil 9μmol／L，繼續(xù)鞏固治療，12 d后查ALT 33 U／L，AST 32 U／L，Alb 40．1 g／L，TBil8．5μmol／L。痊愈出院。

病例3：患者，女，39歲，因“斑禿”予以養(yǎng)血生發(fā)膠囊治療，每日2次，每次口服4粒，服用20余天，出現(xiàn)全身乏力、食欲不振，尿黃明顯加深，進食后惡心，厭油膩飲食。查肝功能示，ALT 1 157 U／L，AST 1 453 U／L，TBil 206μmol／L，DBil 140μmol／L，ALP 129 U／L，GGT 172 U／L，Alb 40．6 g／L，凝血酶原時間（PT）16．1 s。來我院治療后黃疸進行性升高，最高升至626．1μmol／L，PT延長至33．9 s，入院診斷為藥物性肝炎、亞急性肝衰竭?；颊叽罅扛渭?xì)胞壞死，病情危重，經(jīng)保肝、退黃及2次人工肝血漿置換治療20余天后，患者無明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至上海醫(yī)院繼續(xù)治療，治療轉(zhuǎn)歸不明。

病例4：患者，女，45歲，因“斑禿”在11 d內(nèi)間斷服用“制何首烏15 g+補骨脂10 g”等藥物7 d，11 d后患者出現(xiàn)全身輕度乏力，食欲明顯減退，進食后腹脹，惡心，嘔吐1次，初未予重視，后上述癥狀逐漸加重。查肝功能示ALT 1 805 U／L，AST 1 040 U／L，ALB 51．4 g／L，TBil 14．7μmol／L，白蛋白／球蛋白（A／G）51．4／26．7，ALP 193 U／L，GGT 102 U／L。予以保肝、降酶、退黃等治療5 d后，肝功能好轉(zhuǎn)，復(fù)查示TBil12．3μmol／L，DBil 2．7μmol／L，Alb 41．6 g／L，ALT 168 U／L，AST 40 U／L，ALP 150U／L，GGT 54U／L，尿素氮(BUN)4．22mmol／L，肌酐（Cr）41．4μmol／L。繼續(xù)治療24 d后查肝功能肝功能示TBil12．8μmol／L，DBil1．9μmol／L，ALB 43．0 g／L，A／G 1．6，ALT 95 U／L，AST 59 U／L，ALP 132 U／L，前白蛋白（PA）205mg／L。好轉(zhuǎn)出院。

病例1和病例4都是以制何首烏為主的泡服或中草藥煎湯服用的患者；病例2和病例3是服用安神補腦液和養(yǎng)血生發(fā)膠囊的患者，這2種藥都含有制何首烏成分。臨床癥狀均表現(xiàn)為乏力、食欲減退、黃疸、肝功能異常，且均為長期連續(xù)用藥。

2．2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2．2．1 檢索結(jié)果

從中國知網(wǎng)中檢索出文獻(xiàn)29篇，涉及肝損傷病例200例，詳見表1。

2．2．2 患者情況

性別：結(jié)合泰州市人民醫(yī)院4例病例，共統(tǒng)計204例患者，其中男92例，女112例，男女比例相差不大(P＞0．05)，表明何首烏致肝損傷與性別關(guān)系不大。

運用苗頭預(yù)測法是解決勞動爭議“防調(diào)結(jié)合，以防為主”工作方針的具體要求。要做到“防調(diào)結(jié)合，以防為主”。必須及時掌握糾紛發(fā)展、變化的客觀規(guī)律，發(fā)現(xiàn)糾紛發(fā)展和深化的苗頭，洞察糾紛當(dāng)事人思想和行為不斷變化的蛛絲馬跡，及時有針對性地采取措施．進行積極的疏導(dǎo)，把矛盾解決在萌芽狀態(tài)，防止其擴大和激化。

年齡：排除表中年齡不詳?shù)幕颊?，及僅有年齡范圍的患者，共26例，結(jié)合泰州市人民醫(yī)院4例病例，年齡分布見表2?？梢姡總€年齡段均有可能發(fā)生病變，多發(fā)年齡為30～60歲。

家族史及再發(fā)生現(xiàn)象：由表1可見，有家族史記載的僅2例，發(fā)生率為0．98%；而大部分只出現(xiàn)1次肝損傷，肝損傷復(fù)發(fā)53例，占25．98%。

臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)：患者出現(xiàn)黃疸的有41．00%(82／200)，乏力納差的有 49．00%(98／200)，尿黃皮膚變黃的 36．50%(73／200)，惡心嘔吐的24．00%(48／200)。大部分與急性黃疸型肝炎相似，表現(xiàn)為乏力、黃疸、尿黃、皮膚黃等?；颊呔胁煌潭華LT或AST升高。ALT為200～1 000 U／L有96例，1 000～2 000 U／L 72例，高于2 000 U／L 4例；AST為100～1 000 U／L有 122例，1 000～2 000 U／L 24例，TBil低于75μmol／L 33例，75～150μmol／L 72例，大于150μmol／L 63例。

2．2．3 用藥劑量及用藥時間

用藥劑量：推薦用量為每天6～12 g，片劑1次3片，1日3次。由表1可見，排除劑量使用不詳?shù)幕颊?，按?biāo)準(zhǔn)劑量服用的患者僅22例，其余患者均屬超劑量服用。

用藥時間：由表1可見，排除只有時間范圍的患者，共49例，1～20 d 37例(75．51%)；21～40 d 6例(12．24%)；大于41 d 6例(12．24%)。可見，在使用何首烏20 d內(nèi)，有可能引起肝損傷，長期服用也有可能發(fā)生。

2．2．4 劑型

使用生首烏粉的4例，生何首烏飲片142例，何首烏復(fù)方制劑54例。說明生首烏毒性大，經(jīng)蒸制后的制首烏毒性小，但兩者均可能造成肝損傷。

2．2．5 肝損害臨床分型

肝細(xì)胞損害型（ALT≥3倍正常上限且ALT／ALP≥5）98例，膽汁淤積型（ALP≥2倍正常上限且ALT／ALP≤2）38例，混合型（ALT≥3倍正常上限，AKP≥2倍正常上限，且ALT／ALP≤5）46例?？梢?，何首烏及其制劑引起的肝損傷以肝細(xì)胞損傷為主，部分有膽汁淤積的生化特點。

2．2．6 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

201例患者在3～60 d治愈出院，隨訪1年無復(fù)發(fā)；2例患者死亡，1例轉(zhuǎn)歸不明?？梢?，何首烏及其制劑引發(fā)的肝損傷預(yù)后良好，肝功能異常多為可逆性。絕大多數(shù)患者停藥并經(jīng)過一段時間保肝治療后可以治愈。從治愈時間看，最短約7 d，多數(shù)在30 d內(nèi)治愈。

表1 2007年至2016年中國知網(wǎng)有關(guān)何首烏致肝損傷文獻(xiàn)分析

表2 患者年齡分布情況（n＝30）

3 討論

3．1 醫(yī)院肝損傷病例分析

我院所發(fā)生的4個病例的共同特征：1)服用何首烏制劑的時間較長。2)均有不同程度黃疸，以膽紅素升高為主；肝損傷以肝細(xì)胞損傷為主，部分有膽汁淤積的生化特點。3)肝損傷預(yù)后良好，肝功能異常多為可逆性。目前，對何首烏肝損傷作用機制尚不明確，可能與何首烏中所含的蒽醌類化合物和鞣質(zhì)有關(guān)，蒽醌類的主要成分包括大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚等。何首烏的有效成分為大黃酸、大黃素[31]，在高濃度時，容易損傷肝細(xì)胞，且這種作用具備累積效應(yīng)。何首烏中的鞣質(zhì)成分[32]會引起ALT和γ-GGT的水平明顯提高，而ALT和γ-GGT分別是肝臟病變和肝細(xì)胞壞死最敏感的指標(biāo)。此外，何首烏的某些代謝產(chǎn)物能誘發(fā)肝細(xì)胞脂質(zhì)產(chǎn)生過氧化作用而致使肝細(xì)胞壞死，還會干擾肝細(xì)胞汲取血中膽汁的功效，能破壞細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運膽鹽的受體，從而影響細(xì)胞膜的Na+，K+-ATP酶活性，致使肝細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)功能發(fā)生異常，導(dǎo)致肝損傷，甚至還可能與患者的肝臟P450同工酶代謝及其蛋白質(zhì)使分泌缺陷或匱乏等因素有關(guān)。

3．2 文獻(xiàn)分析

通過檢索的文獻(xiàn)分析可見，何首烏致肝損傷與性別、家族史關(guān)系不大，與用藥劑量及服用時間有一定關(guān)系，患者主要集中在中老年，這可能與個體體質(zhì)有關(guān)；患病初期可表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)黃疸、乏力、尿黃、皮膚黃等，部分患者還伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀；患者生化指標(biāo)中以轉(zhuǎn)氨酶升高較顯著，并伴有TBil升高，根據(jù)此考慮，何首烏引發(fā)的藥物性肝損傷以肝細(xì)胞損傷為主要表現(xiàn)，常伴有膽汁淤積型表現(xiàn)；患者肝損傷入院后均立即停用何首烏，并以臥床休息、補充熱量、給予護肝、退黃、降酶等綜合治療，患者臨床癥狀均較快恢復(fù)，預(yù)后良好。

臨床中何首烏用藥情況存在著諸多不合理：不通過醫(yī)生診斷，患者擅自長期或大劑量服用何首烏；醫(yī)生在給患者開具處方時，劑量超過了規(guī)定劑量高限；部分患者還可能存在特異過敏體質(zhì)，即使是在藥典規(guī)定的劑量范圍內(nèi)用藥也會發(fā)生肝損傷。建議臨床醫(yī)生在使用含何首烏飲片及其制劑時應(yīng)注意詢問患者的個人過敏情況及其家族史，嚴(yán)格按照藥典規(guī)定劑量用藥；期間，需定期監(jiān)測血象、尿液、肝功能檢查，如發(fā)生肝生化指標(biāo)異?；虺霈F(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、黃疸等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)立即停藥，及時就醫(yī)。

3．3 毒理學(xué)研究

生何首烏毒性大，制首烏毒性小，但二者均可出現(xiàn)藥物性肝損傷。既然何首烏飲片及其制劑均可能存在肝損傷的安全性隱患，說明何首烏中可能存在對肝細(xì)胞有直接毒性或在肝臟中可轉(zhuǎn)化為有毒的化學(xué)成分，但至今關(guān)于何首烏引發(fā)肝損傷的成分分析和細(xì)胞毒理學(xué)機制方面的研究報道較少，有關(guān)何首烏炮制的增效減毒等作用也缺乏系統(tǒng)研究。建議增強相關(guān)方面的基礎(chǔ)研究，以全面認(rèn)識何首烏的安全性和毒性，在充分發(fā)揮藥物療效的同時有效消除其安全隱患。

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Analysis of Liver Dam age Caused by Polygonum Preparations and Decoction Pieces

Chang Yiling
(Taizhou People′s Hospital,Taizhou,Jiangsu,China 225300)

Objective To analyze the cause of liver injury induced by Polygonum and provide reference for clinical rational drug use to reduce the incidence of serious adverse events．M ethods The cases of liver damage related to preparations and decoction pieces of Polygonum in the hospital from 2014 to 2015 were collected．The characteristics？and causes of liver injury produced Polygonum were analyzed by combing with the information of liver injury induced by Polygonum in CNKI．Results 204 cases were collected in the hospital and CNKI．The reason of liver damage had little relationship with gender,age,family history．Most patients were overdosed,and 201 patients were improved and discharged,1 case had unknown outcome,2 died after treatment．Conclusion The liver injury caused by Polygonum may be related to the anthraquinone compounds and tannins contained in the patients．The dose and duration are also related to the liver injury．Thus,we should stick to rational drug use and monitor the liver function index．

Polygonum;liver damage;clinical features;chemical composition

R285.6；R288

A

1006-4931(2017)03-0074-04

2016-10-09；

2016-11-09)

10．3969／j．issn．1006-4931．2017．03．025

常乙玲（1985-），女，碩士研究生，研究方向為中藥學(xué)，（電子信箱）yilingsino＠163．com。