運動預(yù)適應(yīng)與心肌細胞保護研究綜述

孫慧珍++李盛村

中圖分類號：G804.5 文獻標(biāo)識：A 文章編號：1009-9328（2017）01-021-02

摘 要 運動誘導(dǎo)機體產(chǎn)生內(nèi)源性保護機制，提高心肌細胞耐受缺血缺氧的能力。本文采用文獻綜述法，對運動預(yù)適應(yīng)的心肌細胞保護效應(yīng)的研究進展進行分析總結(jié)，探討運動預(yù)適應(yīng)的心肌細胞保護機制，為運動實踐中保護心臟提供新思路。

關(guān)鍵詞 運動預(yù)適應(yīng) 心肌 細胞保護 缺血預(yù)適應(yīng) 缺血再灌注

一、引言

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，在世界一體的2020年，心血管疾病將成為主要的死亡原因，事實上，大量的科學(xué)研究支持規(guī)律的體育鍛煉是可以保護心臟的，例如，Kumar等[1]研究發(fā)現(xiàn)，27%總死亡率的降低和31%心血管疾病死亡率的降低與規(guī)律的體育運動有關(guān)。

心血管疾病包括冠心病、心肌梗死、心臟缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion，I/R ）損傷及心衰等，而心肌損傷與這些疾病的發(fā)生聯(lián)系密切。心肌損傷的預(yù)防和治療一直是心血管領(lǐng)域研究的熱點。

運動預(yù)適應(yīng)（Exercise Preconditioning，EP）亦可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IP的保護效應(yīng)[2]，是IP的一種特殊形式，也符合生理性缺血訓(xùn)練的概念。

本文主要論述缺血預(yù)適應(yīng)和運動預(yù)適應(yīng)最新的概念，重點闡述運動預(yù)實驗與心臟保護的研究進展，討論分析運動預(yù)實驗產(chǎn)生心臟保護效應(yīng)的分子機制。

二、缺血預(yù)適應(yīng)與心肌細胞保護

（一）缺血預(yù)適應(yīng)概述

預(yù)適應(yīng)的經(jīng)典形式是缺血預(yù)適應(yīng)，已經(jīng)研究證實IP具有兩個保護時相，早期保護作用在IP后發(fā)生，持續(xù)2-3小時；延遲保護作用在IP后12小時發(fā)生，但其作用較早期有所減弱。除了缺血外，氧化應(yīng)激、缺氧、某些藥物干預(yù)、熱應(yīng)激等也會誘導(dǎo)IP保護效應(yīng)。有研究指出，IP是減輕心肌I/R損傷的有效方式之一，其特點是保護作用強、保護范圍廣。Thielmann等已經(jīng)通過對臨床心臟病患者研究發(fā)現(xiàn)，IP可以減輕心肌損傷。

（二）缺血預(yù)適應(yīng)的可能機制

近年來的研究表明預(yù)適應(yīng)起保護作用的途徑主要分為3個環(huán)節(jié)：（1）釋放內(nèi)源性活性觸發(fā)物質(zhì)，并通過相應(yīng)受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；（2）通過中介物質(zhì)蛋白激酶等激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；（3）產(chǎn)生效應(yīng)物發(fā)揮作用，其中每一個環(huán)節(jié)都包含許多物質(zhì)的參與，它們的作用可能相互獨立，也可能相互交叉影響。

三、運動預(yù)適應(yīng)

EP作為一種獨特的預(yù)適應(yīng)方式，在充分調(diào)動人體各系統(tǒng)功能的前提下，發(fā)揮心肌保護作用，具有創(chuàng)傷性小、簡便易行、強度可控的特點。

（一）運動預(yù)適應(yīng)保護心肌結(jié)構(gòu)

1.減小心肌梗死面積

Parra等在對狗的研究中發(fā)現(xiàn)，運動預(yù)適應(yīng)對心肌起保護作用，其通過增加細胞內(nèi)鈣離子和激活早期預(yù)適應(yīng)中NADPH氧化酶介導(dǎo)，從而減少對心肌的損傷。

2.促進心肌舒張收縮功能恢復(fù)

Lennon等研究發(fā)現(xiàn)，在晚期預(yù)適應(yīng)效應(yīng)中，中等和大強度在離體心臟缺血再灌注損傷中心輸出量和心臟做功能力的恢復(fù)程度明顯提高，心肌收縮功能的恢復(fù)效果明顯。

3.減輕心肌細胞結(jié)構(gòu)的損傷

研究發(fā)現(xiàn)運動預(yù)適應(yīng)通過晚期預(yù)適應(yīng)保護機制誘導(dǎo)機體產(chǎn)生缺血再灌注保護效應(yīng)，減輕過度運動對心肌的急性損傷程度。

4.減少心肌細胞凋亡的發(fā)生

心肌缺血再灌注時導(dǎo)致的細胞壞死是心肌功能損傷的主要原因，Rachmat等通過臨床研究也發(fā)現(xiàn)心肌預(yù)適應(yīng)能夠抑制和減少心肌細胞的凋亡，改善心功能。

5.降低心律失常發(fā)生率

Brown等研究發(fā)現(xiàn)EP不僅能夠降低I/R心律失常的發(fā)生率，對缺血性心律失常發(fā)生率也有明顯降低作用。

（二）不同形式的運動預(yù)適應(yīng)產(chǎn)生的心肌保護效益

1.單次EP誘導(dǎo)心肌保護作用

有研究發(fā)現(xiàn)，一次EP可以誘導(dǎo)產(chǎn)生減輕異丙腎上腺素（isoproterenol，ISO）導(dǎo)致的心肌損傷，對ISO所致心肌損傷產(chǎn)生晚期保護作用。

2.短期EP誘導(dǎo)心肌保護作用

Quindry等用SD大鼠進行速度為30m/min，為期3天的運動，研究發(fā)現(xiàn)，短期EP能使I/ R損傷后室性心律失常明顯減輕，對抗心律失常產(chǎn)生晚期保護作用。

3.長期EP誘導(dǎo)心肌保護作用

彭峰林等用SD大鼠進行速度為16m/min和50m/min，持續(xù)時間為7周的間歇運動訓(xùn)練，結(jié)果表明，長期EP能提高心肌I/R損傷后的抗氧化能力，對I/R損傷產(chǎn)生晚期保護作用。

綜上所述，一次、短期和長期EP均可誘導(dǎo)心肌預(yù)適應(yīng)保護作用。但關(guān)于EP動物模型的運動方式、強度和時間還沒有嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

（三）運動預(yù)適應(yīng)的心肌細胞保護機制

運動預(yù)適應(yīng)有較強的心肌細胞保護作用：提高內(nèi)皮細胞功能，防止動脈硬化和冠狀動脈閉塞；防止心梗后心肌重塑；延遲由冠狀動脈閉塞引起的急性缺血損傷等。

1.氧化應(yīng)激炎癥途徑

EP的心臟保護作用機制是多種活性物質(zhì)、蛋白激酶、離子通道和效應(yīng)蛋白共同參與的一個復(fù)雜的應(yīng)激過程。EP觸發(fā)心臟釋放多種內(nèi)源性活性物質(zhì)，通過與細胞膜上受體結(jié)合后，激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）引起磷酸化級聯(lián)反應(yīng)并激活下游酶和開放KATP通道，KATP通道的開放可增加鉀外流，使動作電位時程縮短，減少心肌細胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，從而減輕心肌缺血損傷。此外，PKC還可移位到核內(nèi)，使轉(zhuǎn)錄蛋白磷酸化，加速轉(zhuǎn)錄因子的活化，誘導(dǎo)SOD和HSP72的合成，使心肌細胞的抗氧化防御能力增強，對心臟發(fā)揮保護作用。

2.運動保護效益直接途徑

研究發(fā)現(xiàn)運動預(yù)適應(yīng)心肌保護機制可能與運動直接誘導(dǎo)心肌細胞產(chǎn)生適應(yīng)性保護效應(yīng)有關(guān)，這種適應(yīng)性心肌保護機制可能與運動訓(xùn)練引起機體腎上腺素受體的介導(dǎo)、NO與cGMP途徑作用、心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達改變、降低心肌凋亡基因表達和心肌ATP敏感鉀通道開放、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其分子機制、以及一些遞質(zhì)產(chǎn)生的保護性效應(yīng)有關(guān)。

3.應(yīng)激蛋白途徑

運動預(yù)適應(yīng)可能是由于提前的運動作為一種弱刺激促進了內(nèi)源性保護物質(zhì)應(yīng)激蛋白的合成與釋放，經(jīng)常性的運動可促使應(yīng)激蛋白持續(xù)不斷的合成與釋放，以實現(xiàn)其適應(yīng)性細胞保護。反復(fù)刺激（規(guī)則的運動）可能會導(dǎo)致心肌熱休克蛋白的堆積，從而產(chǎn)生運動預(yù)適應(yīng)心臟保護作用的效果。當(dāng)細胞蛋白降解過多或合成不足時，細胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，可能導(dǎo)致細胞死亡。為避免出現(xiàn)這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，細胞通過合成一些的應(yīng)激蛋白來保護機體免于損傷。熱休克蛋白是最主要的應(yīng)激蛋白，其通過調(diào)節(jié)蛋白的合成、折疊、運輸和降解以及抗氧化酶的活性，保護質(zhì)膜和線粒體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，通過對Bcl-2的穩(wěn)定作用以及抑制細胞色素酶C的釋放，實現(xiàn)抑制和減少細胞凋亡，修復(fù)和維持受損的細胞結(jié)構(gòu)蛋白。相關(guān)分析、細胞轉(zhuǎn)染和轉(zhuǎn)基因動物實驗均證實熱休克蛋白保護缺血再灌注心肌。

4.內(nèi)皮細胞途徑

細胞治療是利用細胞的再生潛能的一種很有前途的替代，以釋放自分泌和旁分泌因子促進細胞存活、血管生成和組織重塑。有學(xué)者指出，運動中反復(fù)短暫缺血再灌注可作為觸發(fā)因子，促使內(nèi)皮細胞產(chǎn)生低水平的自由基，自由基與一氧化氮相互作用形成中間介質(zhì)，進而觸發(fā)機體產(chǎn)生信號分子的級聯(lián)反應(yīng)、激活轉(zhuǎn)錄因子、介導(dǎo)“保護性蛋白”的基因表達。內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素作為介質(zhì)起到擴微小血管作用，促使心肌毛細血管功能性開放有效的保護心肌細胞。

四、結(jié)語與展望

運動預(yù)適應(yīng)可誘導(dǎo)心肌細胞產(chǎn)生適應(yīng)性細胞保護，其是一種無損傷性預(yù)適應(yīng)方式，對大強度運動導(dǎo)致的運動性心肌損傷起到保護作用。掌握不同運動強度對運動心臟保護作用的規(guī)律，從而指導(dǎo)運動員實施合理、有效、安全的訓(xùn)練方案具有重要意義。對冠心病的運動康復(fù)，心肌梗塞的預(yù)防，避免運動性猝死都將產(chǎn)生有益的影響。運動預(yù)適應(yīng)機制復(fù)雜，其仍處于基礎(chǔ)研究階段，還沒有廣泛應(yīng)用于運動實踐和臨床心臟病康復(fù)的研究中。其具體的運動方式、運動強度、運動時間、間隔時間還沒有完全闡明，對其進一步、深入的研究是今后研究的重點。

參考文獻：

[1] Kumar A， Kar S， Fay WP. Thrombosis， physical activity， and acute coronary syndromes. J Appl Physiol 2011； 111： 599-605.

[2] Kavazis A N.Exercise preconditioning of the myocardium[J].Sports Med，2009， 39（11）：923- 935.