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    Caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡

    2017-04-09 13:58:06席興字王紅亮
    生物學(xué)通報(bào) 2017年6期

    席興字 王紅亮

    (新鄉(xiāng)學(xué)院 河南新鄉(xiāng) 453003)

    細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物體在生命活動(dòng)中的一種重要的生理或病理現(xiàn)象?!都?xì)胞生物學(xué)》教材中細(xì)胞死亡主要包括凋亡、壞死和自噬3種方式。近年來研究人員發(fā)現(xiàn),一些免疫活性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等在吞噬病原微生物后通過激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)誘導(dǎo)細(xì)胞自殺的現(xiàn)象[1-2]。這種新型細(xì)胞死亡方式具有凋亡和壞死的特征,是宿主細(xì)胞抵抗病原體感染的一種防御機(jī)制,目前稱為細(xì)胞焦亡(pyroptosis)。本文就細(xì)胞焦亡的概念、分子機(jī)制和病理生理作用進(jìn)行簡要介紹。

    1 細(xì)胞焦亡的概念

    細(xì)胞凋亡(apoptosis)是目前研究最為廣泛的程序性細(xì)胞死亡方式,它以激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)為核心,導(dǎo)致細(xì)胞骨架及細(xì)胞內(nèi)一些關(guān)鍵蛋白降解、誘導(dǎo)DNA有規(guī)律性降解,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的一個(gè)過程。細(xì)胞凋亡的顯著形態(tài)學(xué)特征是:細(xì)胞膜保持完整、染色質(zhì)沿核膜邊緣凝集成新月狀或帽狀突起、形成凋亡小體等。細(xì)胞壞死(necrosis)的特點(diǎn)是:細(xì)胞膜破裂、染色質(zhì)DNA隨機(jī)降解、細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起周圍組織炎癥反應(yīng)。Cookson等[3]在研究宿主細(xì)胞抗微生物感染時(shí)發(fā)現(xiàn)一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,它既不同于凋亡也不同于壞死,命名為焦亡。細(xì)胞焦亡以激活Caspase-1為核心,迅速引起細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起炎癥反應(yīng)。這與細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞內(nèi)容物被雙層膜包裹形成凋亡小體,凋亡小體被吞噬細(xì)胞吞噬而不引起炎癥反應(yīng)有顯著不同。沙門氏菌感染或使用細(xì)菌內(nèi)毒素處理能使宿主細(xì)胞膜上形成1.1~2.4 nm的小孔,小孔的形成使細(xì)胞內(nèi)離子平衡喪失、滲透壓增加、水分內(nèi)流、細(xì)胞腫脹而裂解、細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放出去。Caspase-1阻斷劑能夠抑制這種小孔的形成。染色質(zhì)DNA降解是凋亡性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵事件,它是通過Caspase酶的活化導(dǎo)致DNA酶抑制因子降解,激活的DNA酶在2個(gè)核小體之間切割染色質(zhì)DNA,所以在DNA電泳圖譜上出現(xiàn)有規(guī)律的梯狀條帶。細(xì)胞焦亡也會出現(xiàn)DNA降解現(xiàn)象,但這是由Caspase-1激活的核酸酶導(dǎo)致的,DNA酶抑制因子并沒有降解,DNA切割也不在核小體之間進(jìn)行,不產(chǎn)生凋亡樣的DNA降解片段。細(xì)胞焦亡過程中染色質(zhì)DNA切割和細(xì)胞解體都是Caspase-1依賴性的,但染色質(zhì)DNA降解并不是細(xì)胞解體的關(guān)鍵事件。細(xì)胞骨架蛋白的降解也在細(xì)胞焦亡過程中出現(xiàn),但其降解機(jī)制和在細(xì)胞焦亡中的作用尚不清楚。細(xì)胞內(nèi)一些與代謝相關(guān)的酶也受Caspase-1依賴性降解或失活,因此,鑒定Caspase-1的底物有助于深入理解細(xì)胞焦亡的特征。

    2 Caspase-1介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

    Caspase-1,以前稱作白介素-1(IL-1β)轉(zhuǎn)化酶,是首個(gè)被鑒定的哺乳動(dòng)物Caspases酶,但不參與凋亡性細(xì)胞死亡。像所有的Caspase酶一樣,Caspase-1在胞質(zhì)中以非活性前體分子存在。在炎癥小體中,Caspase-1前體分子被加工切割形成大小2個(gè)亞基,2個(gè)大亞基和2個(gè)小亞基組裝成四聚體才具有酶的活性。炎癥小體是由胞質(zhì)中的一些天然性免疫受體分子如NOD樣受體(Nod-like receptors,NLRs)等參與組裝的多蛋白復(fù)合體,它能夠識別細(xì)菌、病毒等危險(xiǎn)信號分子,并通過接頭分子募集和激活Caspase-1,進(jìn)而產(chǎn)生成熟的炎癥介質(zhì)如IL-1β和IL-18等。根據(jù)NLRs蛋白的不同,研究人員命名了4個(gè)炎癥小體,分別為Nalp-1、Nalp-3、Ipaf和AIM2。Nalp-1識別炭疽桿菌毒素、Ipaf識別細(xì)菌鞭毛、Nalp-3則識別多種危險(xiǎn)信號分子。多數(shù)NLRs由3個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域組成:N-端Caspase酶激活和募集結(jié)構(gòu)域(caspase activation and recruitment domain,CARD)或 PYD 效應(yīng)結(jié)構(gòu)域、中央核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域(NACHT)、C-端亮氨酸重復(fù)區(qū)(LRRs)。 此外,Nalp-1 的 C-端延長、接納CARD結(jié)構(gòu)域。受到刺激后,NLRs通過NACHT結(jié)構(gòu)域相互作用而寡聚化。隨后,NLRs通過N-端PYD結(jié)構(gòu)域結(jié)合凋亡相關(guān)微粒蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)。ASC是一個(gè)接頭分子,含有CARD結(jié)構(gòu)域,通過CARD-CARD結(jié)構(gòu)域相互作用募集Caspase-1,導(dǎo)致Caspase-1寡聚化并自我催化而活化。

    AIM2炎癥小體近期已得到鑒定,通過HIN結(jié)構(gòu)域,AIM2能直接結(jié)合雙鏈DNA,導(dǎo)致Caspase-1激活和IL-1β前體成熟。雙鏈DNA依賴性細(xì)胞死亡依賴 AIM2、ASC和 Caspase-1等組成的復(fù)合體,表現(xiàn)出細(xì)胞焦亡特征。

    激活Caspase-1是焦亡性細(xì)胞死亡的核心執(zhí)行者,主要作用在質(zhì)膜上誘導(dǎo)形成離子穿孔,結(jié)果是:細(xì)胞內(nèi)滲透壓失衡、水分流入、細(xì)胞膨脹、最終細(xì)胞解體。Caspase-1如何引起細(xì)胞焦亡一直沒有明確的答案。最近,研究人員發(fā)現(xiàn)膜蛋白Gasdermin D(GSDMD)是 Caspase-1的底物分子,被Caspase-1切割后,Gasdermin D產(chǎn)生一個(gè)有活性的N-端片段,該片段能與細(xì)胞膜緊密結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞膜形成穿孔[4]。雖然此項(xiàng)研究填補(bǔ)了這個(gè)空白,但Caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡不可能僅依賴Gasdermin D,Gasdermin蛋白家族的其他分子是否協(xié)同參與細(xì)胞死亡效應(yīng)尚待深入研究。

    3 細(xì)胞焦亡相關(guān)的病理生理作用

    作為一種細(xì)胞自殺過程,細(xì)胞焦亡也是宿主細(xì)胞抵抗病原細(xì)菌感染的一種防御機(jī)制。宿主細(xì)胞的死亡破壞了細(xì)菌生存的微環(huán)境、限制了細(xì)菌的繁殖、將病原體暴露給更多的免疫細(xì)胞[5]。此外,焦亡細(xì)胞釋放炎癥因子IL-1β和IL-18,促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Mao等用實(shí)驗(yàn)證明巨噬細(xì)胞吞噬沙門氏菌后誘發(fā)的焦亡將細(xì)菌暴露出來,吸引更多的中性粒細(xì)胞到炎癥部位,從而將細(xì)菌殺死[6]。因此,細(xì)胞焦亡可看作是宿主細(xì)胞天然性免疫系統(tǒng)的重要組成部分。細(xì)胞焦亡依賴Caspase-1的活化,而Caspase-1的活化與胞內(nèi)微生物感染控制關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)軍團(tuán)桿菌感染巨噬細(xì)胞后激活Caspase-1,導(dǎo)致軍團(tuán)桿菌被包裹形成自噬溶酶體,細(xì)菌在溶酶體中被殺死。相反,抑制Caspase-1活性,軍團(tuán)桿菌被包裹形成不成熟的自噬體,不能與溶酶體融合[7]。最新報(bào)道,抑制巨噬細(xì)胞的焦亡促進(jìn)巴爾通體(一種致病菌)通過淋巴循環(huán)進(jìn)入血流[8]??梢?,細(xì)胞焦亡對抗微生物感染控制的重要性。

    研究表明病毒感染削弱機(jī)體免疫系統(tǒng)與細(xì)胞焦亡有聯(lián)系。Eichholz等發(fā)現(xiàn)腺病毒通過誘導(dǎo)炎癥小體AIM2的形成介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞焦亡[1]。艾滋病的顯著病理特征是,HIV感染導(dǎo)致CD4 T淋巴細(xì)胞的大量死亡,患者免疫功能喪失。以前認(rèn)為CD4 T淋巴細(xì)胞的死亡屬于細(xì)胞凋亡,現(xiàn)在認(rèn)為約95%T淋巴細(xì)胞的死亡屬于細(xì)胞焦亡[9]。T淋巴細(xì)胞的死亡及由此導(dǎo)致的慢性炎癥吸引更多的細(xì)胞死亡,這是HIV感染后導(dǎo)致的惡性循環(huán)。用藥物抑制Caspase-1活性能夠阻斷這種惡性循環(huán),有可能開發(fā)出一種針對宿主細(xì)胞而不是病毒的新型艾滋病治療藥物[9]。

    細(xì)胞焦亡過度與一些疾病的病理過程有關(guān),例如心肌梗塞、腦缺血、神經(jīng)退行性疾病、腸炎、內(nèi)毒素性休克和骨髓異常增生綜合癥等[10-11]。這些疾病均具有炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡的病理特征。Caspase-1缺陷或用藥物抑制其活性,能避免這些疾病相關(guān)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡[12]。然而在前列腺癌、胃癌和肝癌中卻發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡受到抑制,Caspase-1表達(dá)喪失現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)抗癌藥物黃連素具有重新激活Caspase-1表達(dá)、刺激癌細(xì)胞發(fā)生焦亡作用[13]??梢?,Caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與上述疾病的病理機(jī)理之間的聯(lián)系值得深入研究。

    4 小結(jié)

    細(xì)胞焦亡是宿主細(xì)胞以自殺的方式應(yīng)對病原微生物感染,它涉及Caspase-1的激活和炎癥因子 IL-1β和IL-18的成熟和釋放,是機(jī)體天然性免疫防御反應(yīng)的組成部分。近年發(fā)現(xiàn),許多疾病進(jìn)程與細(xì)胞焦亡有聯(lián)系。因此,深入研究細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制、Caspase-1活性的控制與細(xì)胞焦亡之間的聯(lián)系不僅有重要的理論意義,還有可能通過調(diào)控細(xì)胞焦亡找到治療相關(guān)疾病的靶點(diǎn)。

    主要參考文獻(xiàn)

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