HIF-1α在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展

朱媛媛，崔毓桂，冒韻東*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210029)

·綜述·

HIF-1α在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展

朱媛媛1，崔毓桂2，冒韻東2*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210029)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是育齡婦女的常見病，但其發(fā)病機制至今仍不清楚。越來越多的證據(jù)表明，低氧與EMs發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系。在EMs異位組織中低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的表達明顯增高；HIF-1α通過調(diào)節(jié)雌激素產(chǎn)生、血管生成、細(xì)胞增殖和炎癥等相關(guān)基因，促進EMs發(fā)展；HIF-1α是EMs有氧糖酵解過程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子；抑制HIF-1α的表達有助于抑制EMs的發(fā)生發(fā)展，表明HIF-1α在EMs的病理形成中的作用。本文介紹HIF-1α的研究進展，著重論述其在EMs中的作用。

子宮內(nèi)膜異位癥； 低氧誘導(dǎo)因子-1α； 雌激素； 血管生成； 有氧糖酵解

(JReprodMed2017，26(4)：377-381)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是一種復(fù)雜的雌激素依賴性疾病，指功能性的子宮腺體和內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，如卵巢、盆腔腹膜、直腸陰道隔等，并種植生長而產(chǎn)生病變，主要表現(xiàn)為慢性盆腔痛、不孕、痛經(jīng)和性交痛。EMs患者中不孕癥的發(fā)病率是非EMs人群的20倍，是導(dǎo)致不孕的主要因素之一。EMs發(fā)病機制至今尚未完全闡明，主要有經(jīng)血逆流、體腔上皮化生、淋巴及靜脈播散、免疫內(nèi)分泌、遺傳等學(xué)說[1]。研究表明，雌激素介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡、促細(xì)胞增殖以及增強傷害感受等，可能是EMs形成的一個主要機制[2]。孕激素受體的低表達也能夠抑制細(xì)胞凋亡，因此阻斷孕激素受體可能成為EMs的治療靶點[3]。此外，環(huán)氧合酶2(COX-2)、血管生成相關(guān)基因和前列腺素(PG)的高表達與EMs的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。炎癥、免疫和遺傳易感性等相關(guān)因子在EMs的進展中起著主導(dǎo)作用。由此可見，EMs發(fā)病機理非常復(fù)雜，許多未知有待深入研究。

低氧和低氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)在EMs病理形成中的作用，成為當(dāng)前的研究熱點之一[4]。與正常及在位基質(zhì)細(xì)胞相比，異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中HIF-1α的表達明顯增高，而高表達HIF-1α則促進了EMs中血管生成相關(guān)基因的表達。體內(nèi)試驗亦證實，低氧處理可以增加內(nèi)異囊腫的血管生成，從而促進EMs囊腫的生長，抑制HIF-1α的表達，可能有助于治療EMs[5]。本文綜述HIF-1α在EMs發(fā)生發(fā)展中的作用。

一、HIF-1α

研究證實，細(xì)胞在低氧的應(yīng)激作用下，通過改變其轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)細(xì)胞的糖酵解、增殖、凋亡和侵襲等過程[6-7]。其中，低氧誘導(dǎo)因子(HIFs)是最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素。HIFs是由α和β亞基構(gòu)成的異質(zhì)二聚體[8]。HIFs中最具代表性的因子是HIF-1，幾乎各種細(xì)胞均有表達。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β兩個亞基組成，β亞基不受氧的影響，穩(wěn)定表達于細(xì)胞中，參與一系列轉(zhuǎn)錄調(diào)控；α亞基受氧濃度的影響較大，因此HIF-1的活性主要依賴于HIF-1α亞基的活性。

HIF-1α是1995年由Semenza首次定義的，屬于basic helix-loop-helix(bHLH)/Per-Arnt-Sim(PAS)家族蛋白[9]。在常氧條件下，HIF-1α極易降解。脯氨酸羥化酶(PHD)和HIF抑制因子(FIH)最先被氧激活。PHD是一種氧依賴性酶，可以使HIF-1α上ODDD區(qū)域內(nèi)的564位和402位脯氨酸殘基被羥基化，羥化的HIF-1α與腫瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau，pVHL)結(jié)合，募集RBX1、cullin 2、elongin B和elongin C等多種泛素蛋白，共同組成泛素連接蛋白酶復(fù)合體，使HIF-1α亞基泛素化，并經(jīng)泛素連接蛋白酶復(fù)合體途徑降解[10]。FIH也是氧依賴的酶，可將HIF-1α C端反式激活域TAD-C內(nèi)803位的天冬氨酸殘基羥基化，阻止HIF-1α與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300/CBP(CREB-binding protein)結(jié)合，從而抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄激活功能[11]；同時，F(xiàn)IH也能與pVHL結(jié)合，募集組蛋白去乙?；?HDACs)，進一步抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄激活功能[12]。在低氧的條件下，PHD和FIH的活性被抑制，HIF-1α不易被降解，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)HIF-1α積聚。HIF-1α C-末端的核定位序列(NLS)輔助胞質(zhì)中HIF-1α蛋白快速與核孔蛋白結(jié)合，介導(dǎo)HIF-1α進入細(xì)胞核內(nèi)；HIF-1α N-末端的激活域與HIF-1β結(jié)合，形成二聚體后與P300/CBP結(jié)合啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄[13]。

HIF-1α能激活多種靶基因的轉(zhuǎn)錄，如血管生成因子、血管表皮生長因子(VEGFA)、糖酵解基因、抑癌基因p53等。細(xì)胞增殖相關(guān)的信號通路，如PI3K/AKT/mTOR信號通路，通過調(diào)節(jié)HIF-1α的活性促進腫瘤的發(fā)展，阻斷PI3K/AKT信號通路可以抑制HIF-1α的表達[14]。體外實驗證實，Ras/Raf/MAPK信號通路促使HIF-1α發(fā)生磷酸化作用，通過調(diào)節(jié)p300的活性，促進HIF-1α-p300復(fù)合物的形成，進而激活HIF-1α[15]。此外，表觀遺傳修飾，包括microRNAs、DNA甲基化和組蛋白修飾等在HIF-1α的調(diào)控中亦發(fā)揮著一定作用[16]。低氧條件下，表觀遺傳修飾直接抑制了HIF-1α表達，而常氧條件下，通過負(fù)性調(diào)節(jié)VHL和PHD維持HIF-1α的活性。

二、HIF-1α與EMs

在整個月經(jīng)周期的子宮內(nèi)膜組織中，存在低氧的狀況。子宮內(nèi)膜功能層的腺細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中，分泌期HIF-1α表達開始升高，到月經(jīng)期達最高值[17]。與正常人相比，EMs患者的子宮內(nèi)膜中HIF-1α表達升高，說明HIF-1α在EMs發(fā)生發(fā)展中存在某種作用。對23例(14例EMs，9例卵巢囊腫和子宮肌瘤)患者的子宮內(nèi)膜組織進行免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，與卵巢囊腫和子宮肌瘤患者相比，EMs患者的異位病灶中HIF-1α的表達顯著升高；與正常人相比，卵巢囊腫和子宮肌瘤患者子宮內(nèi)膜組織中HIF-1α的表達并未明顯增加[18]。EMs患者的在位內(nèi)膜與正常人的內(nèi)膜相比，HIF-1α的表達并無顯著差別。Kato等[19]人發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的HIF-1α表達與EMs正相關(guān)，且在EMs相關(guān)的卵巢透明細(xì)胞癌(CCAs)中顯著升高，表明HIF-1α很可能促使EMs發(fā)展成為CCAs。這些研究結(jié)果提示，HIF-1α在EMs發(fā)生發(fā)展中起基礎(chǔ)性作用。

1.HIF-1α與雌激素水平：EMs是一種雌激素依賴性疾病，臨床治療應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)、芳香化酶抑制劑等雌激素合成抑制藥物，或者通過口服避孕藥反饋抑制內(nèi)源性雌激素合成，可有效減輕患者癥狀。EMs異位病灶表現(xiàn)了芳香化酶(P450arom)活性增高及17β-羥類固醇脫氫酶2(17β-HSD2)低表達，使局部雌激素濃度升高，刺激異位病灶前列腺素E2(PGE2)的分泌[20]。如此，PGE2-P450arom-E2之間的自分泌方式的正反饋循環(huán)促進了高濃度雌激素微環(huán)境的形成，有利于異位內(nèi)膜種植生長。

在EMs患者中，高水平的PGE2被認(rèn)為與EMs引起的慢性盆腔痛有關(guān)[21]。低氧條件下PGE2促進子宮內(nèi)膜的血管生成；PGE2的活化使子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中雌激素的水平異常升高。研究發(fā)現(xiàn)，低氧下的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞可以誘導(dǎo)ERβ的表達，而HIF-1α的表達下調(diào)則抑制了低氧誘導(dǎo)的ERβ表達，并增加ERα表達，說明EMs中HIF-1α通過不同的ER表達調(diào)節(jié)雌激素水平[22]。膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)是一種雌激素反應(yīng)蛋白，在EMs中表達增高，過表達的ANXA2通過活化HIF-1α/VEGFA途徑促進EMs的發(fā)展[23]。

2.HIF-1α與血管生成：EMs與血管生成密切相關(guān)。異位組織內(nèi)的新生血管形成，為內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植發(fā)展的基礎(chǔ)，并受到多種因素的調(diào)控，其中VEGF增高為主要調(diào)節(jié)因素。有文獻報道，HIF-1α與血管生成因子的表達密切相關(guān)，與良性婦科疾病的患者相比，EMs患者的異位組織中VEGF和HIF-1α的表達顯著升高，同時微血管密度(MVD)顯著升高[24]。其中，EMs異位囊腫的外層(由纖維層的成纖維細(xì)胞和血管組成)HIF-1α的表達比內(nèi)層(由子宮內(nèi)膜腺體、基質(zhì)細(xì)胞和血管組成)更高；與基質(zhì)細(xì)胞相比，外層的成纖維細(xì)胞中HIF-1α、促血管生成因子和氮氧合酶復(fù)合體1(iNOS，eNOS)的表達是增高的，說明異位組織的血管再生主要在卵巢異位囊腫的外層進行[25]。在EMs和卵巢癌中，HIF-1α可以調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運體(Glut1)的表達[26]。研究發(fā)現(xiàn)，在EMs和EMs相關(guān)的CCAs中，p-mTOR、Glut1和HIF-1α的表達均升高[19]。EMs中鐵過量和慢性炎癥能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和Akt/MAPK信號通路的激活，進一步促進p-mTOR、HIF-1α及其靶基因Glut1的表達[25]。

在EMs動物模型中發(fā)現(xiàn)，異位灶中HIF-1α表達升高促進瘦素的水平，后者促進基質(zhì)細(xì)胞增殖和EMs發(fā)展；當(dāng)在位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞處于低氧環(huán)境或加入去鐵敏(DFO，化學(xué)性低氧)進行培養(yǎng)時，隨著時間的延長細(xì)胞中的瘦素表達逐漸增高[18]。異位灶組織的腺上皮和基質(zhì)中環(huán)氧酶2(COX-2)是過度表達的，并與非月經(jīng)期EMs患者的慢性盆腔痛相關(guān)，抑制COX-2的表達可以預(yù)防EMs的發(fā)生，降低異位病灶的范圍和嚴(yán)重程度以及抑制血管再生[27]。研究發(fā)現(xiàn)，EMs中HIF-1α能夠通過不同的途徑調(diào)節(jié)COX-2的表達：① HIF-1α引起的孤兒核受體SHP加速可以升高尾型轉(zhuǎn)錄因子1(CDX1)的水平，導(dǎo)致COX-2的表達增高；同時激活了NF-kB信號通路，調(diào)節(jié)EMs的炎癥反應(yīng)，促進EMs的發(fā)生發(fā)展。② HIF-1α通過上調(diào)miR-20a的水平抑制DUSP2的表達，加強細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和p38 MAPK的活化作用，增加COX-2的表達，進而促進IL-8調(diào)節(jié)的血管生成，加快EMs的發(fā)生發(fā)展[28]。

3.HIF-1α與有氧糖酵解：EMs具有侵襲行為和易于復(fù)發(fā)的特點，類似于腫瘤細(xì)胞，故又稱為具有惡性行為的“良性疾病”。與正常細(xì)胞相比，惡性腫瘤細(xì)胞具有獨特的能量代謝特點，稱為“Warburg效應(yīng)”[29]，又稱有氧糖酵解，其定義為：即使在氧充足的條件下，惡性腫瘤細(xì)胞也由有氧磷酸化供能轉(zhuǎn)換為糖酵解作為供能途徑，表現(xiàn)為葡萄糖消耗增加和乳酸產(chǎn)量增多。這一效應(yīng)為細(xì)胞的生長提供了生物需求，從而促進了惡性腫瘤細(xì)胞的快速增殖。有研究表明，HIF-1α在此效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。低氧環(huán)境下HIF-1α不斷累積并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與HIF-1β構(gòu)成異源二聚體，通過與靶基因啟動子序列上的低氧反應(yīng)元件(Hypoxia response element，HRE)結(jié)合，最終導(dǎo)致下游的靶基因轉(zhuǎn)錄[30]。這些基因可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白(GLUTs)的表達，高表達的GLUT促進更多的葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)，進一步促進細(xì)胞的糖酵解過程。此外，HIF-1α升高會引起糖酵解酶升高[31]，增加的糖酵解可以產(chǎn)生很多的丙酮酸，在HIF-1α誘導(dǎo)下通過乳酸脫氫酶(Dehydrogenase A，LDHA)轉(zhuǎn)化為乳酸[32]。而在線粒體內(nèi)，由于依賴HIF-1的PDK1的誘導(dǎo)，進入的三羧酸(Tricarboxylic acid，TCA)循環(huán)的丙酮酸大大減少，阻斷了線粒體三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化，減少了活性氧的生成，利于細(xì)胞的生存。最近的研究顯示，HIF-1α的激活還能影響磷酸戊糖途徑[33]，這條途徑能將糖酵解的中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為合成核苷酸的重要原料5-磷酸核糖。因此，HIF-1α依賴的代謝通路的轉(zhuǎn)換，能促進細(xì)胞在低氧下存活，而且HIF-1α將葡萄糖代謝轉(zhuǎn)換成RNA和DNA合成所需的一個步驟，這對于低氧腫瘤細(xì)胞的存活和生長有重要意義。Young等[34]發(fā)現(xiàn)，在EMs的異位組織中也存在著“Warburg效應(yīng)”。與常氧相比，低氧條件下內(nèi)異囊腫的HIF-1α表達水平明顯升高，表明HIF-1α在EMs有氧糖酵解中也起同樣的作用。

三、HIF-1α在EMs中治療應(yīng)用及展望

HIF-1α作為EMs發(fā)生發(fā)展中最重要的調(diào)節(jié)因子之一，通過調(diào)控VEGF的表達和血管生成促進疾病的發(fā)展，因而HIF-1α被認(rèn)為是治療EMs的潛在新靶點[35]。有研究表明，抑制HIF-1α的表達可以阻滯EMs的發(fā)展。在EMs的小鼠模型中，血管生成抑制劑2-甲氧雌二醇(2-ME)可以抑制HIF-1α及其靶基因的表達，如磷酸甘油酸激酶、Glut1和VEGF。同時，2-ME亦能抑制VEGF誘導(dǎo)的血管滲透性和類似EMs病灶的生長[26]。在EMs的大鼠模型中，抑癌基因WXT通過抑制HIF-1α、VEGF及其受體Flk-1的表達，從而有效地減少異位病灶的范圍，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖[36]。此外，表觀遺傳學(xué)亦參與調(diào)節(jié)EMs中HIF-1α表達。在人子宮內(nèi)膜異位的上皮細(xì)胞系中，組蛋白去乙?；?HDAC)通過使HIF-1α降解從而降調(diào)節(jié)VEGF的表達[37]。低氧條件下，miR-199a抑制了HIF-1α/VEGF通路，從而減弱了異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的血管生成能力。

EMs機制中血管生成標(biāo)記基因與HIF-1α密切相關(guān)，而HIF-1α是通過調(diào)節(jié)雌激素產(chǎn)生、血管生成、細(xì)胞增殖和炎癥等相關(guān)基因，如ERβ、VEGF、Glut、COX-2和NF-kB，進而促進EMs的發(fā)展。此外，細(xì)胞增殖信號通路，如PI3K/AKT和ERK/MAKP信號通路，在HIF-1α誘導(dǎo)的EMs中起著至關(guān)重要的作用。由HIF-1α調(diào)節(jié)的免疫因子IL-8在EMs中也起著重要的作用[38]。

綜上所述，HIF-1α在多種疾病中均起著重要的作用，抑制HIF-1α的這種治療策略已廣泛適用于臨床治療上。最近的研究闡明HIF-1α通過調(diào)節(jié)雌激素產(chǎn)生、血管生成、細(xì)胞增殖和炎癥等相關(guān)基因，進而促進EMs發(fā)展。此外，EMs中HIF-1α相關(guān)的治療方法也在探索中，如2-ME，HDAC抑制劑等，主要有助于抑制血管生成。然而，HIF-1α與EMs間具體的作用機制仍是不明確的，抑制HIF-1α的治療策略亦有一定的限制性，進一步探索出EMs中HIF-1α的作用有助于創(chuàng)新EMs的生物學(xué)治療。

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[編輯：辛玲]

Research progress of HIF-1α in endometriosis

ZHUYuan-yuan1，CUIYu-gui2，MAOYun-dong2*

1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029 2.ClinicalCenterofReproductiveMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029

Endometriosis (EMs) is a common gynecologic disorder affecting 10-15% of women in reproductive age. However，the underlying etiology of the disease is still poorly understood. In recent years，a growing body of evidence validated that hypoxia developed a close relationship with EMs，and the expression of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1α) was significantly increased in development of EMs. HIF-1α contributed to endometriosis by regulating the genes which were essential to estrogen production，angiogenesis，proliferation and inflammation. In addition，HIF-1α is a key regulator in the process of aerobic glycolysis in EMs. Furthermore，inhibition of the expression of HIF-1α contributed to suppress EMs progression，suggesting HIF-1α plays a critical function in EMs. This paper reviews the research progress of HIF-1α and its role in endometriosis.

Endometriosis； HIF-1α； Estrogen； Angiogenesis； Aerobic glycolysis

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.018

2016-07-31；

2016-09-18

國家自然科學(xué)基金(81200424)；江蘇省衛(wèi)生廳婦幼保健重點學(xué)科(FXK201221)；江蘇省婦幼保健重點人才(FRC201215)；江蘇省科技廳臨床醫(yī)學(xué)科技專項(BL2012009)

朱媛媛，女，江蘇鹽城人，碩士，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：drmaoyd@aliyun.com)