垂體降調(diào)節(jié)后促性腺激素啟動時機的選擇

劉思邈，鄧成艷

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

垂體降調(diào)節(jié)后促性腺激素啟動時機的選擇

劉思邈，鄧成艷*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療過程中，傳統(tǒng)的降調(diào)節(jié)方案已演化為各種各樣的個體化促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)。其目的是垂體被抑制得恰到好處，具有合適的LH 水平和E2水平，同時竇卵泡的大小均勻，此時啟動促性腺激素(Gn)，卵泡對外源性Gn 敏感性好，錯開了卵泡無反應(yīng)平臺期的刺激時間和劑量，降低Gn用藥劑量及用藥時間，從而減輕患者的經(jīng)濟負擔和精神壓力，可以獲得良好的臨床結(jié)局。常用的降調(diào)節(jié)標準是Gn啟動前血清E2≤50 pg/m1(183 pmol/L)，LH<5 U/L，卵泡直徑5～10 mm及子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm。

體外受精-胚胎移植； 垂體降調(diào)節(jié)； 促性腺激素； GnRH激動劑

(JReprodMed2017，26(11)：1092-1094)

垂體受藥物作用降調(diào)節(jié)后，呈“暫時性、藥物性垂體去勢”狀態(tài)，F(xiàn)SH和LH的分泌受到抑制。FSH降低到基礎(chǔ)值以下，導(dǎo)致卵巢內(nèi)暫時停止卵泡的募集和生長，其結(jié)果是基礎(chǔ)竇卵泡的大小比較均勻。在促性腺激素(Gn)啟動時完全依靠較大劑量的外源性Gn刺激多個卵泡同步生長，以便募集更多的成熟卵泡。而LH處于較低狀態(tài)，則有效阻止了在Gn刺激卵巢過程中，過早的內(nèi)源性LH峰，同時增加卵泡與子宮內(nèi)膜發(fā)育的同步性。由于卵母細胞回收數(shù)高，還可能改善卵母細胞質(zhì)量，最終提高了妊娠率。

由于每一個月經(jīng)周期的卵泡都是新的卵泡，月經(jīng)周期中的每一天，其下丘腦-垂體-卵巢軸所處的狀態(tài)都是不同的。進行垂體降調(diào)節(jié)所選擇的時機(月經(jīng)周期的哪一天)、藥品(不同的品牌)、劑型(長效與短效)、劑量、用藥時間長短的不同，導(dǎo)致所產(chǎn)生的“一過性升高”(“flare-up”)不一致以及隨后的垂體上促性腺激素釋放激素(GnRH)受體被消耗的時間不同，其達到垂體脫敏所需時間因人而異[1]。垂體完全降調(diào)節(jié)所需天數(shù)存在個體差異，無論給予患者怎樣的個體化促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)，重要的是要達到充分降調(diào)節(jié)后再啟動Gn。達到垂體降調(diào)節(jié)所需時間的長短似乎不影響控制性促排卵(COH)結(jié)果及臨床妊娠率，但較早達到降調(diào)節(jié)者臨床妊娠率有增高趨勢[2]。

患者個體化的差異，呈現(xiàn)出垂體降調(diào)后，Gn啟動時垂體的受抑制程度不一致。Gn啟動時垂體可能處于四種狀態(tài)：(1)垂體被抑制不足；(2)垂體被抑制過度；(3)垂體被抑制的恰到好處；(4)垂體被抑制過度后垂體部分功能恢復(fù)。

垂體被抑制不足的可能性比較小，但如果垂體降調(diào)不足，尚未達到充分降調(diào)，可能導(dǎo)致內(nèi)源性、外源性Gn同時控制卵泡發(fā)育，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不均勻，以及可能產(chǎn)生內(nèi)源性LH峰，導(dǎo)致卵泡過早黃素化，從而影響獲卵、受精、胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局。

垂體降調(diào)節(jié)后，垂體被抑制過度時常發(fā)生，如果垂體抑制過深，內(nèi)源性LH值極低，E2處于極低值狀態(tài)，導(dǎo)致卵細胞上Gn受體處于明顯抑制狀態(tài)，De Placido等[3]認為，此時卵泡存在一段“無反應(yīng)期”。若在“無反應(yīng)期”內(nèi)開始進行卵巢刺激，卵泡對外源性Gn表現(xiàn)出藥物不敏感，或?qū)λ幬锓磻?yīng)低下，導(dǎo)致Gn 使用天數(shù)延長、Gn 用量增大；而大劑量Gn的使用，又可能導(dǎo)致后續(xù)的卵巢反應(yīng)過度，卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率的增加，影響臨床結(jié)局。

垂體被抑制的恰到好處和垂體雖被抑制過度之后但部分功能恢復(fù)，即此時具有合適的LH 水平和E2水平，同時竇卵泡的大小均勻。此時啟動Gn，卵泡對外源性Gn 敏感性好，錯開了卵泡無反應(yīng)平臺期的刺激時間和劑量，降低Gn用藥劑量及用藥時間，從而減輕患者的經(jīng)濟負擔和精神壓力，可以獲得良好的臨床結(jié)局。

給予GnRH-a，初期與垂體細胞的受體結(jié)合后馬上引起“flare up”，在用藥5～7 d后FSH和LH開始下降，14 d之內(nèi)(10～14 d)降低到基礎(chǔ)值以下，垂體呈暫時性藥物去勢狀態(tài)。垂體達到降調(diào)節(jié)標準有LH測定、E2水平、子宮內(nèi)膜厚度以及卵泡大小等。由于檢測方法以及判定標準不同，目前衡量垂體降調(diào)節(jié)達到的標準尚難以統(tǒng)一。常用的降調(diào)節(jié)標準是Gn啟動前血清E2≤50 pg/m1(183 pmol/L)，LH<5 U/L，卵泡直徑5～10 mm及子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm。

Gn啟動時LH水平對妊娠結(jié)局的影響

LH是把雙刃劍，LH對于卵泡正常發(fā)育和內(nèi)膜容受性都是必需的。

卵泡的生長符合“兩細胞兩促性腺激素”理論，若血清LH水平過低，則使得E2合成減少，藥物刺激卵巢過程中卵泡發(fā)育緩慢，卵泡數(shù)目減少，迫使增加Gn用量和Gn天數(shù)；反之，若LH水平過高，早卵泡期過高的LH會引起卵巢雄激素分泌過多，導(dǎo)致卵泡閉鎖和影響卵母細胞質(zhì)量。隨后生長的卵泡可能過早黃素化，胚胎質(zhì)量差，有研究認 為垂體降調(diào)節(jié)后LH水平在0.5～2.5 U/L之間均可以獲得正常卵巢反應(yīng)[4]。

降調(diào)節(jié)后LH的過低水平會影響卵泡發(fā)育和卵母細胞質(zhì)量，當早卵泡期血清LH<1 U/L時，卵泡液中E2濃度降低，卵母細胞成熟和受精能力都下降，卵泡期延長，獲得的胚胎減少。Gn用量增大，時間延長。但在卵巢過度抑制(LH<0.1 U/L)時，外源性給予LH會增加卵母細胞的成熟度和胚胎的質(zhì)量[5]。

LH還可以直接作用于子宮內(nèi)膜LH受體，支持內(nèi)膜的發(fā)育，改善容受性。

內(nèi)源性LH分泌逐漸恢復(fù)也會改善卵母細胞的質(zhì)量和內(nèi)膜的作用，顯著提高臨床妊娠率。

Gn啟動時E2水平對妊娠結(jié)局的影響

垂體降調(diào)滿意后，卵巢處于相對靜止狀態(tài)，血清E2水平低于或相當于早卵泡期水平，血清E2≤20～50 pg/m1(73.2～183 pmol/L)，竇卵泡大小均勻。血清E2水平與竇卵泡數(shù)目及大小有一定關(guān)系，竇卵泡數(shù)目愈多，尤其是具有直徑8～9 mm的卵泡，血清E2水平可能會升高至50～60 pg/m1(183～219.6 pmol/L)左右；若竇卵泡直徑均<4 mm，血清E2水平時常<20 pg/m1(73.2 pmol/L)。如果血清E2水平呈現(xiàn)與卵泡狀態(tài)不符合的升高，則寓意著垂體降調(diào)節(jié)作用不足，卵泡已在外源性Gn啟動之前開始募集，影響藥物刺激卵巢時卵泡發(fā)育的同步性。如果E2水平過低時啟動外源性Gn，則卵泡發(fā)育緩慢，往往增加Gn用量來促進卵泡發(fā)育，大劑量的Gn使用可能會導(dǎo)致晚卵泡期血清E2水平過高，增加OHSS風(fēng)險。

綜上所述，降調(diào)后Gn啟動時間、劑量與妊娠結(jié)局有關(guān)，衡量降調(diào)節(jié)標準尚不能統(tǒng)一，對于Gn的啟動時間存在爭議。如何選擇適宜的Gn啟動時間還需要根據(jù)患者個體情況及不同的降調(diào)節(jié)方案而定。在COH 中，靈活選擇GnRH-a 降調(diào)節(jié)天數(shù)和Gn 啟動日，制定個體化COH方案，有助于獲得良好的結(jié)局。

[1] Albuquerque LE，Tso LO，Saconato H，et al. Depot versus daily administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary down regulation in assisted reproduction cycles[DB].Cochrane Database Syst Rev,2013,(1)：CD002808.

[2] Loutradis D，Drakakis P，Kallianidis K，et a1.The effect of the duration of GnRH-agonist down regulation before ovarian stimulation on the biological and clinical outcome after intracytoplasmic sperm injection[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1998，80：251-255.

[3] De Placido G，Alviggi C，Perino A，et a1.Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH(rFSH) step up protocol during controlled ovarian stimulation in women with initial inadequate in normogonadotrophic ovarian response to rFSH： a multicentre，prospective，randomized controlled trial[J].Hum Reprod，2005，20：390-396.

[4] Alviggi C，Clarizia R，Mollo A，et al. Outlook：who needs LH in ovarian stimulation[J/OL].Reprod Biomed Online，2006，12：599-607

[5] Tesarik J，Mendoza C.Effects of exogenous LH administration during ovarian stimulation of pituitary down regulated young oocyte donors on oocyte yield and developmental competence[J].Hum Reprod，2002，7：3129-3137

[編輯：谷炤]

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生 殖 醫(yī) 學(xué) 雜 志 2018年征訂工作啟動

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Selection of gonadotropin start timing after pituitary down regulation

LIUSi-miao，DENGCheng-yan*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730

During IVF-ET cycles，individual pituitary down-regulation protocol with GnRH agonist has been developed on the basis of the traditional down-regulation protocol.The aim of down-regulation is to achieve a proper level of LH and E2，while the size of antral follicles is uniform.The follicles are sensitive to the gonadotropin(Gn) at this time，so the doses and duration of Gn administration are decreased.As a result，a better clinical outcome can be reached and the economic burden of patients also can be reduced.There are several indicators for Gn start timing in the down-regulation protocols：serum E2level≤183 pmol/L，LH<5 U/L，the diameter of follicles range from 5 mm to 10 mm and the thickness of endometrium ≤5 mm.

IVF-ET； Pituitary down regulation； Gonadotropin； GnRH agonist

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.008

2017-08-23；

2017-09-20

劉思邈，女，黑龍江哈爾濱人，醫(yī)師，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*

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