高血清抗苗勒管激素水平就是卵巢高反應(yīng)嗎？

葉虹

(重慶市婦幼保健院遺傳與生殖研究所，重慶 400013)

高血清抗苗勒管激素水平就是卵巢高反應(yīng)嗎？

葉虹

(重慶市婦幼保健院遺傳與生殖研究所，重慶 400013)

抗苗勒管激素(AMH)主要由竇前卵泡及小竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌。血清AMH水平不受月經(jīng)周期影響，與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關(guān)，是目前最能有效反映卵巢儲(chǔ)備的因子之一。卵巢高反應(yīng)目前尚無統(tǒng)一定義，通常以獲卵數(shù)作為定義標(biāo)準(zhǔn)，即：經(jīng)常規(guī)控制性促排卵(COH)獲卵數(shù)>15或>20定義為高反應(yīng)。高反應(yīng)是OHSS的主要高危因素。通常高血清AMH者易發(fā)生高反應(yīng)，低血清AMH者易發(fā)生低反應(yīng)。高血清AMH切割值需根據(jù)自己實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)確定。另外，卵巢高反應(yīng)與高血清AMH相關(guān)外，還與促排卵藥物使用劑量及藥物類型相關(guān)。

抗苗勒管激素； 卵巢高反應(yīng)； 控制性促排卵

(JReprodMed2017，26(11)：1088-1091)

雖然抗苗勒管激素(AMH)的生理作用和臨床應(yīng)用價(jià)值未完全闡明，但目前認(rèn)為AMH在評(píng)估卵巢儲(chǔ)備方面是最具有應(yīng)用前景的生化指標(biāo)，AMH具備代表竇前卵泡及竇卵泡數(shù)的能力，使預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及制定個(gè)體化促排卵(iCOS)成為可能。卵巢高反應(yīng)目前尚無統(tǒng)一定義，通常以獲卵數(shù)作為定義標(biāo)準(zhǔn)，即：經(jīng)常規(guī)控制性促排卵(COH)獲卵數(shù)>15個(gè)或>20個(gè)定義為高反應(yīng)。高反應(yīng)發(fā)生率約7%，高反應(yīng)發(fā)生率隨婦女年齡變化而變化，≤30歲約15%，隨年齡增長(zhǎng)而下降。高反應(yīng)是卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的主要高危因素。另外，高反應(yīng)增加腹部不適、采卵術(shù)疼痛、周期取消，同時(shí)獲卵過多會(huì)使優(yōu)胚率及妊娠率下降等?？刂聘叻磻?yīng)可改善安全性、成功率及減少花費(fèi)。因此，評(píng)估卵巢反應(yīng)性，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)是預(yù)防高反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵。現(xiàn)對(duì)高血清AMH水平是否能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)的價(jià)值進(jìn)行探討。

一、生殖生理

AMH為二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族(TGF-β)，人類AMH基因位于19號(hào)染色體，通過與漿膜Ⅰ型和Ⅱ型受體的相互作用來發(fā)揮生物活性。最初發(fā)現(xiàn)AMH是在睪丸支持細(xì)胞，其在男性的作用是使苗勒管發(fā)育停滯于男胎早期睪丸分化階段，抑制男性苗勒管的發(fā)育，參與睪丸的分化和發(fā)育。一旦男性生殖系統(tǒng)發(fā)育完善，AMH則持續(xù)表達(dá)。在女性早期卵巢中僅存在微量的AMH mRNA，胚胎的苗勒管分化為輸卵管、子宮和陰道上段，AMH由妊娠36周的胎兒至絕經(jīng)期女性的卵巢初級(jí)卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌，通過卵泡局部自、旁分泌途徑在卵巢中發(fā)揮作用。出生時(shí)血清中可檢測(cè)到少量AMH，青春期達(dá)高峰，然后隨年齡的增長(zhǎng)下降，至絕經(jīng)期血清中幾乎檢測(cè)不到。血清AMH水平不受月經(jīng)周期影響，與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關(guān)。雖然AMH開始出現(xiàn)是在初級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞，但表達(dá)高峰是在竇前卵泡和小竇卵泡(<8 mm)，當(dāng)竇卵泡體積增大時(shí)AMH表達(dá)下降，在FSH依賴的卵泡生長(zhǎng)階段的壁顆粒細(xì)胞不再表達(dá)AMH，但排卵前卵泡的卵丘細(xì)胞則持續(xù)表達(dá)AMH，在閉鎖卵泡AMH是無表達(dá)的。

AMH的生理作用未完全闡明，但有證據(jù)表明AMH在卵巢的生理作用是通過抑制FSH對(duì)竇前卵泡及小竇卵泡生長(zhǎng)的刺激效應(yīng)，抑制始基卵泡的募集，參與優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇，調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育[1]。AMH可降調(diào)被選擇之前的小卵泡(<8 mm)顆粒細(xì)胞芳香化能力，AMH在基因和蛋白水平降低芳香化酶(CYP19a1)表達(dá)，使AMH表達(dá)的小卵泡雌二醇(E2)分泌明顯減少[2]，當(dāng)卵泡(>8 mm)進(jìn)入選擇優(yōu)勢(shì)化階段，AMH表達(dá)迅速下降，E2分泌迅速增加。因此，AMH具有卵泡E2產(chǎn)生的“守門員”作用，確保每個(gè)小竇卵泡在被選擇之前僅分泌少量E2，使卵巢-垂體直接反饋調(diào)節(jié)被選擇的卵泡發(fā)育，以確保排卵在正確的時(shí)間被觸發(fā)[3]。

現(xiàn)臨床上已越來越廣泛應(yīng)用AMH來評(píng)估卵巢儲(chǔ)備。卵巢儲(chǔ)備與卵巢反應(yīng)性密切相關(guān)，卵巢儲(chǔ)備是指卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，包括始基卵泡、初級(jí)卵泡、竇前卵泡、竇卵泡及排卵前卵泡等各個(gè)階段的卵泡。女性生殖細(xì)胞不能再生，其數(shù)量決定生殖潛能和生育期限，隨年齡的增長(zhǎng)，生殖細(xì)胞不斷地消耗。胚胎學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠第16～20周生殖細(xì)胞通過有絲分裂生成600～700萬個(gè)卵原細(xì)胞，此后生殖細(xì)胞數(shù)量將不可逆地減少，青春期生殖細(xì)胞總數(shù)降至30萬個(gè)，此后35～40年的生育期內(nèi)僅有400～500個(gè)成熟卵母細(xì)胞被排出，而絕大多數(shù)生殖細(xì)胞歸于凋亡，絕經(jīng)時(shí)僅殘存數(shù)百個(gè)生殖細(xì)胞。不難看出，婦女一生中卵母細(xì)胞數(shù)量高峰是在胎兒期，隨后就一直在閉鎖，盡管許多卵泡啟動(dòng)發(fā)育，但是只有很少(<1%)完成排卵的全過程。雖然始基卵泡無任何一項(xiàng)卵巢儲(chǔ)備評(píng)估指標(biāo)可以反映，但AMH主要由竇前和小竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌，是最接近反映始基卵泡的間接因子，故被認(rèn)為是目前最能有效反映卵巢儲(chǔ)備的因子之一。卵巢反應(yīng)性是指卵巢對(duì)外源性促性腺激素刺激后的卵泡發(fā)育情況，通常以發(fā)育卵泡數(shù)目或獲卵數(shù)作為卵巢反應(yīng)性的劃分，分為高反應(yīng)、正常反應(yīng)及低反應(yīng)，高或低反應(yīng)均會(huì)致患者獲益減少、負(fù)面效應(yīng)增加，減少高或低反應(yīng)的發(fā)生是COH的關(guān)鍵。通常卵巢高儲(chǔ)備易發(fā)生高反應(yīng)，低儲(chǔ)備易發(fā)生低反應(yīng)。AMH作為卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估的重要因子之一，可幫助不孕婦女了解自己的生殖潛能，預(yù)測(cè)卵巢對(duì)促性腺激素治療的反應(yīng)性，鑒別卵巢高或低反應(yīng)患者，并制定合理的iCOS。

二、AMH與基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)的預(yù)測(cè)關(guān)系

AFC是在早卵泡期經(jīng)陰道超聲檢測(cè)的雙側(cè)卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)之和。AFC代表的是與獲卵數(shù)相關(guān)的卵泡簇，由此可以認(rèn)為AFC是預(yù)測(cè)可募集卵泡簇的直接指標(biāo)。大多數(shù)研究定義竇卵泡是測(cè)量直徑2～10 mm卵泡，另一些研究定義竇卵泡是直徑3～8 mm卵泡。目前研究結(jié)果已表明，AMH和AFC是預(yù)測(cè)COH卵巢反應(yīng)性的最有用指標(biāo)[4]，與COH獲卵數(shù)呈明顯正相關(guān)，能很好預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)和低反應(yīng)。雖然二者均反映的是卵巢內(nèi)存儲(chǔ)的卵泡數(shù)量，但二者所反映的卵泡大小和卵泡狀態(tài)是不完全一樣的，AMH主要反映的是1～2 mm小卵泡，雖然有部分稍大卵泡包含在內(nèi)[3]。AFC是在早卵泡期經(jīng)陰道超聲測(cè)量直徑2～10 mm卵泡數(shù)之和。這一概念特別重要，促使我們不僅需要分析超聲測(cè)量AFC與血清AMH的關(guān)系，還需要了解比較二者的臨床預(yù)測(cè)關(guān)系。雖然AFC和血清AMH之間的正相關(guān)關(guān)系已經(jīng)認(rèn)識(shí)超過10年，但有差異的病例仍可偶爾觀察到[5]。這些出現(xiàn)差異的病例部分可能是因?yàn)榧夹g(shù)問題，但其他生理性原因也有可能影響預(yù)測(cè)關(guān)系。根據(jù)2010年AFC標(biāo)準(zhǔn)化的建議[6]和目前在世界范圍內(nèi)的臨床實(shí)踐，超聲計(jì)數(shù)AFC竇狀卵泡的直徑從2至10 mm，被認(rèn)為差異太大，再者，超聲技術(shù)不能區(qū)分健康和閉鎖卵泡。因此，影響AFC和血清AMH相關(guān)性的因素至少有兩個(gè)，第一是竇卵泡大小，如果患者AFC主要反映的是1～2 mm的小卵泡，則血清AMH水平就會(huì)高于AFC主要反映的是6 mm以上的卵泡；第二是健康卵泡顆粒細(xì)胞才分泌AMH，閉鎖卵泡不分泌AMH，AFC是不能區(qū)分健康或閉鎖卵泡的。因此，在臨床觀察中有兩方面值得關(guān)注，一是：對(duì)外源性促性腺激素治療開始反應(yīng)的卵泡相對(duì)較大，這些卵泡有可能已喪失分泌AMH的能力，AFC此時(shí)可能更優(yōu)于血清AMH預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性[7]；二是：如果考慮到閉鎖竇卵泡不能對(duì)外源性FSH產(chǎn)生反應(yīng)，而AFC又不能區(qū)分并仍計(jì)數(shù)在內(nèi)，此時(shí)AMH應(yīng)該是最值得信賴的預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性指標(biāo)。還有關(guān)于這兩種生物標(biāo)志物相關(guān)的問題是AMH還是卵巢功能的重要調(diào)節(jié)因子，這一點(diǎn)AFC不具備。在卵巢，AMH可促進(jìn)許多卵泡功能的抑制作用，其中包括顆粒細(xì)胞FSH的敏感性。為支持這一觀點(diǎn)，臨床上為評(píng)估竇狀卵泡對(duì)外源性促性腺激素產(chǎn)生反應(yīng)的比率，采用的卵泡輸出率(FORT)就是與血清AMH負(fù)相關(guān)[8]。因此，從臨床角度考慮，AMH和AFC均能提供給醫(yī)生卵巢卵泡狀態(tài)和對(duì)COH反應(yīng)性的有用信息。AMH提供的是非常小的非閉鎖卵泡數(shù)，而AFC可幫助確定卵泡大小和評(píng)估卵泡大小的不均質(zhì)性。二者結(jié)合分析，可互為補(bǔ)充，為患者提供更有效的COH方案。

三、高血清AMH的界定

所謂高血清AMH值是指能預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)或OHSS發(fā)生的切割值。由于不同實(shí)驗(yàn)室、不同AMH測(cè)定試劑盒以及高反應(yīng)定義的不統(tǒng)一，很難有統(tǒng)一的高血清AMH切割值。理想的方法是用自己實(shí)驗(yàn)室的AMH數(shù)據(jù)作為給患者提供參考的依據(jù)?？傮w上，高血清AMH值與卵巢高反應(yīng)及OHSS發(fā)生相關(guān)，低血清AMH值與卵巢低反應(yīng)、低質(zhì)量胚胎及妊娠結(jié)局差等相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)的高血清AMH切割值范圍多在3.3～3.9 ng/ml之間[9-11]。

四、高血清AMH與卵巢高反應(yīng)

AMH作為卵巢儲(chǔ)備的重要指標(biāo)，有關(guān)它對(duì)高反應(yīng)預(yù)測(cè)的文獻(xiàn)報(bào)道并不多，有少量文獻(xiàn)報(bào)道高反應(yīng)預(yù)測(cè)的血清AMH切割值分別是3.9、3.52及3.36 ng/ml[9-11]。一項(xiàng)血清AMH 預(yù)測(cè)OHSS風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)：月經(jīng)第3天血清 AMH 水平預(yù)測(cè) OHSS優(yōu)于年齡和BMI，敏感性 90.5%、特異性81.3%；OHSS患者的月經(jīng)第3天血清AMH水平較正常人高6倍，提示血清AMH水平可以在卵巢刺激開始之前提前預(yù)測(cè)OHSS[11]。如我們實(shí)驗(yàn)室采用康潤(rùn)AMH試劑盒，預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)(獲卵≥20)的血清AMH切割值為3.52 ng/ml，敏感性79%，特異性64%，曲線下面積(AUC)77%，陽性預(yù)測(cè)價(jià)值(PPV)17%，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值(NPV)97%。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)特點(diǎn)顯示血清AMH低于3.52 ng/ml，不發(fā)生卵巢高反應(yīng)的預(yù)測(cè)概率為97%，而高于3.52 ng/ml，發(fā)生卵巢高反應(yīng)的預(yù)測(cè)概率僅17%(數(shù)據(jù)待發(fā)表)?？傊?，有關(guān)COH高反應(yīng)的預(yù)測(cè)尚需更多很好設(shè)計(jì)的大樣本研究來確定血清AMH的切割值。

另外，卵巢高反應(yīng)與高血清AMH水平卵巢高儲(chǔ)備相關(guān)外，還與促排卵藥物使用劑量及藥物類型相關(guān)。Arce等[12]研究發(fā)現(xiàn)：高血清AMH水平組(2.1～6.3 ng/ml)隨基因重組FSH(rFSH)劑量增加，獲卵數(shù)增加幅度顯著高于低血清AMH水平組(0.7～2.1 ng/ml)。另一篇報(bào)道結(jié)果顯示，高血清AMH(>5.2 ng/ml)下，等同劑量高純度HMG(HP-HMG) 較rFSH發(fā)生卵巢高反應(yīng)概率低[13]。因此，高血清AMH下，正確選擇促排卵方案、促排卵藥物劑量及類型是減少卵巢高反應(yīng)的有效方法。

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[編輯：谷炤]

Is high serum anti-Mullerian hormone level equivalent to high ovarian response?

YEHong

InstituteofGenetics&Reproduction，Maternal&ChildHealthCareHospitalofChongqing，Chongqing400013

Anti-Mullerian hormone(AMH) is secreted by the granulosa cells of preantral and small antral follicles.The serum AMH level shows low variability during menstrual cycle，and it is closely related with the number of sinus follicles and reproductive age.Recently，the serum AMH level has been evaluated as a potential novel clinical marker of ovarian reserve.High ovarian response is currently no uniform definition.Hyper-responders are usually defined as women with high numbers(>15 or>20) of oocytes retrieved following a standard protocol of controlled ovarian stimulation(COS).High ovarian response is a key risk factor of OHSS.Usually，high ovarian response is occurred in high serum AMH level.High serum AMH cut-off value should be determined according to their own laboratory data.In addition，high ovarian response is associated with high serum AMH level，but also related to the doses and types of gonadotropins used.

Anti-Mullerian hormone； High ovarian response； Controlled ovarian hyperstimulation

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.007

2017-08-21;

2017-08-31

葉虹，女，江蘇南京人，主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).