子宮內膜異位癥和子宮腺肌病患者降調節(jié)促排卵方案的選擇

吳澤璇，張清學

(1.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，廣州 510120；2.北京大學深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學科，深圳 518000)

子宮內膜異位癥和子宮腺肌病患者降調節(jié)促排卵方案的選擇

吳澤璇2，張清學1*

(1.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，廣州 510120；2.北京大學深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學科，深圳 518000)

子宮內膜異位癥和子宮腺肌病常合并不孕，其中部分患者需要IVF/ICSI輔助生育。目前，國內外的指南均推薦在進行輔助生育助孕治療前先行3～6個月GnRH-a的預處理，以改善治療結局。但長時間的垂體抑制會增加Gn用量，有卵巢反應不良的風險。在進行促排卵時究竟用什么方案合適，目前在臨床上尚無定論。本文對子宮內膜異位癥、子宮腺肌病的降調節(jié)促排卵方案的選擇進行探討，并對比不同類型子宮內膜異位癥的降調節(jié)方案的結局，望能為臨床工作提供參考。

子宮內膜異位癥； 子宮腺肌病； 體外受精-胚胎移植； 降調節(jié)方案

(JReprodMed2017，26(11)：1083-1087)

子宮內膜異位癥和子宮腺肌病均是子宮內膜組織在非正常宮腔的部位種植后形成的疾病，與女性不孕癥有密切的聯(lián)系。部分子宮內膜異位癥患者可通過手術、藥物等治療后獲得自然妊娠，但有些患者需進行IVF/ICSI助孕治療。子宮腺肌病也是IVF/ICSI助孕患者中較為常見的疾病。而在助孕過程中，選擇合適降調節(jié)促排卵方案，在保證理想的促排卵效果的同時，盡量提高臨床妊娠結局是非常重要的。因此，有必要探討子宮內膜異位癥和子宮腺肌病患者應用不同降調節(jié)促排卵方案的助孕效果，希望能為臨床工作提供參考。

一、子宮內膜異位癥及子宮腺肌病與輔助生殖概述

1.子宮內膜異位癥與輔助生殖：子宮內膜異位癥(內異癥，Endometriosis)是指子宮內膜組織(腺體和間質)在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復出血、形成盆腔結節(jié)或包塊，繼而引發(fā)疼痛、不孕等癥狀的疾病。育齡女性內異癥的患病率約為10%～15%[1]，不孕女性中的患病率則高達25%～50%，內異癥患者約有30%～50%合并不孕[2]。卵巢巧克力囊腫是內異癥的常見類型，發(fā)生率可達20%～50%。盆腔解剖結構改變、局部免疫因素和炎癥因子異常和子宮內膜容受性下降可能是子宮內異癥相關性不孕的重要原因。2015年《子宮內膜異位癥的診斷與治療指南》[3]指出，對內異癥合并不孕的患者，建議行生育力評估，年齡>35歲、EFI分值≤4分、合并嚴重男方因素、Ⅲ-IV期內異癥、復發(fā)型內異癥、卵巢儲備功能下降或宮腔內人工授精(IUI)治療3～4個周期未懷孕患者，可選擇進行IVF-ET助孕。

2.子宮腺肌病與輔助生殖：子宮腺肌病(Adenomyosis)指子宮肌層內存在子宮內膜腺體和間質，在激素的影響下發(fā)生出血、肌纖維結締組織增生，形成彌漫性病變或局限性病變，也可形成子宮腺肌瘤。張信美等[4]曾報道子宮腺肌病合并原發(fā)不孕占子宮腺肌病2.91%，合并繼發(fā)不孕占14.1%。子宮腺肌病引起受孕力下降可能與以下因素有關：子宮肌纖維的收縮運動和子宮內膜的蠕動異常、子宮局部免疫功能異常和子宮內膜容受性下降[5-9]。對于子宮腺肌病合并輸卵管因素或男方因素，年齡>38歲或者藥物、手術等治療無效的患者，建議行IVF助孕[10]。

二、子宮內膜異位癥降調節(jié)促排卵方案結局比較

歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHER)和中華醫(yī)學會的指南均推薦內異癥患者助孕前應使用3～6個月的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)預處理。其主要依據(jù)是2010年Sallam等[11]在Cochrane數(shù)據(jù)庫發(fā)表的一項研究結果，該研究綜合分析了3項前瞻性臨床研究的結果，認為3～6個月的GnRH-a預處理可以使子宮內膜異位癥患者的IVF妊娠率提高4倍。GnRH-a能引起體內低雌激素狀態(tài)，有利于改善子宮內膜異位癥病情。但Sallam等[11]的這項分析納入的3項研究樣本量小，存在一定的缺陷。長時間使用GnRH-a可能對卵巢功能產(chǎn)生過深的抑制，特別是卵巢儲備功能差的患者，容易發(fā)生卵巢反應不良。因此，開始了嘗試減少 GnRH-a使用次數(shù)、劑量的研究。2008年報道的一項前瞻性研究，納入中國子宮內膜異位癥合并不孕癥患者的224個周期，分為短效長方案組(A組)，2個月的GnRH-a降調節(jié)組(B組)和3個月的GnRH-a降調節(jié)組(C組)，結果發(fā)現(xiàn)：B組的優(yōu)胚率顯著高于C組，種植率和妊娠率與C組相當，且B組種植率顯著高于A組，因此認為2個月GnRH-a預處理能夠獲得理想的臨床效果[12]。李元等[13]回顧性對比了65個改良超長方案周期(GnRH-a 1.5～1.87 mg預處理2次)和65個長方案周期的促排卵結局，結果顯示改良超長方案促排卵效果與長方案基本相當，且前者的種植率達39.26%，臨床妊娠率達64.41%，因此，研究者認為改良超長方案有助于改善子宮內膜異位癥患者的妊娠結局。

雖然多項研究結果均顯示，超長方案有助于改善子宮內膜異位癥患者的IVF/ICSI助孕結局，但其可能引起卵巢反應性下降，促排卵用藥的天數(shù)和劑量相應增加給患者帶來的負擔，也是選擇降調節(jié)促排卵方案時需要考慮的因素。超長方案在子宮內膜異位癥患者中的使用應結合患者的基礎情況。

目前，國內外已有多項研究表明，長方案對子宮內膜異位癥患者的助孕結局與超長方案相似，對GnRH-a預處理的必要性提出疑問與思考。2014年荷蘭的一項研究結果顯示：對Ⅲ-Ⅳ期子宮內膜異位癥患者，至少3個月的GnRH-a預處理有獲得較多卵母細胞的趨勢，而新鮮移植周期的臨床妊娠率與長方案無顯著性差異，只有納入凍融周期胚胎移植后，前者的累計妊娠率才有高于后者的趨勢[14]。李脈等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜異位癥患者應用長方案，無論是Ⅰ-Ⅱ期或者Ⅲ-Ⅳ期，其妊娠結局與輸卵管因素患者無顯著性差異，進一步對比Ⅲ-Ⅳ期患者超長方案與長方案的結局，結果顯示兩種方案的獲卵數(shù)、胚胎種植率和臨床妊娠率均無統(tǒng)計學差異，說明子宮內膜異位癥患者長方案降調節(jié)可達到與超長方案相似的妊娠結局。程丹等[16]、張群芳等[17]的回顧性研究均得到了相似的結果，且前者的研究結果顯示超長方案組的Gn用量顯著高于長方案組。

子宮內膜異位癥患者應用拮抗劑方案和短方案的研究報道較少。對于短方案，比較一致的意見認為短方案相比長方案和超長方案，促排卵效果和妊娠結局均較差[16，18]。而李脈等[15]的研究將拮抗劑方案與短方案的患者納入同一組，與長方案和超長方案進行比較，結果顯示其獲卵數(shù)和妊娠率均顯著低于后兩種方案。

三、不同臨床類型的子宮內膜異位癥的降調節(jié)促排卵方案

1.表淺型子宮內膜異位癥：表淺型子宮內膜異位癥患者的病情往往較輕，病灶多數(shù)僅出現(xiàn)在盆腔腹膜的表淺部位，沒有累及卵巢或者深部浸潤，多因其他病變進行盆腔手術時發(fā)現(xiàn)，因此，是否有必要對其采用超長方案降調節(jié)，是值得探討的問題。2016年的一項隨機對照臨床試驗將120名Ⅰ-Ⅱ期且無卵巢巧克力囊腫的子宮內膜異位癥患者隨機分為兩組：超長方案組和長方案組，前者用GnRH-a全量3.6 mg預處理3個月，后者為黃體中期長方案，結果兩組間MⅡ卵數(shù)、優(yōu)胚率和妊娠率均無顯著性差異[19]。說明對于Ⅰ-Ⅱ期表淺型子宮內膜異位癥患者，3個月的GnRH-a不能使患者獲益，長方案可獲得與超長方案相當?shù)拇倥怕押腿焉锝Y局。

2.子宮內膜異位囊腫：既往的基礎和臨床研究認為，子宮內膜異位囊腫的存在對卵巢儲備功能存在負面影響：子宮內膜異位囊腫患者的竇卵泡計數(shù)(AFC)減少，抗苗勒管激素(AMH)下降，囊腫周圍的卵巢皮質中卵泡密度下降[20-23]。而囊腫的存在是否影響卵巢反應性，目前的研究尚無一致的結論，可能與囊腫的個數(shù)、大小等有關[24-26]。因此，探討適合的降調節(jié)方案，在卵巢反應性和妊娠結局之間尋找適合的平衡點，有助于患者獲得良好的結局。吳澤璇[27]的研究發(fā)現(xiàn)，未行手術治療的卵巢巧克力囊腫患者行超長方案(67個周期)，其獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、種植率和臨床妊娠率均與行長方案(23個周期)無顯著性差異，對于未經(jīng)手術治療的卵巢巧克力囊腫患者，超長方案的必要性仍需要斟酌。Pabuccu等[28]的研究比較了未行手術治療的卵巢巧克力囊腫患者長方案和拮抗劑方案的結局，發(fā)現(xiàn)長方案的獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)顯著高于拮抗劑方案，但種植率、臨床妊娠率無顯著性差異。因此，長方案或許是卵巢巧克力囊腫患者的較好選擇，但需要更多大樣本前瞻性的研究論證。

3.子宮內膜異位囊腫術后：目前，針對卵巢子宮內膜異位囊腫術后的降調節(jié)方案選擇的研究仍較少。許多學者[29-32]認為巧克力囊腫剝除術后卵巢儲備功能較術前明顯下降，因此，超長方案的長時間抑制可能導致促排卵過程中Gn的用量增加，獲卵數(shù)減少。選擇降調節(jié)促排卵方案時需考慮患者的年齡、卵巢儲備、病情嚴重程度以及患者的意愿等多個因素。因此，常規(guī)長方案、拮抗劑方案和短方案在這些患者中的應用越來越受重視。

吳澤璇[27]的研究表明：卵巢巧克力囊腫剔除術后未復發(fā)患者應用長方案(102周期)，其胚胎種植率、臨床妊娠率均與使用超長方案者(88周期)無顯著性差異，而獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)均高于超長方案者。Pabuccu等[28]的研究比較了巧克力囊腫剔除術后未復發(fā)患者長方案和拮抗劑方案的結局，發(fā)現(xiàn)兩組患者兩種方案的獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)相當，而種植率、臨床妊娠率無顯著性差異。Bastu等[33]以Ⅲ-Ⅳ期子宮內膜異位囊腫剔除術后未復發(fā)的患者為研究對象，對比直接進行長方案與拮抗劑方案的結局，結果顯示前者的可利用胚胎數(shù)顯著高于后者，但兩種方案的繼續(xù)妊娠率無明顯差異。因此，長方案和拮抗劑方案或許可以作為首選，但需要更多大樣本的研究論證。

囊腫剝除術后復發(fā)的患者，其卵巢儲備功能可能進一步下降，因此，在選擇降調節(jié)方案時應更加謹慎。吳澤璇[27]的研究表明：長方案組(24周期)的種植率、臨床妊娠率與超長方案組(64周期，GnRH-a預處理2～3個月，首劑全量，后續(xù)減量)相似，且在卵巢儲備功能相當?shù)那闆r下，前者的獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)顯著高于超長方案組。因此，長方案可作為這類患者的首選方案，但需要更多大樣本量、前瞻性的研究做支持。

4.深部子宮內膜異位癥：2015年中華醫(yī)學會的內異癥診治指南指出，深部浸潤型子宮內膜異位癥患者可直接進行IVF助孕。但該類型進行輔助生育治療時不同降調節(jié)方案的治療效果對比的研究目前較少。深部浸潤型子宮內膜異位癥患者盆腔局部微環(huán)境的異常改變較明顯，應用GnRH-a預處理有助于改善盆腔微環(huán)境，提高妊娠結局。因此，在選擇降調節(jié)方案時，對于未合并卵巢巧克力囊腫的單純深部浸潤型患者，可首選超長方案；而合并卵巢巧克力囊腫者，需綜合考慮卵巢儲備功能、年齡等多種因素后進行選擇。

四、子宮腺肌病降調節(jié)促排卵方案結局比較

對于子宮腺肌病對IVF/ICSI結局的影響，目前討論的主要焦點在于對種植率、臨床妊娠率和流產(chǎn)率的影響。盡管少數(shù)研究者認為，子宮腺肌病對IVF/ICSI的妊娠結局沒有負面影響，但目前主流的觀點仍是子宮腺肌病對IVF/ICSI的妊娠結局產(chǎn)生不利影響。Salim等[34]的研究對比了長方案IVF周期中，19名子宮腺肌病患者與256名非子宮腺肌病的女性患者的妊娠結局，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率顯著降低，而流產(chǎn)率顯著增高。吳澤璇[27]對比子宮腺肌病患者長方案降調節(jié)的41個周期與單純輸卵管性不孕患者的200個長方案周期，結果顯示，子宮腺肌病患者的種植率和臨床妊娠率顯著下降，但流產(chǎn)率兩組間無顯著差異。Thalluri等[35]的隊列研究對比了子宮腺肌病組與非子宮腺肌病組的拮抗劑方案IVF-ET結局，結果顯示前者的臨床妊娠率僅為23.6%，顯著低于后者的44.6%。說明子宮腺肌癥對IVF/ICSI的種植率和妊娠率存在負面的影響。

子宮腺肌病患者進行IVF/ICSI助孕治療時，目前國內外許多學者主張采用長效GnRH-a預處理3～6周期，再行IVF-ET助孕，有助于改善腺肌病患者的IVF-ET結局。從1994年開始，國外陸續(xù)有病例報道：子宮腺肌病患者經(jīng)GnRH-a治療后可獲得妊娠、活產(chǎn)[36-38]。盛燕霞等[39]對比了子宮腺肌病患者在超長方案、長方案和短方案中的IVF結局，結果超長方案的妊娠率和種植率均明高于長方案和短方案，而三組的流產(chǎn)率無明顯差異。吳澤璇[27]也作了相似的研究，子宮腺肌病患者應用超長方案(130個周期)，其種植率和臨床妊娠率顯著高于長方案(41個周期)(分別為37.8% vs.16.1%，54.3% vs.28.3%)。而在凍融胚胎移植周期中，Niu等[40]將194個GnRH-a+激素替代治療(HRT)周期與145個HRT周期對比，GnRH-a+HRT組的臨床妊娠率、種植率和持續(xù)妊娠率均較HRT組明顯升高(分別為51.35% vs.24.83%，32.56% vs.16.07%，48.91% vs.21.38%)。因此，GnRH-a預處理無論新鮮周期移植還是冷凍胚胎移植，均有利于改善子宮腺肌病患者的妊娠結局。

五、小結

子宮內膜異位癥患者的降調節(jié)方案的選擇，需綜合患者的年齡、卵巢儲備功能、內異癥的嚴重程度以及患者的意愿等多方面因素慎重考慮。長方案可作為表淺型內異癥患者的首選方案。對卵巢型內異癥患者，長方案的妊娠結局與超長方案相當，且促排卵效果更佳，可以作為其首選方案，但需要更多大樣本量、前瞻性的研究論證。對于深部浸潤型子宮內膜異位癥和子宮腺肌病患者，推薦首選超長方案，使用GnRH-a 3～6個月進行預處理再進行輔助生育治療。

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[編輯：谷炤]

Choice of pituitary down regulation and controlled ovarian hyperstimulation protocol for patients with endometriosis or adenomyosis

WUZe-xuan2，ZHANGQing-xue1*

1．ReproductiveMedicineCenterofSunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510120 2．ReproductiveMedicineDepartmentofPekingUniversityShenzhenHospital，Shenzhen518000

Infertility is common in patients with endometriosis or adenomyosis，some of them require treatment by IVF-ET or ICSI.Pretreatment of GnRH agonist(GnRH-a) for 3-6 months was recommended of guidelines of the Chinese Medical Association and ESHER.However，long time pituitary suppression may lead to increase of total Gn dose and the risk of poor ovarian response.This paper collected the relevant researches and discussed the choice of pituitary down regulation and controlled ovarian hyperstimulation protocol for the patients with endometriosis or adenomyosis.The outcomes of different protocols in patients with different types of endometriosis were also compared.

Endometriosis； Adenomyosis； IVF-ET； Down-regulation protocol

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.006

2017-08-23；

2017-09-05

廣東省自然科學基金(2015A030313054)；中山大學臨床醫(yī)學研究5010計劃項目(2016004)

吳澤璇，女，廣東汕頭人，博士，醫(yī)師，生殖內分泌專業(yè).(*

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