小檗堿對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及血清基質金屬蛋白酶-9和氧化低密度脂蛋白的影響

柴美靜，王歡，李迎，王佩，楊凡，李紅閃，盧丹丹

（1.承德醫(yī)學院，河北 承德 074000；2.河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

小檗堿對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及血清基質金屬蛋白酶-9和氧化低密度脂蛋白的影響

柴美靜1，王歡2，李迎2，王佩2，楊凡2，李紅閃2，盧丹丹2

（1.承德醫(yī)學院，河北 承德 074000；2.河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

目的 探討小檗堿對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的影響。方法 選取2015年12月-2016年8月首次以頸動脈粥樣硬化型腦梗死住院的患者100例，將其隨機分為對照組和小檗堿組各50例。對照組給予基礎治療，小檗堿組在對照組基礎上給予口服鹽酸小檗堿片0.5 g，每日3次，連續(xù)口服6個月。均在入院治療時和治療后3及6個月，抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中ox-LDL和MMP-9的水平；同時全自動生化儀測定血漿中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；入院時和治療后3及6個月行頸動脈彩超測頸動脈內膜-中層厚度（IMT）積分、粥樣斑塊Crouse積分及低回聲斑塊個數；采用日常生活能力表（BI）評分量表評價神經功能。結果 ①治療后，兩組不同時間點間的IMT積分（F=5.762，P=0.004）、斑塊Crouse積分（F=6.661，P=0.002）、不穩(wěn)定斑塊個數（F=12.139，P=0.000）、TC（F=15.707，P=0.000）、TG（F=9.748，P=0.000）、LDL-C（F=5.805，P= 0.004）、ox-LDL（F=4.460，P=0.013）、MMP-9（F=7.933，P=0.001）及神經功能BI指數（F=13.555，P=0.000）差異有統(tǒng)計學意義。②小檗堿組與對照組的IMT積分（F=4.301，P=0.041）、斑塊Crouse積分（F=3.981，P=0.049）、不穩(wěn)定斑塊個數（F=4.773，P=0.031）、TC（F=5.104，P=0.022）、TG（F=5.047，P=0.027）、LDL-C（F=5.593，P= 0.020）、ox-LDL（F=4.409，P=0.038）、MMP-9（F=4.184，P=0.043）及神經功能BI指數（F=4.733，P=0.032）差異有統(tǒng)計學意義，且小檗堿組各指標改善程度優(yōu)于對照組。結論 小檗堿具有穩(wěn)定及縮小頸動脈粥樣硬化斑塊、降血脂、降低血清氧化低密度脂蛋白及基質蛋白酶-9，改善神經功能的作用。

小檗堿；腦梗死；動脈粥樣硬化；氧化低密度脂蛋白；基質金屬蛋白酶-9

腦梗死是目前臨床最常見的缺血性腦血管病[1]，按病因/發(fā)病機制將其分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型等五型。其中頸動脈粥樣硬化型和心源栓塞型最常見。不穩(wěn)定斑塊破裂造成栓子脫落是導致急性腦梗死的主要發(fā)病機制。細胞外基質合成或降解失衡是動脈粥樣硬化形成過程中十分重要的環(huán)節(jié)?；|金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）是調節(jié)細胞外基質最重要的酶類，與動脈炎癥反應關系密切，可促進不穩(wěn)定性斑塊的形成。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）在動脈粥樣硬化的各個環(huán)節(jié)均起到重要作用，可將穩(wěn)定斑塊轉化為不穩(wěn)定斑塊。有研究表明[2]，ox-LDL可調控血清基質金屬蛋白酶 -9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表達可促進動脈粥樣硬化形成，影響動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性，增大梗死面積。小檗堿別名黃連素，可以從中藥黃連中提取出來的一種異喹啉類生物堿，現可以人工合成。動物實驗證實[3]小檗堿可以通過多種途徑對腦缺血起保護作用，由于其效果好、廉價、藥源廣泛及副作用小等特點，值得進一步臨床研究。本研究進一步探討小檗堿對腦梗死頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性、血清MMP-9、ox-LDL、血脂及神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月-2016年8月首次以腦梗死住院且頸部血管彩超示大動脈粥樣硬化的患者100例，將其隨機分為對照組和小檗堿組各50例。納入標準：年齡50～80歲，發(fā)病時間在48 h內入院，首次卒中；經顱腦電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確診為腦梗死患者；經頸動脈彩超明確有動脈粥樣硬化斑塊形成；符合第四屆腦血管病會議制定的診斷標準[4]；符合醫(yī)學倫理學的要求，經過醫(yī)院倫理委員會的同意；均向患者及家屬告知，簽署知情同意書。排除標準：嚴重的心肝腎等內科疾??；頭顱CT及核磁證為出血性疾病及顱內占位性病變等；對鹽酸小檗堿藥物過敏者；房顫栓塞；合并嚴重感染；證實為非動脈粥樣硬化的及其他不明原因造成的腦梗死。

1.2 治療方法

常規(guī)治療方法參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]，兩組患者的常規(guī)治療方案相同，根據患者一般情況給予控制血壓、血糖及血脂等，低鹽、低脂飲食，戒煙及戒酒，預防并處理吸入性肺炎，給予抗凝劑和抗血小板聚集劑等基礎治療。小檗堿組在基礎治療上加用鹽酸小檗堿片0.5 g（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司鹽酸小檗堿片）3次/d，連續(xù)口服6個月。治療期間，建議患者清淡飲食，適當活動，作息規(guī)律，戒煙限酒，并協(xié)助控制基礎疾病，以保證治療質量。

1.3 觀測指標

1.3.1 頸動脈內膜 -中層厚度（intima-media thickness，IMT）積分、粥樣斑塊Crouse積分及低回聲斑塊個數測定 采用GE Vivid 7多功能彩色多普勒診斷儀（美國通用電氣公司），探頭頻率12～14 MHz。囑患者平躺，雙臂置于身體兩側。自胸鎖乳突肌前緣或后緣開始行橫切面或矢狀面掃查，觀察頸總動脈遠端、頸內動脈起始處和頸總動脈分叉處斑塊。取距雙側頸總動脈分叉2.0、2.5及3.0 cm處測量頸動脈IMT，并取其平均值。定義動脈粥樣硬化斑塊標準：IMT≥1.2mm。IMT積分：①正常：內膜無增厚，IMT＜1.0 mm，0分；②Ⅰ型：內膜局限增厚，IMT＜1.2 mm，1分；③Ⅱ型：動脈硬化斑塊形成，但未造成明顯狹窄，2分；④Ⅲ型：20%≤管腔狹窄＜50%，3分；⑤Ⅳ型：50%≤管腔狹窄＜99%，4分；⑥V型：血管完全閉塞，5分。頸動脈粥樣斑塊Crouse積分：將IMT≥1.2 mm記為粥樣硬化斑塊形成，暫不考慮斑塊的長度，累計相加孤立性斑塊的最大厚度值，所得數值即為雙側頸動脈粥樣硬化斑塊Crouse積分。所探及斑塊從視覺角度分為高回聲斑塊（亮度高于血管外膜）和低回聲斑塊（亮度低于血管外膜），記錄低回聲斑塊個數。

1.3.2 血脂水平測定 兩組患者分別于服藥前和服藥后3及6個月末取外周抗凝血5 ml，1 000 r/min離心10 min，取上層血漿應用日立系列7600全自動生化儀（日本日立株式會社）測定兩組血漿中總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量。

1.3.3 血清ox-LDL及MMP-9測定 兩組患者分別于服藥前和服藥后3及6個月末清晨空腹抽取肘靜脈血2 ml離心后取血清置于-75℃冰箱冷凍保存，待集中測定，嚴格按照酶聯(lián)免疫試劑盒說明書進行操作，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.4 神經功能評定 采用日常生活能力表（barthel index，BI）評分量表對兩組患者神經功能評價，比較兩組患者療效。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，進行正態(tài)性分析及方差齊性檢驗，用重復測量方差分析，兩兩比較用SNK-q 或LSD-t檢驗比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后頸動脈IMT積分、斑塊Crouse積分和低回聲斑塊個數變化

①不同時間點間的IMT積分（F=5.762，P=0.004）、斑塊Crouse積分（F=6.661，P=0.002）、低回聲斑塊個數（F=12.139，P=0.000）差異有統(tǒng)計學意義。②小檗堿組與對照組的IMT積分（F=4.301，P=0.041）、斑塊Crouse積分（F=3.981，P=0.049）、低回聲斑塊個數（F=4.773，P=0.031）差異有統(tǒng)計學意義，且小檗堿組低于對照組。③小檗堿組與對照組的IMT積分（F= 2.672，P=0.072）、斑塊Crouse積分（F=0.702，P=0.482）、低回聲斑塊個數（F=2.252，P=0.108）變化趨勢差異無統(tǒng)計學意義（見表1和圖1～3）。

表1 兩組患者IMT積分、斑塊Crouse積分及低回聲斑塊個數比較 （±s）

表1 兩組患者IMT積分、斑塊Crouse積分及低回聲斑塊個數比較 （±s）

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圖1 兩組不同時間點IMT積分情況

圖2 兩組不同時間點Crouse積分比較

圖3 兩組不同時間點低回聲斑塊個數比較

2.2 治療前后血脂水平變化

①不同時間點間的TC（F=15.707，P=0.000）、TG（F=9.748，P=0.000）和LDL-C（F=5.805，P=0.004）差異有統(tǒng)計學意義。②小檗堿組與對照組的TC（F= 5.104，P=0.022）、TG（F=5.047，P=0.027）及LDL-C （F=5.593，P=0.020）差異有統(tǒng)計學意義，且小檗堿組低于對照組。③小檗堿組與對照組的TC（F=2.497，P=0.080）、TG（F=1.082，P=0.341）變化趨勢不明顯，LDL-C（F=3.959，P=0.021）變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（見表2和圖4～6）。

表2 兩組患者TC、TG及LDL-C比較 (mmol/L，±s）

表2 兩組患者TC、TG及LDL-C比較 (mmol/L，±s）

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圖4 兩組不同時間點TC值比較

圖5 兩組不同時間點TG值比較

2.3 兩組治療療前后血清ox-LDL及MMP-9水平變化

①不同時間點的ox-LDL（F=4.460，P=0.013）、MMP-9（F=7.933，P=0.001）差異有統(tǒng)計學意義。②小檗堿組與對照組的ox-LDL（F=4.409，P=0.038）、MMP-9（F=4.184，P=0.043）差異有統(tǒng)計學意義，且小檗堿組低于對照組。③小檗堿組與對照組的ox-LDL（F=0.607，P=0.546）、MMP-9（F=2.349，P=0.102）變化趨勢差異無統(tǒng)計學意義（見表3和圖7、8）。

表3 兩組患者ox-LDL及MMP-9水平比較 (μg/L，±s）

表3 兩組患者ox-LDL及MMP-9水平比較 (μg/L，±s）

2.4 兩組治療前后神經功能BI指數水平變化

①不同時間點間的神經功能BI指數（F=13.555， P=0.000）差異有統(tǒng)計學意義。②小檗堿組與對照組的神經功能BI指數（F=4.733，P=0.032）差異有統(tǒng)計學意義，且改善程度優(yōu)于對照組。③小檗堿組與對照組的神經功能BI指數（F=7.321，P=0.001）變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（見表4和圖9）。

圖6 兩組不同時間點LDL-C值比較

圖7 兩組不同時間點ox-LDL值比較

圖8 兩組不同時間點MMP-9值比較

圖9 兩組不同時間點BI指數比較

表4 兩組患者BI指數比較 （±s）

表4 兩組患者BI指數比較 （±s）

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3 討論

頸動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要危險因素。頸動脈粥樣硬化程度越高，斑塊不穩(wěn)定性越高，發(fā)生急性腦梗死的風險越高[6]。最新研究[7]顯示，頸動脈粥樣硬化發(fā)展越迅速的患者出現缺血性卒中事件的風險越增加，且2年內發(fā)生急性缺血性卒中的概率及復發(fā)的概率顯著升高。頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊脫落是引發(fā)急性腦梗死的主要原因，ox-LDL被巨噬細胞吞噬后成為泡沫細胞，釋放細胞因子，損傷血管內皮細胞、影響血管平滑肌增殖、激活血小板及凝血系統(tǒng)，加速動脈粥樣硬化的形成。研究發(fā)現[8]，ox-LDL的升高可提示不穩(wěn)定性斑塊的形成，促進斑塊脫落。MMPs家族中的明膠酶類，又稱明膠酶B。在人類巨噬細胞補體成分C5a可引起MMP-9信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）水平升高，在平滑肌細胞中ox-LDL通過miRNA介導的表觀遺傳調控來調節(jié)MMP-9的表達并且參與細胞平滑肌細胞的移行，促進動脈粥樣硬化[2]。研究表明[9-10]，MMP-9能分解基底膜的細胞外基質，引起機體的局部炎癥反應，損傷血腦屏障，促進動脈斑塊破裂，引起ACI的發(fā)生。血清中MMP-9表達及MMP-9 mRNA表達明顯增高是1型糖尿病頸動脈粥樣硬化早期改變的指標監(jiān)測[11]?？箘用}硬化的作用機制與抑制動脈硬化血管壁中MMP-9及TIMP-1的表達有關[12]。研究表明[13]，敲出蛋白基因可降低動脈斑塊處MMP-9的表達。糖皮質激素可調節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，Akt）信號通路抑制MMP-9的表達，減少血管壁單核細胞和巨噬細胞的聚集，對預防早期動脈炎癥反應及動脈硬化起重要作用[14]。血脂異常亦是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。因此監(jiān)測血脂、血清中ox-LDL及MMP-9對于監(jiān)測動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及急性腦梗死患者病情有重要意義。

小檗堿又稱黃連素，是一種重要的生物堿，可以從黃連、黃柏或三顆針等植物中提取，目前已經能人工合成，臨床常用來治療細菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病。近年來，國內外報道小檗堿具有通過抗炎、抗氧化應激及降血脂等一定程度上抗動脈粥樣硬化，保護腦缺血的作用。并對其作用機制作進一步闡述。小檗堿可通過抑制過氧化物體增殖劑活化受體（peroxide object proliferation agent activated receptor，PPAR）降低炎癥反應，調節(jié)血漿膽固醇及三酰甘油水平，減緩動脈粥樣硬化[15]。環(huán)氧合酶-2（COX-2）可血管內皮細胞的損傷，促進血管平滑肌增殖，加速塊內新生血管的形成，加速穩(wěn)定斑塊變?yōu)椴环€(wěn)定斑塊。研究表明[16]，小檗堿可通過抑制細胞外調節(jié)蛋白肌酶（extracellular-signa1regulated kinase，ERK1/2）通路及c-JUN末端激酶信號轉導途徑，抑制降低環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase，COX-2）mRNA和蛋白的表達水平。蔣建東博士領導的研究課題已經已證實，小檗堿可通過抑制LDL的氧化修飾及ox-LDL造成的內皮細胞功能紊亂，可穩(wěn)定動脈斑塊，有利于抗動脈粥樣硬化。小檗堿可以通過阻斷NF-kB抑制THP-1激活巨噬細胞從而降低oxLDL和MMP-9表達[17]。鹽酸小檗堿可通過抑制P38 MAPK/NF-κB（請寫出中文全稱和英文全稱）磷酸化，降低牙齦組織腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），調節(jié)牙齦組織MMPs/TIMP的過量表達而發(fā)揮對大鼠牙周炎的治療作用[18]。而牙周炎導致的牙齒缺失可能是動脈粥樣硬化疾病的一個重要的風險指標[19]。據此可以推斷小檗堿可通過調節(jié)牙齦組織MMPs/TIMP的過量表達，減輕牙周炎導致的動脈粥樣硬化。研究表明[20]，小檗堿可提高阿托伐他汀降低腦梗死患者LDL-C的幅度和達標率，降低頸動脈粥樣硬化斑塊總最大厚度之和。上述研究表明，小檗堿有抗動脈粥樣硬化的作用，得進一步深入研究。

頸動脈IMT積分、粥樣斑塊Crouse積分越高，不穩(wěn)定斑塊個數越多，頸動脈粥樣硬化病變越嚴重。BI評分是目前臨床最常用的神經功能評價指標，具有較好的可靠性和真實性，BI評分越高說明生活自理能力越強，神經功能恢復越好。結果表明，兩組患者治療后3及6個月IMT、頸動脈斑塊面積較治療前降低；與對照組比較，小檗堿組上述指標下降更為明顯（P＜0.05）。這與吳威[21]的研究結果是一致的。血中TC、LDL-C、oxLDL及MMP-9濃度較前降低，且小檗堿組下降較對照組更明顯（P＜0.05），這與[22]研究是一致的。本研究還觀察兩組患者神經功能評分的變化，結果顯示，治療后兩組BI評分治療前升高，且小檗堿組升高更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此推論小檗堿可有效降低血脂水平、抑制ox-LDL和MMP-9的表達，抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的增長、縮小斑塊面積、提高斑塊穩(wěn)定性，改善腦梗死患者長期神經功能評分。小檗堿對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響作用是否會隨著小檗堿的用量的增加而表現的更明顯，本研究未對小檗堿進行劑量分組，不能明確。小檗堿有分子結構明確，價格低廉，藥源廣泛，不良反應及副作用少等優(yōu)點，值得進一步臨床研究。因此，關于小檗堿治療急性腦梗死頸動脈粥樣硬化斑塊的確切效果尚需要大樣本隨機雙盲對照實驗進一步證實，進一步闡述其藥物作用機制及確切效果。

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Effect of berberine on stability of carotid atherosclerotic plaque and serum matrix metalloproteinases-9,oxidized low density lipoprotein in patients with cerebral infarction

Mei-jing Chai1,Huan Wang2,Ying Li2,Pei Wang2,Fan Yang2,Hong-shan Li2,Dan-dan Lu2
(1.Chengde Medical University,Chengde,Hebei 074000,China;2.Department of Internal Neurology,the First Central Hospital of Baoding City,Baoding,Hebei 071000,China)

Objective To investigate the effect of berberine on the stability of carotid atherosclerotic plaque and serum MMP-9,ox-LDL in patients with cerebral infarction.Methods The patients with carotid atherosclerotic cerebral infarction (n=100)were chosen from December 2015 to August 2016,and randomly divided into control group (50 cases)and berberine group (50 cases).The control group was given routine treatment,while the berberine group was given berberine 0.5 g three times a day on the basis of control group,and the continuous application last for 6 months.Both groups were extracted decubitus venous blood before and after treatment for 3 months and 6 months,serum ox-LDL and MMP-9 were determined by enzyme-linked immunosorbent assay;plasma total cholesterol (TC),triglyceride (TG),low density lipoproteincholesterol (LDL-C)were measured by automatic biochemical analyzer;carotid intima-media thickness(IMT), crouse score of atherosclerotic plaque and the number of unstable plaque were measured by carotid color Doppler ultrasound.Before and 3 months and 6 months after treatment for,the neural function defect scale was scored by Barthel Index (BI).Results After treatment,compared with the control group of different time points,differences of carotid artery intima media thickness IMT score (F=5.762,P=0.004),crouse score of atherosclerotic plaque(F=6.661,P=0.002),the number of unstable plaque(F=12.139,P=0.000),TC(F= 15.707,P=0.000),TG(F=9.748,P=0.000),LDL-C(F=5.805,P=0.004),ox-LDL(F=4.460,P=0.013), MMP-9(F=7.933,P=0.001),and neural function Barthel Index(BI)(F=13.555,P=0.000)were significant. The carotid artery intima media thickness IMT score(F=4.301,P=0.041),the crouse score of atherosclerotic plaque (F=3.981,P=0.049),the number of unstable plaque (F=4.773,P=0.031),TC (F=5.104,P= 0.022),TG(F=5.047,P=0.027),LDL-C(F=5.593,P=0.020),ox-LDL(F=4.409,P=0.038),MMP-9(F= 4.184,P=0.043),and neural function Barthel Index(BI)(F=4.733,P=0.032)of the berberine group and the control group were different,and the improvement degree of berberine group was superior to the control group. Conclusions Berberine has effects on stabilizing and reducing carotid atherosclerotic plaque,lowering blood fat,antioxidation,reducing matrix metalloproteinases-9 and oxidized low density lipoprotein,improving the neurological function.

berberine;cerebral infarction;carotid atherosclerotic plaque;ox-LDL;MMP-9

R543.4

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.05.010

1005-8982（2017）05-0047-07

2016-08-02

王佩，E-mail：w_z_h_01@163.com