T3期膽囊癌行擴大淋巴結清掃的臨床效果

周紅兵，楊興業(yè)，陳曦，袁寅

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院 肝膽外科，江蘇 泰州 225300）

膽囊癌是目前膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)約占惡性膽道腫瘤80%～95%[1-2]。我國膽囊癌的發(fā)病率正在不斷提高，而在同期膽道疾病患者中膽囊癌患者所占的比例也在不斷提高[3]。已有的資料[4]表明膽囊結石是膽囊癌發(fā)生的危險因素之一。國內(nèi)有資料[5]顯示中晚期膽囊癌患者即便獲得相關治療，總體5年生存率低于5%，文獻[6]顯示，中晚期膽囊癌患者手術后的5年生存率只能達到2%～8%。淋巴結轉移是膽囊癌最常見的轉移方式。膽囊癌的淋巴結轉移發(fā)生率可高達約62.5%～73.0%[6]。國內(nèi)相關研究[7]表明，對于T2期的膽囊癌患者可以從對包括肝十二指腸韌帶、胰頭后淋巴結的擴大清掃范圍的淋巴結清掃術當中獲益，但由于病例數(shù)目的限制，目前對T3期以后的膽囊癌淋巴結清掃范圍尚不明確。

筆者回顧性分析泰州市人民醫(yī)院肝膽外科近5年來T3期膽囊癌行根治性手術治患者的相關資料，分別采用標準淋巴結清掃和擴大淋巴結清掃兩種不同手術方式，重點關注了胰頭后及腹主動脈旁淋巴結的清掃，探討能否通過擴大淋巴結清掃方式幫助改善晚期膽囊癌患者的預后和延長生存時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

45例均為我科2009—2014年收治的膽囊癌根治術患者，男13例，女32例；年齡41～86歲，平均63.5歲。按照TNM分期標準，本組均符合PT3分期（腫瘤浸潤漿膜或浸潤鄰近臟器，浸潤肝臟范圍≤2 cm者）（表1）。

表1 兩組患者一般資料[n（%）]Table 1 General data of the two groups of patients [n(%)]

1.2 手術方式

按手術切除范圍及淋巴結清掃范圍分組，T3標準清掃組共納入20例病例，T3擴大清掃組共納入25例病例。⑴ 標準清掃組：包括膽囊的切除及肝臟的部分切除及局部淋巴結的清掃，具體范圍包括靠近膽囊2 cm的肝臟IV、V或VI段，以保證足夠的切緣；局部淋巴結清掃范圍是將肝總動脈旁、肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結及神經(jīng)結締組織一并清除。⑵ 擴大淋巴結清掃組：在標準清掃組膽囊癌根治術的基礎上，行胰頭后上淋巴結清掃，并送快速病理檢查，如為陽性則加做腹主動脈旁淋巴結清掃。

1.3 隨訪

入組的患者的術后隨訪均采用電話聯(lián)系來進行，若患者來院復診則也納入隨訪結果內(nèi)。術后患者的生存時間由患者手術后當月開始，按月作為時間單位來進行計算。隨訪的截止日期為2014年12月31日。如果患者的死亡原因為膽囊癌復發(fā)后死亡則以患者的死亡日期作為截止時間，若患者在隨訪的截止日期仍然生存則將最后一次隨訪時間視為截止時間。另外，將死于膽囊癌以外的其他原因的患者歸為失訪。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有病例的相關數(shù)據(jù)均采用IBM SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。數(shù)據(jù)分析方法則通過采用Fisher確切概率法分析并發(fā)癥發(fā)生率，Kaplan-Meier法完成數(shù)據(jù)分析后則采用Log-rank法對相關分析結果進行檢驗。分析兩組不同的淋巴結清掃范圍對T3期膽囊癌患者預后的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組手術相關指標及并發(fā)癥處理

兩組患者均無圍手術期死亡。標準清掃組平均手術時間2.23 h，術中出血量平均50.62 mL；擴大清掃組平均手術時間3.35 h，術中出血量平均62.56 mL。標準清掃組術后發(fā)生膽汁漏1例，經(jīng)腹腔引流保守治療治愈；腹腔感染1例，為膈下膿腫，經(jīng)B超引導穿刺引流治愈；肝功能異常1例，經(jīng)保肝治療后治愈；標準清掃組并發(fā)癥發(fā)生率為15.0%（3/20）；擴大清掃組患者中出現(xiàn)膽汁漏2例，經(jīng)腹腔引流保守治療治愈；淋巴漏1例，經(jīng)腹腔負壓引流保守治療治愈；腹腔感染1例，為肝斷面膿腫，經(jīng)B超引導穿刺引流治愈；肝功能異常1例，經(jīng)保肝治療后治愈；擴大清掃組并發(fā)癥發(fā)生率為20.0%（5/25）。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者術后并發(fā)癥（n）Table 2 Complications of the two groups of patients (n)

2.2 兩組患者術后生存情況

全組45例患者術后中位生存時間為25個月，標準清掃組術后中位生存時間為9個月，擴大清掃組術后中位生存時間28個月。通過應用Kaplan-Meier法單因素分析比較兩組術后生存時間，擴大清掃組的患者術后生存時間明顯長于標準清掃組的患者（χ2=45.921，P＜0.05）（表3）(圖1）。

表3 兩組患者生存情況比較Table 3 Comparison of the survival conditions between the two groups of patients

圖1 兩組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of the two groups of patients

3 討 論

膽囊癌的發(fā)病原因目前尚未明確，流行病學研究[8-10]表明，年齡、性別、種族、飲食習慣、激素水平、感染、膽囊結石等均是導致膽囊癌發(fā)病的危險因素。超過50%的膽囊癌患者合并膽囊結石，膽囊結石慢性刺激導致黏膜上皮組織異常及膽汁排空障礙，膽汁中的致癌物質(zhì)如膽石酸等明顯增多，對膽囊形成長期有害刺激，可能是膽囊癌發(fā)病的一個重要機制[11]。腺癌是最常見的病理類型，占所有膽囊腫瘤98%[12]。由于膽囊腺癌對放療與化療均不敏感，因此，手術切除仍是目前根治膽囊癌的唯一手段[13]。原發(fā)性腫瘤（T）是AJCC分期標準中最重要的因素，它決定了手術的方法[14]?？傮w5年生存率，R0根治性切除的膽囊癌患者為21%～69%，而非R0切除者為0。所以膽囊癌的手術治療目標是達到R0切除[12]。在膽囊癌的手術治療中，T3期膽囊癌的手術方式選擇是臨床研究的熱點和難點[15-16]。本研究探討了不同淋巴結清掃范圍治療T3期膽囊癌的效果。

淋巴結轉移是膽囊癌重要的轉移途徑，也是影響膽囊癌預后的因素之一[17]，研究[18]顯示膽囊癌患者中有至少50%發(fā)生淋巴結轉移。膽囊壁內(nèi)有深淺兩層淋巴管，淺層位于膽囊壁漿膜下，深層位于膽囊粘膜和膽囊壁肌層。膽囊左半部的淋巴結回流匯入膽囊三角內(nèi)的膽囊淋巴結，而右半部的膽囊淋巴回流則進入網(wǎng)膜孔淋巴結。二者合流后則會繼續(xù)順著肝十二指腸韌帶通過胰頭后上淋巴結、腸系膜上動脈旁淋巴結最終進入腹主動脈旁淋巴結。而Uesaka等[19]通過術中向膽囊壁注射碳顆?；鞚嵋旱姆椒òl(fā)現(xiàn)，膽囊的淋巴引流總共可分為三個路徑，其中最常見的是右側路徑，可以在95%的病例中發(fā)現(xiàn)此種路徑的淋巴引流。右側路徑是由肝十二指腸韌帶淋巴結經(jīng)胰十二指腸后上淋巴結進入腹主動脈旁淋巴結。第二常見的是在50%左右的患者中發(fā)現(xiàn)的左側路徑。左側路徑是由肝十二指腸韌帶淋巴結經(jīng)肝動脈旁淋巴結及腹腔動脈旁淋巴結進入腹主動脈旁淋巴結。另外有只在20%的病例中出現(xiàn)的肝門部淋巴結引流。由此可見，不論是通過左側還是右側路徑，肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結是進展期膽囊癌發(fā)生淋巴結轉移的必經(jīng)之路，也就是說肝十二指腸韌帶淋巴結是膽囊癌的“前哨淋巴結”[20]。所以，傳統(tǒng)上膽囊癌的淋巴結清掃范圍僅局限于肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結清掃。但是，根據(jù)日本學者[21]研究發(fā)現(xiàn)，T2、T3以及T4期膽囊癌在淋巴結轉移時常常會表現(xiàn)出“微轉移”的特點，即術中探查未觸及腫大的區(qū)域淋巴結，但切除后送病理檢查仍可以檢出存在該淋巴結存在癌轉移，這個比例可以高達35%。所以對于這些膽囊癌患者來說，僅僅接受肝十二指腸韌帶內(nèi)的淋巴結清掃往往是不夠的，如果只清掃該區(qū)域的淋巴結，仍不能保證手術的徹底性。有學者對膽囊癌患者的尸體進行了解剖后發(fā)現(xiàn)，膽囊癌患者的肝十二指腸韌帶淋巴結轉移率最高可達43.2%，胰腺周圍淋巴結轉移率可達24.3%，而肝動脈周圍淋巴結的轉移率為13.5%。有資料[22]研究顯示T3期膽囊癌有45%～70%的患者存在淋巴結轉移，本組45例病例中共有32例膽囊癌患者出現(xiàn)了不同程度的，淋巴結轉移率為71.1%，胰頭后上淋巴結轉移15例，腹主動脈旁淋巴結轉移3例。

中晚期的膽囊癌患者行根治性切除術時，手術的操作復雜，手術的創(chuàng)傷大，術后的相關并發(fā)癥多，且部分患者不能耐受手術。黃慶興等[23]研究報道，膽囊癌根治性切除并發(fā)癥發(fā)生率高達25%，所以對于這些膽囊癌患者應該慎重地決定是否行根治性切除手術治療[24]。本研究顯示標準清掃組術后并發(fā)癥發(fā)生率為15%（3/20）；擴大清掃組術后并發(fā)癥發(fā)生率為20%（5/25）。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組并發(fā)癥均經(jīng)保守治療后痊愈。因此在臨床工作中不能因為手術并發(fā)癥多、風險大而輕易放棄根治性切除手術機會。根據(jù)UICC分期標準，本研究中T3期膽囊癌患者共45例。按手術切除范圍及淋巴結清掃范圍分組，T3標準清掃組共納入20例病例，T3擴大清掃組共納入25例病例。通過應用Kaplan-Meier法單因素分析對比標準清掃組、擴大清掃組的術后生存時間發(fā)現(xiàn)，標準清掃組患者1年生存率8%，3年累積生存率為0，中位生存時間為9個月；擴大清掃組患者1年生存率100%，3年累積生存率為44%，中位生存時間為28個月，兩組比較，擴大清掃組生存率明顯高于標準清掃組。由此表明當膽囊癌患者的淋巴結轉移達胰頭后淋巴結，即淋巴結轉移到達N2期時，擴大淋巴結清掃的范圍仍然對改善預后和提高生存率有積極的意義。部分患者可以長期生存。因此，T3期膽囊癌根治性手術，只要手術者有充分耐心，操作熟練，擴大淋巴結清掃范圍并不增加手術并發(fā)癥。以清掃胰頭后上方淋巴結及腹主動脈旁淋巴結為重點的擴大淋巴結清掃，可明顯提高患者術后生存率。

參考文獻

[1] Hundal R, Shaffer EA. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome[J]. Clin Epidemiol, 2014, 6:99–109. doi: 10.2147/CLEP.S37357.

[2] Lazcano-Ponce EC, Miquel JF, Mu?oz N, et al. Epidemiology and molecular pathology of gallbladder cancer[J]. CA Cancer J Clin,2001, 51(6):349–364.

[3] 石景森. 我國膽囊癌的發(fā)病情況及外科處理[J]. 肝膽胰外科雜志, 1999, 11(1):51–52.Shi JS. Epidemiology and surgical treatment of gallbladder carcinoma in China[J]. Journal of Hepatopancreatobiliary Surgery,1999, 11(1):51–52.

[4] Trevino F, Carter O. Gallstone size and the risk of gallbladdercancer[J]. JAMA, 1984, 251(23):3080–3081.

[5] Duffy A, Capanu M, Abou-Alfa GK, et al. Gallbladder cancer(GBC): 10-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC)[J]. J Surg Oncol, 2008, 98(7):485–489. doi:10.1002/jso.21141.

[6] 張林, 李茂嵐, 李松崗, 等. 膽囊癌淋巴轉移分子機制研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學, 2012, 17(8):919–923.Zhang L, Li ML, Li SG, et al. Progress of the molecular mechanisms research of gallbladder cancer lymphatic metastasis[J].Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2012,17(8):919–923.

[7] 王健東, 沈軍, 周學平, 等. T2期膽囊癌區(qū)域淋巴結清掃的范圍[J]. 中華消化外科雜志, 2011, 10(2):100–102. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2011.02.007.Wang JD, Shen J, Zhou XP, et al. Selection of range of regional lymphadenectomy for patients with T2 gallbladder cancer[J].Chinese Journal of Digestive Surgery, 2011, 10(2):100–102.doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2011.02.007.

[8] Jain K, Mohapatra T, Das P, et al. Sequential occurrence of preneoplastic lesions and accumulation of loss of heterozygosity in patients with gallbladder stones suggest causal association with gallbladder cancer[J]. Ann Surg, 2014, 260(6):1073–1080. doi:10.1097/SLA.0000000000000495.

[9] 徐建慶, 陳晨, 宋虎偉, 等. 膽囊癌發(fā)病相關危險因素分析[J]. 中國普通外科雜志, 2015, 24(2):190–194. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.02.007.Xu JQ, Chen C, Song HW, et al. Analysis of relevant factors in pathogenesis of gallbladder cancer[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(2):190–194. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.02.007.

[10] Inui K, Yoshino J, Miyoshi H. Diagnosis of gallbladder tumors[J].Intern Med, 2011, 50(11):1133–1136.

[11] Goeppert B, Frauenschuh L, Zucknick M, et al. Prognostic impact of tumour-infiltrating immune cells on biliary tract cancer[J]. Br J Cancer, 2013, 109(10):2665–2674. doi: 10.1038/bjc.2013.610.

[12] Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC Cancer Staging Manual[M]. New York: Springer, 2009: 211–217．

[13] Joo I, Lee JY, Kim JH, et al. Differentiation of adenomyomatosis of the gallbladder from early-stage, wall-thickening-type gallbladder cancer using high-resolution ultrasound[J]. Eur Radiol, 2013,23(3):730–738. doi: 10.1007/s00330–012–2641–9.

[14] Zhu AX, Hong TS, Hezel AF, et al. Current management of gallbladder carcinoma[J]. Oncologist, 2010, 15(2):168–181. doi:10.1634/theoncologist.2009–0302.

[15] 伍英, 熊環(huán), 何睿, 等. 廣州市某三級甲等醫(yī)院2005年-2014年原發(fā)性膽囊癌手術患者住院情況分析[J]. 中國病案, 2015,16(9):72–75. doi:10.3969/j.issn.1672–2566.2015.09.030.Wu Y, Xiong H, He R, et al. Hospitalization Situation Survey on Operation Inpatients with Primary Gallbladder Carcinoma in a Grade A and Tertiary Hospital of Guangzhou from 2005 to 2014[J]. Chinese Medical Record, 2015, 16(9):72–75. doi:10.3969/j.issn.1672–2566.2015.09.030.

[16] 毛拉艾沙·買買提, 依馬木買買提江·阿不拉, 薛峰. 膽囊癌的外科療效及預后影響因素分析[J]. 中國普通外科雜志, 2012,21(9):1166–1169.Maolaaisa·MMT, Yimamumaimaitijiang·ABL, Xue F. The surgical treatment of gallbladder carcinoma and analysis of factors affecting the prognosis[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2012,21(9):1166–1169.

[17] Pilgrim CH, Usatoff V, Evans P. Consideration of anatomical structures relevant to the surgical strategy for managing gallbladder carcinoma[J]. Eur J Surg Oncol, 2009, 35(11):1131–1136. doi:10.1016/j.ejso.2009.02.006.

[18] Sheth S, Bedford A, Chopra S. Primary gallbladder cancer:recognition of risk factors and the role of prophylactic cholecystectomy [J]. Am J Gastroenterol, 2000, 95(6):1402–1410.

[19] Uesaka K, Yasui K, Morimoto T, et al. Visualization of routes of lymphatic drainage of the gallbladder with a carbon particle suspension [J]. J Am Coll Surg, 1996, 183(4):345–350.

[20] 彭承宏, 詹茜, 陳夢閩. 膽囊癌侵襲轉移特點及淋巴結清掃指征與技巧[J]. 中國實用外科雜志, 2016, 36(10):1045–1048.Peng CH, Zhan X, Chen MM. Invasion and metastasis features of gallbladder cancer and indications and techniques of lymphadenectomy[J]. Chinese Journal of Practical Surgery, 2016,36(10):1045–1048.

[21] Nagakura S, Shirai Y, Yokoyama N, et a1. Clinical significance of lymph node micrometastasis in gallbladder carcinoma[J]. Surgery,2001, 129(6):704–713.

[22] Pawlik TM, Gleisner AL, Vigano L, et al. Incidence of finding residual disease for incidental gallbladder carcinoma: implications for re-resection [J]. J Gastrointest Surg, 2007, 11(11):1478–1486.

[23] 黃慶興, 曹愛紅, 李鈞. 晚期膽囊癌127例外科治療[J]. 腫瘤研究與臨床, 2012, 24(7):478–479. doi:10.3760/cma.j.issn.1006–9801.2012.07.015.Huang QX, Cao AH, Li J. Surgical treatment for 127 patients with advanced gallbladder cancer[J]. Cancer Research and Clinic 2012,24(7):478–479. doi:10.3760/cma.j.issn.1006–9801.2012.07.015.

[24] Jensen EH, Abraham A, Jarosek S, et a1. Lymph node evaluation is associated with improved survival after surgery for early stage gallbladder cancer[J]. Surgery, 2009, 146(4):706–711.