肝內(nèi)膽管細胞癌患者術(shù)前外周血中性粒細胞/淋巴細胞對預(yù)后的影響

劉兵，李麗娟，孫征，孫井軍

（山東省勝利石油管理局勝利醫(yī)院 1.檢驗科 2.普通外科， 山東 東營 257057）

肝內(nèi)膽管細胞癌（ intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）為原發(fā)性肝臟實質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)部的膽管分支柱狀上皮的惡性腫瘤，多數(shù)ICC患者確診后需要手術(shù)切除病變肝區(qū)組織，并進行淋巴結(jié)清掃?，F(xiàn)階段臨床上對于ICC術(shù)前的常規(guī)評估主要根據(jù)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯以及細胞分化程度等淋巴特征進行分析，具有一定的臨床指導(dǎo)意義，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相同、細胞分化程度相近的ICC患者其術(shù)后5年生存率可相差15%以上[1-2]，提示臨床特征分析對于評估患者術(shù)后預(yù)后的局限性?；颊咝g(shù)前外周血中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）值反應(yīng)了患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、組織損傷以及免疫調(diào)節(jié)等狀態(tài)，對于評估原發(fā)性肝癌、胃賁門部癌均具有一定的預(yù)后指導(dǎo)價值[3-4]。本研究重在探討NLR在評估ICC患者術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院肝膽外科收治的89例ICC患者的臨床資料進行回顧性分析。根據(jù)術(shù)前患者外周血NLR水平分為50例高NLR（NLR值≥2.5）組和39例低NLR組（NLR值＜2.5）。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 ⑴ 所有ICC患者均在本院肝膽外科接受手術(shù)治療，術(shù)前主要依據(jù)超聲、CT、MRI檢查，術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實；⑵ 患者的各項臨床資料、隨訪資料完整能進行統(tǒng)計分析。

1.2.2 排除標準 ⑴ 術(shù)后未能夠進行隨訪觀察的患者；⑵ 術(shù)前合并免疫性疾病、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者。

1.3 外周血中性粒細胞、淋巴細胞測定方法

所有肝內(nèi)膽管癌的患者均于術(shù)前24 h采用外周靜脈血2 mL，術(shù)前避免使用抗生素以及抗病毒藥物，1 000 r/min離心5 min，采用日本panasonic公司生存的全自動生化檢測儀器HOSOPPAD進行中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)，NLR的計算公式=血中性粒細胞/淋巴細胞。

1.4 資料來源

通過查閱相關(guān)文獻[3]的方式確定NLR的截斷值，術(shù)后第1個月開始采用電話隨訪和定期對患者進行影像學(xué)復(fù)查（隨訪時間1～5年），觀察患者的術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡、生存時間并進行統(tǒng)計分析。術(shù)前、術(shù)后的NLR值、一般資料、腫瘤臨床特征來源于本院病案統(tǒng)計科。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析在SPSS 16.0軟件包中處理，正態(tài)分布的計量指標采用均數(shù)±標準差（±s）表示，假設(shè)檢驗采用t檢驗；計數(shù)資料假設(shè)檢驗采用χ2檢驗；生存分析采用kaplan-meier法，中位生存時間比較采用Log-rank法；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的生存率比較

本資料89例中男55例，女34例；年齡46～73歲，平均年齡（56.2±8.1）歲。多病灶27例，單病灶62例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例，腫瘤最大徑≥5 cm 55例；根治性手術(shù)60例，姑息性手術(shù)29例；高NLR（NLR值≥2.5）組50例，低NLR組（NLR值＜2.5）39例。

低NLR患者術(shù)后1、3、5年的生存率分別為64.10%、48.72%、38.46%均高于高NLR組患者的42.00%、24.00%、18.00%且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者的生存率比較[n（%）]

2.2 兩組患者的生存時間、無瘤生存時間比較

低NLR患者的生存時間34個月、無瘤生存時間16個月，均高于高NLR組患者的19個月、9個月，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）（圖1-2）。

表2 兩組患者的生存時間、無復(fù)發(fā)生存時間比較[中位數(shù)（95% CI）]

圖1 兩組患者無復(fù)發(fā)生存時間

圖2 兩組患者的生存時間

2.3 ICC患者術(shù)后生存時間的影響因素分析

比較各種因素下ICC患者的中位生存時間差異，結(jié)果顯示發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)多發(fā)、病灶直徑≥5 cm、血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移、姑息手術(shù)、NLR值高水平與ICC患者的遠期生存時間有關(guān)（P＜0.05）（表3）。

表3 ICC患者術(shù)后生存時間的影響因素分析

3 討 論

ICC為僅次于原發(fā)性肝細胞癌的惡性腫瘤，臨床上早期可無明顯癥狀，阻塞性黃疸、發(fā)熱以及大便性狀的改變均不明顯，晚期因阻塞肝內(nèi)膽管以及繼發(fā)性膽總管的狹窄，進而導(dǎo)致明顯的腹痛以及黃疸癥狀[5]。ICC的早期臨床確診率不高，相關(guān)研究[6]認為B超以及常規(guī)的血管造影等檢查的漏診率可達30%以上。手術(shù)切除病灶仍然為臨床上肝內(nèi)膽管癌以及肝外膽管癌的主要治療方式，通過切除相關(guān)肝區(qū)的病灶并根據(jù)術(shù)中情況進行淋巴結(jié)清掃，可以顯著延長ICC患者術(shù)后中位生存時間8～24個月。25%左右的ICC患者需要進行放化療聯(lián)合治療，35%的ICC根治性手術(shù)術(shù)后的患者需要進行新型輔助化療[7-8]，對于采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑或者依托泊苷聯(lián)合順鉑的周期性化療方式的臨床效果已受到臨床醫(yī)生的一致認可，但其化療方式的選擇以及化療時機、藥物劑量的應(yīng)用仍然采取傳統(tǒng)經(jīng)驗式的選擇，具有明顯的盲目性[9]。通過對于細胞分化程度、術(shù)后免疫組化染色結(jié)果以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特征進行分析，有利于為ICC根治性手術(shù)術(shù)后的患者進行化療方案的選擇提供決策，并對于患者的遠期預(yù)后以及臨床轉(zhuǎn)歸提高判斷依據(jù)。而血清學(xué)指標如外周血中性粒細胞/淋巴細胞檢測較為方便、創(chuàng)傷較小，對于NLR的檢測的評估有利于評估原發(fā)性肝癌、胰頭癌等胃腸道腫瘤的臨床預(yù)后[10]，但迄今為止對于肝內(nèi)膽管細胞癌的相關(guān)分析較少。

血管內(nèi)皮生長因子、單核巨噬細胞趨化因子等在新生血管以及腫瘤細胞的凋亡過程總局部濃集，通過對于蛋白酶的消化作用以及對于VEGF的刺激作用促進腫瘤細胞的增殖，而淋巴細胞的細胞毒性抑制作用對于腫瘤細胞的特異性免疫以及轉(zhuǎn)移活性等病理過程中起到重要作用。王進等[11-12]認為NLR值≥2.5的原發(fā)性肝細胞癌或者胰腺癌患者NLR評估遠期預(yù)后的一致性可達75%以上，同時NLR值≥2.5的患者其體內(nèi)中性粒細胞以及淋巴細胞的免疫功能狀態(tài)開始出現(xiàn)明顯的紊亂。本次研究采用NLR值≥2.5作為分組依據(jù)，發(fā)現(xiàn)高NLR組患者的1、3、5年生存率分別為42.00%、24.00%、18.00%，均明顯低于低NLR組，提示了中性粒細胞/淋巴細胞比值越高，機體淋巴細胞免疫應(yīng)答越弱；淋巴細胞對于膽管上皮細胞的轉(zhuǎn)移活性、癌旁組織浸潤的抑制作用較弱，導(dǎo)致患者術(shù)后5年生存率的降低。同時對于遠期預(yù)后分析可見，高NLR組患者的術(shù)后中位生存時間僅為19個月，明顯低于本地區(qū)以及國內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)報道的25個月的平均值[13-14]，而低NLR組患者的中位生存時間可達34個月，遠期預(yù)后較為理想。

ICC患者術(shù)后的高復(fù)發(fā)率是導(dǎo)致患者再次入院以及高病死率的重要原因，Niska等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，25%的ICC可在出院后24個月內(nèi)再次入院，并需要再次開腹手術(shù)。本次研究發(fā)現(xiàn)低NLR的無復(fù)發(fā)生存時間可達16個月，無復(fù)發(fā)生存時間的延長可以提高患者術(shù)后聯(lián)合進行化療治療的依從性，并提高生存質(zhì)量。NLR升高對肝內(nèi)膽管細胞癌患者預(yù)后的改善特別是復(fù)發(fā)的影響，主要通過腫瘤的炎癥反應(yīng)與抗腫瘤的免疫狀態(tài)之間的平衡調(diào)控來實現(xiàn)[17-18]，中性粒細胞降低可抑制下游IL-6、IL-8以及巨噬細胞的活化[19]，而淋巴細胞的相對升高可誘導(dǎo)機體進行免疫監(jiān)察、增強對于癌組織侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的抑制作用[20-21]。ICC患者術(shù)后生存時間的影響因素分析的綜合分析可見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)多發(fā)、病灶直徑≥5 cm、血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移、姑息手術(shù)、NLR值高水平均為ICC預(yù)后的影響因素，臨床上對于具有相關(guān)臨床特征或者實驗室檢查結(jié)果的ICC患者，應(yīng)早期加強術(shù)后腫瘤指標以及影像學(xué)檢查的監(jiān)測，合理進行術(shù)后放化療聯(lián)合治療。

ICC患者術(shù)前外周血NLR高水平對患者的遠期預(yù)后將產(chǎn)生不利影響，NLR越高患者術(shù)后中位生存時間、無復(fù)發(fā)生存時間越短、5年生存率越低，同時ICC患者的遠期預(yù)后還受到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)多發(fā)、病灶直徑≥5 cm、血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移、手術(shù)類型的影響。

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