肝門部膽管癌姑息治療的效果及預后分析：附218例報告

隋鑫磊，湯恢煥，肖廣發(fā)，陸曄斌，何群，周軍，魏偉，梁帥，黃耿文，孫維佳，李宜雄，龔學軍

（中南大學湘雅醫(yī)院 膽胰外科，湖南 長沙 410008）

肝門部膽管癌，又稱Klatskin瘤，系指發(fā)生在左、右肝管及肝總管的惡性腫瘤，占膽管癌的60%～80%[1-3]。目前，外科手術(shù)是唯一有望治愈的方法，術(shù)后5年生存率在18%～42%不等，但是僅25%的患者在初診時有手術(shù)切除的機會[4-8]。肝門部膽管癌的姑息治療是指當腫瘤不可能根治性切除時，設法引流膽汁、減輕黃疸、緩解癥狀的治療方法，其遠期療效不及根治性切除術(shù)[2,9]，但由于本病早期臨床癥狀隱匿，大部分患者就診時已為晚期，失去根治機會，因此姑息治療仍是肝門部膽管癌的重要治療方式。姑息治療主要有兩種方式，一是姑息性手術(shù)，包括膽道外引流術(shù)和膽腸內(nèi)引流術(shù)，二是介入方法，如經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）或膽道支架置入術(shù)，內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）等[10-15]。

本文采用回顧性病例對照研究，收集近10年中南大學湘雅醫(yī)院收治的218例行姑息治療的肝門部膽管癌患者的臨床及病理資料，進行門診及電話隨訪、統(tǒng)計分析，旨在探討肝門部膽管癌的不同姑息治療方法的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年12月—2015年11月中南大學湘雅醫(yī)院收治的218例行姑息治療的肝門部膽管癌患者的臨床及病理資料，其中男114例（52.3%），女104例（47.7%）；年齡31～86歲，平均57.5歲，中位年齡59歲。218例患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學檢查，或經(jīng)外科手術(shù)、術(shù)后病理學檢查獲得診斷。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：⑴ 經(jīng)姑息性手術(shù)（不包括減瘤手術(shù)）或介入治療（PTBD或ERBD）的肝門部膽管癌患者；⑵ 未伴隨其他惡性腫瘤；⑶ 治療前后未進行其他抗腫瘤治療；⑷ 臨床資料完整。排除標準：⑴ 治療前后行根治性手術(shù)或減瘤手術(shù)者；⑵ 治療前后行其他抗腫瘤治療者；⑶ 非原發(fā)性肝門部膽管癌；⑷ 臨床資料不完整。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實驗室檢查 肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（AKP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等。

1.3.2 腫瘤標志物 CEA、CA125、CA19-9等。

1.3.3 影像學檢查 腹部超聲、CT、MRI等。

1.4 治療方法及病理學檢查

姑息性手術(shù)：⑴ 膽道外引流；⑵ 膽腸內(nèi)引流。介入治療：⑴ PTBD或經(jīng)皮膽道支架置入術(shù)；⑵ ERBD。姑息性手術(shù)患者術(shù)中取標本送病理學檢查。

1.5 觀察指標

觀察患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果、治療及病理學檢查結(jié)果、隨訪結(jié)果。患者治療前后血清總膽紅素水平、術(shù)后生存時間及1、3、5年生存率用于臨床療效分析。

1.6 隨訪

采用門診及電話進行隨訪，以患者死亡為終點事件，了解患者生存情況。隨訪時時間截至2016年11月30日。

1.7 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計分析在SPSS 22.0統(tǒng)計軟件中進行。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）、計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比進行描述。Kaplan-Meier法估計生存率及中位生存時間、計算可信區(qū)間、繪制生存曲線；Log-rank檢驗進行生存率的比較。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果

218例患者中，以黃疸起病者203例（93.1%），平均黃疸時長27 d，術(shù)前最高TBIL水平3.9～785.2 μmol/L，DBIL水平1.6～370.9 μmol/L，ALT 14.8～484.5 U/L，AST 20.4～451.4 U/L；156例檢測AKP、GGT，其水平分別為93.8～1741.6 U/L、2.0～1687.2 U/L；208例檢測CA19-9，增高者182例（87.5%），198例檢測CEA，增高者63例（31.8%），172例檢測CA242、CA125，增高者分別為110例（63.9%）、66例（38.3%）。

根據(jù)Bismuth-Corlette分型，I型8例（3.7%），II型73例（33.5%），IIIa型43例，（19.7%），IIIb型47例（21.6%），IV型47例（21.6%）；根據(jù)美國癌癥分期聯(lián)合委員會（AJCC）第七版AJCC手冊分期，I期0例，II期6例（2.8%），III期75例（34.4%），IV期104例（47.7%），未能明確分期者33例（15.1%）。

2.2 治療

218例患者中，159例（72.9%）行姑息性手術(shù)，其中膽道外引流術(shù)134例，膽腸內(nèi)引流術(shù)25例；59例（27.1%）行介入治療，其中PTBD 27例，ERBD 32例。218例患者中有2例（0.9%）術(shù)后30 d內(nèi)死亡。1例行姑息性手術(shù)后死于急性腎衰；1例行介入治療后死于急性化膿性膽管炎、感染性休克、DIC。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

并發(fā)癥的總發(fā)生率為58.7%（128/218）。姑息性手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為66.0%（105/159），感染31.4%（50/159），包括膽道感染23例，肺部感染19例，腹腔感染8例，肝衰竭13.8%（22/159），膽道再次梗阻13.2%（21/159），膽道出血4.4%（7/159），膽瘺17.6%（28/159），腸瘺3.1%（5/159），切口并發(fā)癥9.4%（15/159），其他3.1%（5/159）；介入治療并發(fā)癥發(fā)生率為39.0%（23/59），感染39.0%（23/59），其中膽道感染20例，肺部感染3例，膽道再次梗阻22.0%（13/59），膽道出血3.4%（2/59），膽瘺8.5%（5/59）。

2.4 病理學檢查

行病理學檢查患者159例，腺癌156例，其中高分化4例，中分化58例，低分化19例，75例分化程度未明確，黏液腺癌3例。

2.5 隨訪結(jié)果

截至2016年11月30日，除外2例圍術(shù)期死亡后的216例患者，有202例獲得隨訪（姑息性手術(shù)157例，介入治療45例），隨訪率93.5%，隨訪期間196例死亡。

2.6 臨床療效分析

2.6.1 兩者治療前后TBIL比較 157例姑息性手術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后1周血清TBIL分別為（246.9±153.2）μmol/L和（171.8±120.9）μmol/L，下 降（80.8±93.6）μmol/L（P＜0.01）；45例 介入治療患者治療前及治療后1周血清TBIL分別為（357.1±186.9）μmol/L和（235.85±140.17）μmol/L，下降（126.4±137.7）μmol/L（P＜0.01）。

2.6.2 兩者生存率比較 202例肝門部膽管癌患者1、3、5年生存率分別為29.9%、8.1%、2.3%，中位生存時間為7個月。157例姑息性手術(shù)患者1、3、5年生存率分別為33.8%、10.3%、2.9%，中位生存時間為7個月；45例介入治療患者1、3、5年生存率分別為14.9%、0、0，中位生存時間為7個月，兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.328，P＜0.05）（表1）（圖 1）。

表1 姑息性手術(shù)與介入治療患者相關(guān)指標比較Table 1 Comparison of the main clinical variables between patients undergoing palliative surgery and interventional treatment

圖1 不同姑息治療方法患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of patients undergoing different palliative treatment

2.6.3 膽道外引流與內(nèi)引流生存率比較 157例獲隨訪的姑息性手術(shù)患者中，133例膽道外引流患者1、3、5年生存率分別為32.3%、9.0%、2.7%，中位生存時間為7個月；24例膽腸內(nèi)引流患者1、3、5年生存率分別為41,7%、16.7%、4.2%，中位生存時間為8個月，兩者差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.673，P＞0.05）（表2）（圖2）。

表2 膽道外引流和膽腸內(nèi)引流患者的生存率和中位生存時間Table 2 Survival rates and survival times of patients after external biliary drainage and internal biliary drainage

圖2 不同姑息性手術(shù)方式患者的生存曲線Figure 2 Survival curves of patients undergoing different palliative surgical procedures

2.6.4 PTBD與ERBD生存率比較 45例獲隨訪的介入治療患者中，19例PTBD患者1、3、5年生存率分別為15.8%、0、0，中位生存時間為7個月；24例ERBD患者1、3、5年生存率分別為13.8%、0、0，中位生存時間為7個月，兩者差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.023，P＞0.05）（表3）（圖3）。

表3 PTBD和ERBD患者的生存率和中位生存時間Table 3 Survival rates and survival times of patients after PTBD and ERBD

圖3 不同介入治療方式患者的生存曲線Figure 3 Survival curves of patients undergoing different palliative interventional procedures

3 討 論

肝門部膽管癌常被認為是一種生長較緩慢、較晚發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，即使腫瘤局部進展為晚期，仍可能生存較長時間；本組患者5年生存率仍有2.3%，因此不能輕易放棄治療，要想方設法為患者延長生存時間、提高生存質(zhì)量。

在肝門部膽管癌的姑息治療中，介入治療具有微創(chuàng)、有效引流膽汁、可重復的特點，特別是ERBD，具有膽汁引流更符合生理特性、防止腫瘤向管腔內(nèi)生長、支架通暢時間長、無需外置引流袋等特點[16]，使患者的創(chuàng)傷更小、花費更少、生存質(zhì)量更高；但存在獲取病理學診斷較困難的問題。本組資料提示介入治療后患者生存率明顯低于姑息性手術(shù)，可能與介入治療后膽道再次梗阻及膽道感染發(fā)生率較高且患者身體狀況較差有關(guān)。Singhal等[10]、Li等[11]報道介入治療與姑息性手術(shù)治療的肝門部膽管癌患者生存率間無統(tǒng)計學差異，且膽腸內(nèi)引流術(shù)會增加發(fā)病率和病死率。筆者認為當腫瘤不可行根治性切除時，介入治療不失為一個很好的姑息治療手段，尤其對于基本狀況較差的高齡患者；但是姑息性手術(shù)可能使患者獲得更長的生存時間，對于有條件的患者是一種較好的選擇。

本組資料中ERBD治療未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，引流效果理想，遠期療效與PTBD相比無明顯差異。Lee等[17]認為ERBD簡單、安全、有效，PTBD雖能更精確的選擇引流肝葉，但并發(fā)癥的發(fā)生率更高，因此建議ERBD用于Bismuth II型不可切除的肝門部膽管癌，而PTBD用于ERBD失敗時或Bithmuth III/IV型不可切除的肝門部膽管癌。Hirano等[18-19]建議，肝門部膽管癌根治術(shù)前膽汁引流時，與PTBD相比，ERBD應作為首選方式，因為PTBD增加了腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移的風險，降低生存率，是術(shù)后發(fā)生種植轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

本組資料顯示姑息性手術(shù)中，膽道外引流和膽腸內(nèi)引流相比兩者生存率無統(tǒng)計學差異，盡管膽汁內(nèi)引流更符合生理特性，但是從手術(shù)復雜性來看，內(nèi)引流手術(shù)比外引流更加復雜，患者受到的手術(shù)打擊更大，因此，當選擇姑息性手術(shù)療法時，更傾向于膽道外引流。

目前，當術(shù)前判斷肝門部膽管癌腫瘤不可根治性切除時，除上述的姑息治療方法外，還有光動力治療（photodynamic therapy，PDT）、射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）及放化療[20-24]等，這些技術(shù)為肝門部膽管癌的姑息治療提供了新的方法，但其療效有待進一步研究。Tada等[25]報道了不可切除的肝門膽管癌患者經(jīng)新輔助化療后，成功行了根治性切除且切緣陰性，Wagner等[26]也報道了術(shù)前PDT可以縮小腫瘤從而使手術(shù)切除成為可能，這也為進展期肝門部膽管癌患者提供了新的希望。

值得一提的是，雖然本組隨訪的202例肝門部膽管癌姑息治療遠期療效總體不滿意，1、3、5年生存率為29.9%、8.1%、2.3%，中位生存時間為7個月，5年生存率仍有2.3%，這也提示腫瘤本身具有異質(zhì)性，且與其預后密切相關(guān)。目前關(guān)于肝門部膽管癌的研究更多的是集中在外科治療方面的臨床研究，而缺少生物學特性方面的的基礎研究，然而肝門部膽管癌的生物學行為最終決定其預后，因此，對肝門部膽管癌生物學特性的進一步探索或許才能最終明顯提高治療效果。

本文為回顧性研究，具有一定的局限性，第一，治療方法的選擇標準難以控制，第二，資料的同質(zhì)性不佳，如本組資料中介入治療組患者平均年齡高于姑息性手術(shù)組，這也與高齡患者更加愿意接受創(chuàng)傷相對較小的介入治療有關(guān)；姑息性治療組中IV期患者比例較高，但似乎更加可以說明姑息性手術(shù)患者總體生存率高于介入治療，第三，介入治療獲取病理學診斷較困難，故本研究未能控制資料的病理學類型這一混雜因素。

總之，肝門部膽管癌姑息治療的遠期療效不佳，姑息性手術(shù)與介入治療相比，兩者均能有效引流膽汁減輕黃疸，姑息性手術(shù)患者生存率高于介入治療，而介入治療的方法簡單、對患者創(chuàng)傷小，但獲取病理學診斷較困難。

參考文獻

[1] 高明, 項和平, 耿小平, 等. 肝門部膽管癌的診斷治療[J]. 中國普通外科雜志, 2010, 19(8):896–898.Gao M, Xiang HP, Geng XP, et al. Diagnosis and treatment of hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2010,19(8):896–898.

[2] Soares KC, Kamel I, Cosgrove DP, 等. 肝門部膽管癌的診斷、治療選擇與處理策略[J]. 中國普通外科雜志, 2014, 23(8):1011–1023. doi: 10.7659/j.issn.1005–6947. 2014.08.001.Soares KC, Kamel I, Cosgrove DP, et al. Hilar cholangiocarcinoma:diagnosis, treatment options, and management[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2014, 23(8):1011–1023. doi: 10.7659/j.issn.1005–6947.2014.08.001.

[3] 晏益核, 黃玉斌, 蔡小勇. 肝門部膽管癌的外科治療現(xiàn)狀[J]. 中國普通外科雜志, 2017, 26(2):246–251. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2017.02.019.Yan YH, Huang YB, Cai XY. Current status in surgical management of hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of General Surgery,2017, 26(2):246–251. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2017.02.019.

[4] DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al.Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution[J]. Ann Surg, 2007, 245(5):755–762.

[5] Launois B, Reding R, Lebeau G, et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: French experience in a collective survey of 552 extrahepativ bile duct cancers[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2000, 7(2):128–134.

[6] Dinant S, Gerhards MF, Rauws EA, et al. Improved outcome of resection of hilar cholangiocarcinoma(Klatskin tumor)[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13(6):872–880.

[7] Nagino M, Ebata T, Yokoyama Y, et al. Evolution of surgical treatment for perihilar cholangiocarcinoma: a single-center 34-year review of 574 consecutive resections[J]. Ann Surg, 2013,258(1):129–140. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182708b57.

[8] 隋鑫磊, 湯恢煥, 肖廣發(fā), 等. 322例肝門部膽管癌的臨床療效及預后因素分析[J]. 中華消化外科雜志, 2017, 16(4):391–397. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2017.04.015.Sui XL, Tang HH, Xiao GF, et al. Clinical efficacy and prognostic factors analysis of hilar cholangiocarcinoma in 322 patient [J].Chinese Journal of Digestive Surgery, 2017, 16(4):391–397. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2017.04.015.

[9] 湯恢煥, 彭創(chuàng), 常實, 等. 肝門部膽管癌36例診療體會[J]. 中華普通外科雜志, 2005, 20(10):641–643.Tang HH, Peng C, Chang S, et al. The diagnosis and treatment of hilar bile duc t carc inoma: a report of 36 cases[J]. Zhong Hua Pu Tong Wai Ke Za Zhi, 2005, 20(10):641–643.

[10] Singhal D, van Gulik TM, Gouma DJ. Palliative management of hilar cholangiocarcinoma[J]. Surg Oncol, 2005, 14(2):59–74.

[11] Li HM, Dou KF, Sun K, et al. Palliative surgery for hilar cholangiocarcinoma[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2003,2(1):110–113.

[12] 石力, 湯禮軍, 汪濤, 等. 膽道金屬支架置入治療肝門部膽管癌的臨床研究[J]. 中國普通外科雜志, 2012, 21(8):918–921.Shi L, Tang LJ, Wang T, et al. Metal biliary stent placement for hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2012,21(8):918–921.

[13] 蔡云峰, 蘇樹英, 費凜, 等. IV型肝門部膽管癌單側(cè)塑料內(nèi)支架置入治療的前瞻性研究[J]. 中國普通外科雜志, 2010, 19(2):180–183.Cai YF, Su SY, Fei L, et al. A prospective study of unilateral placement of plastic stents for Bismuth type IV hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2010,19(2):180–183.

[14] 孫立新, 徐智, 周孝思. U型管支撐治療晚期肝門部膽管癌[J]. 中國普通外科雜志, 2009, 18(8):886–888.Sun LX, Xu Z, Zhou XS. Use of U-shape stent in treatment of advanced hilar bile duct cancer[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2009, 18(8):886–888.

[15] 周磊, 劉會春, 李宗狂, 等. 經(jīng)皮膽道金屬支架置入姑息性治療肝門部膽管癌[J]. 中國微創(chuàng)外科雜志, 2015, 15(11):998–1000.doi:10.3969/j.issn.1009–6604.2015.11.011.Zhou L, Liu CH, Li ZK, et al. Percutaneous Biliary Metal Stent Implantation for Hilar Cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of Minimally Invasive Surgery, 2015, 15(11):998–1000. doi:10.3969/j.issn.1009–6604.2015.11.011.

[16] 王慶, 秦明放, 勾承月, 等. 經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)姑息性治療肝門部膽管癌的臨床應用[J]. 中華腔鏡外科雜志:電子版, 2008,1(2):156–162.Wang Q, Qin MF, Gou CY, et al. The clinical application of endoscopic palliative biliary stent implantation for hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of Laparoscopic Surgery:Electronic Edition, 2008, 1(2):156–162.

[17] Lee TH, Lee SJ, Moon JH, et al. Technical tips and issues of biliary stenting, focusing on malignant hilar obstruction[J]. Minerva Gastroenterol Dietol, 2014, 60(2):135–149.

[18] Hirano S, Tanaka E, Tsuchikawa T, et al. Oncological benefit of preoperative endoscopic biliary drainage in patients with hilar cholangiocarcinoma[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2014,21(8):533. doi: 10.1002/jhbp.76.

[19] Hwang S, Song GW, Ha TY, et al. Reappraisal of percutaneous transhepatic biliary drainage tract recurrence after resection of perihilar bile duct cancer[J]. World J Surg, 2012, 36(2):379–385.doi: 10.1007/s00268–011–1364–4.

[20] Goenka MK, Goenka U1.Palliation: Hilar cholangiocarcinoma[J].World J Hepatol, 2014, 6(8):559–569. doi: 10.4254/wjh.v6.i8.559.

[21] Wagner A, Kiesslich T, Neureiter D, et al. Photodynamic therapy for hilar bile duct cancer: clinical evidence for improved tumoricidal tissue penetration by temoporfin[J]. Photochem Photobiol Sci, 2013,12(6):1065–1073. doi: 10.1039/c3pp25425a.

[22] Figueroa-Barojas P, Bakhru MR, Habib NA, et al. S afety and efficacy of radiofrequency ablation in the management of unresectable bile duct and pancreatic cancer: a novel palliation technique[J]. J Oncol, 2013, 2013:910897. doi:10.1155/2013/910897.

[23] Larghi A, Tringali A, Lecca PG, et al. Management of hilar biliary strictures[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103(2):458–473.

[24] Shinchi H, Takao S, Nishida H, et al. Length and quality of survival following external beam radiotherapy combined with expandable metallic stent for unresectable hilar cholangiocarcinoma [J]. J Surg Oncol, 2000, 75(2):89–94.

[25] Tada S, Fujikawa T, Tanaka A, et al. A case of unresectable hilar cholangiocarcinoma successfully treated by gemcitabine and S-1 combination chemotherapy[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2012,39(8):1279–1282.

[26] Wagner A, Wiedmann M, Tannapfel A, et al. Neoadjuvant Down-Sizing of Hilar Cholangiocarcinoma with Photodynamic Therapy—Long-Term Outcome of a Phase II Pilot Study[J]. Int J Mol Sci,2015, 16(11): 26619–26628. doi:10.3390/ijms161125978.