IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性Meta分析

賈春麗，楊穎，李志鵬，張瑞麗，劉丹，楊志芳，包永星

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830011)

IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性Meta分析

賈春麗，楊穎，李志鵬，張瑞麗，劉丹，楊志芳，包永星

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830011)

目的評(píng)價(jià)IL-2（白細(xì)胞介素-2）聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。研究者篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、894例患者。Meta分析結(jié)果顯示：IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的有效率、完全緩解率、生活質(zhì)量改善率明顯高于單獨(dú)用順鉑。不良反應(yīng)中IL-2聯(lián)合順鉑發(fā)熱發(fā)生率高于單獨(dú)應(yīng)用順鉑，而胸痛、消化道反應(yīng)、骨髓抑制的發(fā)生率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的療效、生存質(zhì)量改善均明顯優(yōu)于單獨(dú)用順鉑，僅發(fā)熱發(fā)生率較單用順鉑高，有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值，但須采取一定的措施預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

白細(xì)胞介素-2；順鉑；惡性胸腔積液；Meta分析

惡性胸腔積液是由惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)惡性腫瘤引起，它的出現(xiàn)提示腫瘤處于晚期，中位生存期為3～12個(gè)月[1]。引起惡性胸腔積液的惡性腫瘤依次為肺癌、乳腺癌、淋巴瘤。大量胸腔積液會(huì)限制心肺活動(dòng)，造成呼吸困難、肺不張、肺部感染等癥狀，若不及時(shí)、有效治療將嚴(yán)重影響患者生存周期及生活質(zhì)量[2]。胸腔灌注化療藥物可刺激胸膜發(fā)生化學(xué)性胸膜炎，從而造成胸膜粘連，并且藥物可直接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，可反復(fù)使用、局部刺激性小、抗腫瘤活性佳的藥物一般作為首選。順鉑是腔內(nèi)化療常用藥物之一，單用易造成患者胸膜纖維化，產(chǎn)生耐藥[3]。生物免疫治療是近年來(lái)新興的一種治療手段，當(dāng)前將其與化療藥物聯(lián)合以期達(dá)到提高治療惡性胸腔積液的療效且有效降低毒副作用是國(guó)內(nèi)外研究者都在探索的治療方式。IL-2作為生物免疫抑制劑之一，通過(guò)促進(jìn)CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的增殖起到抗腫瘤作用。IL-2注入胸膜腔后產(chǎn)生非特異性炎癥反應(yīng)，減少液體滲出[4]。目前有諸多關(guān)于順鉑聯(lián)合IL-2治療惡性胸腔積液的報(bào)道，但順鉑聯(lián)合IL-2治療惡性胸腔積液療效的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚缺乏。本文納入相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)順鉑聯(lián)合IL-2治療惡性胸腔積液的有效性及安全性，為臨床該治療方式的運(yùn)用提供循證證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對(duì)象，經(jīng)胸部B超、X線片或CT等檢查證實(shí)胸腔積液存在；胸腔積液細(xì)胞學(xué)或胸膜組織活檢獲得病理明確診斷為惡性胸腔積液或胸膜轉(zhuǎn)移；已被證實(shí)有原發(fā)腫瘤病灶的存在且預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；經(jīng)檢查血液學(xué)、心功能、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，可耐受化療；KPS評(píng)分≥60分。(2)干預(yù)措施：治療組為IL-2聯(lián)合順鉑，單獨(dú)應(yīng)用順鉑為對(duì)照組。(3)結(jié)局指標(biāo)：①胸腔積液治療的有效率、完全緩解(CR)率；②生活質(zhì)量變化(KPS評(píng)分改變)；③不良反應(yīng)的發(fā)生率包括發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)道、重復(fù)發(fā)表或檢出的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)記錄不完整、動(dòng)物試驗(yàn)。

1.2 檢索策略 沒(méi)有語(yǔ)言限制地檢索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。在英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)使用的檢索詞為“Interleukin-2”、“IL-2”、“Cisplatin”、“Malignant Pleural Effusion”、“randomized controlled trial”，在中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)使用的檢索詞為“白細(xì)胞介素-2”、“IL-2”、“順鉑”、“惡性胸腔積液”、“隨機(jī)”，檢索以主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2016年8月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目及摘要，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合研究條件的文獻(xiàn)，提取納入文獻(xiàn)的資料并相互核對(duì)。若有分歧通過(guò)討論解決或征求第3位研究者意見(jiàn)，必要時(shí)同文獻(xiàn)作者聯(lián)系。提取資料內(nèi)容主要包括納入研究對(duì)象的基線特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果等。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.3.0所制定的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.0版軟件進(jìn)行Meta分析。以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來(lái)表示離散型變量效應(yīng)量的大小。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)結(jié)果分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α= 0.1。當(dāng)I2＜50%同時(shí)P＞0.10時(shí)，則認(rèn)為各研究間同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析；若I2＞50%且P＜0.10時(shí)，認(rèn)為各研究間具有異質(zhì)性，對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。若為臨床異質(zhì)性，采用亞組分析，排除上述情況采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照檢索策略初步檢索到517篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)篩選后最終納入16項(xiàng)RCT研究[5-20]。研究共包括894例患者，治療組患者354例，對(duì)照組患者330例。所納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)且采用隨機(jī)對(duì)照研究。3項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)患者進(jìn)行分組，余研究對(duì)分組方法、盲法的采用及分配隱藏未做具體闡述。研究篩選流程如圖(圖1)。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效率 共納入16項(xiàng)RCT[5-20]、894例患者。根據(jù)I2值及數(shù)據(jù)特征(I2=0，P=0.96)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果示IL-2聯(lián)合順鉑的有效率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用順鉑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.47，95% CI(1.34，1.61)，P＜0.000 01]，見(jiàn)圖2。

2.2.2 完全緩解率 共有16項(xiàng)研究[5-20]、894例患者報(bào)道了完全緩解率。未發(fā)現(xiàn)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=1.00)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的完全緩解率明顯較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.89，95%CI(1.56，2.28)，P＜0.000 01]，見(jiàn)圖3。

2.2.3 生活質(zhì)量改善 4項(xiàng)RCT報(bào)道了生活質(zhì)量改善狀況[9，11，18，20]。固定效應(yīng)模型(I2=16%，P=0.31) Meta分析結(jié)果顯示，治療組生活質(zhì)量改善率明顯高于單藥順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.26，95%CI (1.10，1.44)，P=0.000 9]，見(jiàn)圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程

表1 納入研究的基本特征

圖2 IL-2聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的有效率Meta分析

圖3 IL-2聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液完全緩解率Meta分析

圖4 IL-2聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液生活質(zhì)量改善率Meta分析

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2.4.1 發(fā)熱發(fā)生率 共納入RCT[6-7，9，11-17，19-20]12項(xiàng)。采用固定效應(yīng)模型(I2=5%，P=0.39)分析結(jié)果顯示，IL-2聯(lián)合順鉑的發(fā)熱發(fā)生率較單用順鉑高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.36，95%CI(1.02，1.8)，P= 0.04]，見(jiàn)表3。

2.2.4.2 胸痛發(fā)生率 共納入9項(xiàng)RCT[7，9，12，14-17，19-20]。固定效應(yīng)模型(I2=0，P=0.95)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組胸痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.07，95%CI(0.76， 1.50)，P=0.70]，見(jiàn)表3。

2.2.4.3 消化道不良反應(yīng)發(fā)生率 納入15項(xiàng)RCT[5-9，11-20]。固定效應(yīng)模型(I2=0，P=0.94)分析發(fā)現(xiàn)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率在兩組中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 0.89，95%CI(0.71，1.13)，P=0.34]，見(jiàn)表3。

2.2.4.4 骨髓抑制發(fā)生率 共納入9項(xiàng) RCT[7-9，11，15-17，19-20]。固定效應(yīng)模型(I2=0，P=0.99)分析提示兩組的骨髓抑制發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI(0.69，1.28)，P=0.70]，見(jiàn)表3。

表3 IL-2聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液安全性比較

3 討 論

惡性胸腔積液發(fā)病率為500～700/1 000 000，與肺癌的發(fā)病率相似[4]。隨著腫瘤患者生存周期的延長(zhǎng)，治療胸腔積液的帶來(lái)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)將不斷增加，因而尋找一種有效的治療方法是十分必要的。目前惡性胸腔積液的治療方法有全身化療、單純胸腔穿刺置管引流、手術(shù)治療、胸膜固定、胸腔內(nèi)局部灌注藥物。其中化療藥物、生物免疫制劑、中藥是胸腔內(nèi)灌注的主要藥物選擇。

順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，是目前臨床常用的治療惡性胸腔積液的化療藥物之一。順鉑具有滲透性高、作用強(qiáng)、抗瘤譜廣及對(duì)骨髓抑制作用相對(duì)較輕等諸多優(yōu)點(diǎn)。胸腔灌注順鉑藥物濃度峰值，達(dá)峰時(shí)間均明顯較血漿提高，副作用進(jìn)一步減輕。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)胸腔單藥注射順鉑治療惡性胸腔積液的有效率可達(dá)50%～60%[21]。機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，IL-2是參與該系統(tǒng)調(diào)節(jié)的重要的淋巴因子之一，生物學(xué)活性廣泛。CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活化后產(chǎn)生IL-2，IL-2通過(guò)促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)，從而刺激全身或局部的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)組織的免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[22]。

本研究共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，Meta分析結(jié)果顯示：IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液與單用順鉑相比，治療有效率、完全緩解率、治療后生活質(zhì)量改善(KPS)均優(yōu)于單用順鉑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)熱發(fā)生率較單用順鉑高，而胸痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。順鉑與IL-2聯(lián)合應(yīng)用，可充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，治療有效率更高，同時(shí)提高機(jī)體的免疫功能，但需要預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究未發(fā)現(xiàn)IL-2與順鉑聯(lián)合使用治療惡性胸腔積液可降低治療不良反應(yīng)的證據(jù)。所納入研究均采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)記錄完整。但存在以下不足：納入研究未報(bào)道不同干預(yù)措施對(duì)不同年齡、性別的不同治療反應(yīng)；僅有4項(xiàng)研究對(duì)生活質(zhì)量改善率進(jìn)行了報(bào)道；其中2項(xiàng)研究交代采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行患者分組；所有研究未提及是否采用了分配隱藏及盲法。有待于后續(xù)的研究進(jìn)一步完善。

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Efficacy and safety of IL-2 combined with cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion:a meta-analysis

JIA Chun-li,YANG Ying,LI Zhi-peng,ZHANG Rui-li,LIU Dan,YANG Zhi-fang,BAO Yong-xing. Cancer Center,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of interleukin(IL-2)combined with cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion.MethodsA computer-based retrieval were made in Pubmed,The Cochrane Library,Web of Science,Embase,CNKI,VIP,and Wanfang database.We screened the literature,extracted data and evaluated the quality of literature.A meta-analysis was undertaken by RevMan 5.3.ResultsA total of 16 randomized controlled trials with 894 patients were included.IL-2 combined with cisplatin was higher than cisplatin for treating malignant pleural effusion in the aspects of the response rate,complete response rate,the life quality improvement and fever occurrence rate.IL-2 combined with cisplatin didn’t increase the incidence rates of pectoralgia,myelosuppression,gastrointestinal(P＞0.05).ConclusionIL-2 combined with cisplatin can significantly improve the therapeutic effect and the quality of life in patients with malignant pleural effusion than cisplatin,but with higher incidence of fever.It has some clinical application value,but certain measures must be taken to prevent the occurrence of adverse reactions.

Interleukin(IL-2);Cisplatin;Malignant pleural effusion;Meta analysis

R730.6

A

1003—6350（2017）05—0839—05

2016-10-08)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：8156031188）

包永星。E-mail：baoyx@vip.sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.054