組蛋白去乙酰化酶7基因表達(dá)與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床生物學(xué)特征及預(yù)后的相關(guān)性

侯 貝 高 超 劉曙光 張瑞東 陸繼冉 鄭胡鏞

·論著·

組蛋白去乙?；?基因表達(dá)與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床生物學(xué)特征及預(yù)后的相關(guān)性

侯 貝 高 超 劉曙光 張瑞東 陸繼冉 鄭胡鏞

目的 探討組蛋白去乙酰化酶7(HDAC7)基因在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒骨髓標(biāo)本中的表達(dá)及其與臨床特征、早期治療反應(yīng)和長期預(yù)后的關(guān)系。方法 納入2010年1月1日至2012年12月30日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)血液腫瘤中心收治的ALL患兒，排除入院前曾不規(guī)則使用激素和初診骨髓樣本中幼稚細(xì)胞比例<70%的患兒。采用實時定量PCR(RT-qPCR)檢測ALL患兒初診骨髓標(biāo)本中的HDAC7基因表達(dá)。以3例ALL患兒停藥3年以上處于緩解狀態(tài)的骨髓樣本中的HDAC7表達(dá)水平作為對照，將ALL患兒分為高表達(dá)(≥1.0)組和低表達(dá)(<1.0)組，分析組間臨床生物學(xué)特征、微小殘留病和無事件生存率(EFS)。結(jié)果 共納入236例ALL患兒，初診骨髓標(biāo)本中HDAC7基因表達(dá)水平為0.046～10.581，高表達(dá)組124例，低表達(dá)組112例。單因素分析顯示HDAC7基因表達(dá)與初診外周血WBC<50×109·L-1、免疫表型和融合基因類型相關(guān)，P均<0.05；多因素分析顯示W(wǎng)BC<50×109·L-1和融合基因類型是HDAC7表達(dá)的影響因素，P均<0.05。中危ALL患兒中，HDAC7高表達(dá)組的預(yù)后好于低表達(dá)組，5年EFS分別為(91.0±3.5)%和(75.5±4.9)%，P=0.013，HDAC7表達(dá)是中?；純旱莫毩㈩A(yù)后因素(P=0.013)，OR值和95%置信區(qū)間為1.26(1.31～9.51)。結(jié)論 ALL患兒骨髓中HDAC7基因表達(dá)水平與臨床和生物學(xué)特征相關(guān)；HDAC7基因低表達(dá)是中?；純侯A(yù)后不良的獨立危險因素。

急性淋巴細(xì)胞白血??； 兒童； 組蛋白去乙酰化酶7； 預(yù)后； 基因表達(dá)

白血病是兒童期最常見的惡性腫瘤，其中80%為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。近年研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；?HDACs)在人類多種腫瘤中存在基因突變或異常表達(dá)，包括ALL[1～3]。HDACs能去除組蛋白上的乙?；菇M蛋白與DNA的結(jié)合更加緊密，從而阻礙轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，抑制基因轉(zhuǎn)錄[4]，在表觀遺傳調(diào)控中具有重要作用，是目前研發(fā)抗腫瘤藥物的靶向作用分子[5]。其中，HDACⅡa類亞家族是組織特異性基因表達(dá)的抑制分子，在組織發(fā)育和分化中具有重要作用。研究顯示[6,7]，HDACⅡa家族成員HDAC7在造血系統(tǒng)中具有淋巴組織特異性表達(dá)模式，可以抑制小鼠前B淋巴細(xì)胞中髓系和T系基因的表達(dá)。然而，HDAC7基因在ALL中的表達(dá)水平及其對臨床預(yù)后的影響仍存在爭議。一項成人B-ALL的研究顯示，HDAC7表達(dá)水平在祖B-ALL中低于正常對照[8]；而另一項研究則顯示，HDAC7在兒童ALL中表達(dá)增高，其中高于中位表達(dá)水平的患者5年無事件生存率(EFS)顯著降低[9]。本文旨在探討中國ALL患兒中HDAC7的表達(dá)特點及其與臨床生物學(xué)特征和預(yù)后的相關(guān)性。

1 方法

1.1 知情同意 本研究方案獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)倫理委員會的批準(zhǔn)[倫理(研)審編號：2013-18]，對ALL患兒行HDAC7基因檢測征得了患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入2010年1月1日至2012年12月31日我院血液腫瘤中心收治的連續(xù)ALL患兒，我院兒童ALL的診斷和治療參照兒童ALL的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)及治療方案CCLG ALL-2008[10]。排除入院前曾不規(guī)則使用激素和初診骨髓樣本中幼稚細(xì)胞比例<70%的ALL患兒。

1.3 分組依據(jù) 本文分析的ALL病例HDAC7表達(dá)水平以3例治療后停藥3年以上處于緩解狀態(tài)的ALL患兒為對照。依據(jù)患兒HDAC7相對表達(dá)水平分為高表達(dá)(≥1)組和低表達(dá)(<1)組。

1.4 影響HDAC7表達(dá)水平的因素 本文采集可能影響HDAC7表達(dá)水平的以下因素：①初診外周血WBC計數(shù)：≥50×109·L-1，<50×109·L-1；②性別；③年齡：1～10歲，<1歲或≥10歲；④累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)：CNS-1(CSF未見原始細(xì)胞)，CNS-2(CSF原始細(xì)胞<5·μL-1)，CNS-3(CSF原始細(xì)胞≥5·μL-1)；⑤早期治療反應(yīng)，潑尼松誘導(dǎo)實驗：如第8 d外周血幼稚淋巴細(xì)胞數(shù)≥1 000·μL-1為潑尼松反應(yīng)不良，<1 000·μL-1為潑尼松反應(yīng)良好，誘導(dǎo)結(jié)束時即治療開始后第33 d的微小殘留病(MRD)水平：<0.000 1、～0.01和≥0.01，鞏固治療開始前即開始治療后第78 d的MRD水平：<0.001和≥0.001；⑥免疫表型 (祖B、前B、普通B和T細(xì)胞型)；⑦融合基因分型 (BCR-ABL，TEL-AML1，E2A-PBX1，SIL-TAL和MLL基因重排，其他B-ALL，其他T-ALL)。

1.5 遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo) 隨訪時間定義為從診斷之日至發(fā)生事件之日或研究觀察終止日(2016年1月)。遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)：①不良事件發(fā)生率，不良事件定義為復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)失敗、第二腫瘤或任何原因引起的死亡；②5年EFS。

1.6 RNA提取和cDNA合成 患兒初診骨髓樣本中單個核細(xì)胞，凍存于-80度冰箱。根據(jù)Trizol試劑盒(美國Life Technology，公司)說明提取總RNA，用紫外分光光度計檢測A260和A280，計算兩者比值，當(dāng)A260/ A280為1.8～2.0時，提示RNA質(zhì)量較好，可用于后續(xù)實驗。RNA濃度(μg·μL-1)=A260×40×稀釋倍數(shù)/1 000。采用隨機(jī)逆轉(zhuǎn)錄引物(美國Invitrogen公司)，將2 μg RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，凍存于-20℃冰箱，用于后續(xù)實驗。

1.7HDAC7 mRNA表達(dá)水平的檢測 采用實時熒光定量PCR(RT-qPCR)方法，使用Hs00248789-A1試劑盒(美國Life Technology公司)配制PCR反應(yīng)體系，通過ViiA7熒光定量PCR儀(美國Life Technology公司)檢測。PCR反應(yīng)體系中含80 ng cDNA。反應(yīng)條件為：50.0℃ 2 min；95.0℃ 10 min；95.0℃ 15 s，60℃ 1 min，共50個循環(huán)。以β葡萄糖苷酸酶(GUS)基因表達(dá)量為內(nèi)參，對HDAC7表達(dá)水平進(jìn)行歸一化處理。每一樣本的HDAC7和GUS分別重復(fù)檢測3次，取均值。HDAC7基因相對表達(dá)水平采用2-ΔΔCt表示，ΔΔCt=(待測樣本平均CTHDAC7-待測樣本平均CTGUS)-(對照樣本平均CTHDAC7-對照樣本平均CTGUS)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。One-Way ANOVA單因素方差分析方法檢驗不同融合基因和免疫表型分組間HDAC7的表達(dá)差異；Mann-WhitneyU檢驗或者χ2檢驗對HDAC7高表達(dá)組與低表達(dá)組間的臨床和生物學(xué)特征及長期預(yù)后的差異進(jìn)行單因素分析；Logistic回歸多因素分析影響HDAC7表達(dá)的因素。生存分析采用Kaplan-Meier 法，組間差異的比較采用Log-Rank檢驗； Cox 回歸逐步向前法進(jìn)行多因素預(yù)后分析。統(tǒng)計分析均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間共收治ALL患兒465例，排除初診骨髓樣本中幼稚細(xì)胞比例<70%的患兒229例，符合本文納入排除標(biāo)準(zhǔn)的236例ALL患兒進(jìn)入本文分析。男161例，女75例；年齡0.6～14歲，中位年齡4歲；B-ALL 217例，T-ALL 19例；標(biāo)危47例，中危150例，高危39例。隨訪時間0.5～72個月，中位隨訪時間47個月。6例患兒誘導(dǎo)失敗；29例患兒復(fù)發(fā)，包括骨髓復(fù)發(fā)21例，單純髓外復(fù)發(fā)8例；化療相關(guān)感染死亡16例；移植相關(guān)死亡4例；其余患兒均處于完全緩解狀態(tài)。

2.2HDAC7表達(dá)水平及其影響因素分析 236例ALL 初診骨髓標(biāo)本中HDAC7表達(dá)水平為0.046～10.581，高表達(dá)組124例，低表達(dá)組112例。

表1顯示，單因素分析初診WBC、免疫表型和融合基因型與HDAC7 表達(dá)相關(guān)。 圖1顯示，WBC≥50×109·L-1患兒HDAC7表達(dá)水平高于WBC<50×109·L-1患兒(F=5.65,P=0.018)。圖2顯示，祖B細(xì)胞型患兒HDAC7的表達(dá)水平顯著低于前 B、普通 B和T細(xì)胞型患兒(F=2.821,P=0.04)，前 B、普通 B和T細(xì)胞型患兒間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。圖3顯示，MLL基因重排陽性ALL患兒HDAC7的表達(dá)水平低于其他融合基因亞型者(F=2.831,P=0.011)。

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入Logistic回歸分析，表2顯示，初診外周血WBC≥50×109·L-1(P=0.024)和融合基因類型(P=0.011)是HDAC7表達(dá)高低的影響因素。

2.3HDAC7表達(dá)水平與長期預(yù)后的相關(guān)性 236例ALL患兒5年EFS(78.1±2.7)%。表3顯示，HDAC7高表達(dá)組和低表達(dá)組的5年EFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.306)。中危ALL患兒高表達(dá)組和低表達(dá)組不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)；5年EFS分別為(91.0±3.5)%和(75.5±4.9)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)。

圖1 不同外周血WBC計數(shù)ALL患兒HDAC7表達(dá)水平

圖2 不同免疫分型ALL患兒HDAC7的表達(dá)水平

表1 影響HDAC7表達(dá)高低的單因素分析[n(%)]

表2 HDAC7表達(dá)水平影響因素的Logistic分析

將初診WBC、年齡、免疫表型和融合基因類型納入Cox回歸模型，結(jié)果顯示，HDAC7表達(dá)水平是影響中危組患兒5年EFS的獨立預(yù)后因素(P=0.013)，OR值為 1.26(95%CI ：1.31～9.51)。

表3 HDAC7表達(dá)水平與長期預(yù)后的相關(guān)性

3 討論

HDACs是多種生理和病理過程中重要的轉(zhuǎn)錄抑制因子。其中，Ⅱa類HDAC亞家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9[4]，與其他HDAC成員相比，Ⅱa類具有獨特的生物學(xué)功能，如與轉(zhuǎn)錄因子相互作用和組織特異性[11～14]。HDAC7基因位于12q13.1，編碼991 個氨基酸的蛋白質(zhì)，約109 kDa。既往研究顯示，HDAC7是淋巴組織特異性轉(zhuǎn)錄抑制因子，在B和T淋巴細(xì)胞生物學(xué)中具有重要作用[15～17]。

本研究結(jié)果顯示，不同臨床生物學(xué)特征的ALL患兒中，HDAC7表達(dá)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且中危組HDAC7低表達(dá)還是獨立的預(yù)后不良因素。然而，HDAC7在ALL患兒中的表達(dá)水平及其對臨床預(yù)后的影響仍存在爭議。在Moreno等[9]進(jìn)行的一項納入94例兒童ALL的研究中，B-ALL 78例，其中祖B 細(xì)胞型4例，前B/普B 細(xì)胞型74例，T-細(xì)胞型16例，11例正常兒童骨髓標(biāo)本作為對照，治療方案為GBTLI細(xì)胞型ALL-99方案，ALL患兒中HDAC7表達(dá)量較對照增高。以ALL患兒中HDAC7中位表達(dá)為界分為低和高表達(dá)，HDAC7高表達(dá)者5年EFS低于低表達(dá)者。在Barneda-Zahonero等[8]對191例成人B-ALL研究中，祖B-ALL 28例，3例正常供者作對照，HDAC7在祖B-ALL患兒中表達(dá)水平降低，通過動物模型實驗證明，HDAC7具有阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。在B淋巴細(xì)胞中，其作為轉(zhuǎn)錄抑制子，可下調(diào)腫瘤基因如c-Myc、TERT和AICDA的表達(dá)，并且通過激活P53通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示HDAC7在B-ALL中具有潛在的抗腫瘤功能。

本研究結(jié)果表明，祖B-ALL中HDAC7基因表達(dá)水降低。這與Barneda-Zahonero等[8]的研究結(jié)果相似，但與Moreno等[9]的結(jié)果存在分歧，后者并未發(fā)現(xiàn)祖B-ALL中HDAC7的異常表達(dá)，推測可能是由于Moreno等的研究僅包含了4例祖B-ALL，因此未能得出明確結(jié)論。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)攜帶MLL基因重排的患兒HDAC7表達(dá)量顯著低于其他融合基因類型。Logistic回歸分析顯示，初診外周血WBC計數(shù)和融合基因類型是影響HDAC7表達(dá)水平的因素。既往研究表明[7]，HDAC7是B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中重要的轉(zhuǎn)錄抑制因子，在B細(xì)胞正常的發(fā)育和成熟過程中起著重要作用，體外實驗證實，HDAC7缺失可導(dǎo)致B細(xì)胞早期發(fā)育停滯，將B細(xì)胞發(fā)育進(jìn)程阻滯在祖B階段。本研究推測MLL基因易位可能通過影響HDAC7的表達(dá)，進(jìn)而阻滯了B淋巴細(xì)胞的發(fā)育，導(dǎo)致MLL重排陽性患兒的免疫表型表現(xiàn)為祖B-ALL。本文結(jié)果顯示，初診WBC高者HDAC7的表達(dá)水平高，提示HDAC7的表達(dá)受腫瘤負(fù)荷的影響。

Moreno等[9]的研究顯示，在CD10陰性的前B-ALL中，與HDAC7低表達(dá)者相比，高表達(dá)者中良好亞型TEL-AML1融合基因陽性者比例較高。值得注意的是，高表達(dá)患兒的MRD水平卻較高，預(yù)后也較差，這與攜帶TEL-AML患兒普遍具有良好預(yù)后不符。本研究中未發(fā)現(xiàn)HDAC7的表達(dá)水平與MRD相關(guān)，并且在應(yīng)用中危治療方案的患兒中，還發(fā)現(xiàn)HDAC7基因低表達(dá)的患兒預(yù)后差于高表達(dá)患兒，5年EFS分別為(75.5±4.9)%和(91.0±3.5)%，且HDAC7低表達(dá)還是中?；純侯A(yù)后不良的獨立影響因素，這與Moreno等的研究結(jié)論相反，除可能與研究中所采用的對照人群不同及定義HDAC7表達(dá)水平高低所采用的統(tǒng)計學(xué)方法不同有關(guān)，此外，治療方案的差異也可能是原因之一[9，10]。Moreno等的研究采用GBTLI-99方案，該方案僅有2種治療危險度，并且在治療的各個模塊中的用藥種類與劑量均與CCLG ALL-2008方案存在明顯區(qū)別。

本文結(jié)果提示，MLL基因重排陽性ALL患兒中存在HDAC7基因低表達(dá)。HDAC7低表達(dá)與中?；純侯A(yù)后不良相關(guān)，是中危長期預(yù)后的獨立影響因素。引起ALL患兒中HDAC7異常表達(dá)的機(jī)制及HDAC7在不同治療方案中對預(yù)后的影響，有待深入研究。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Association of histone deacetylase 7 expression and the clinico-biological characteristics and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia

HOUBei,GAOChao,LIUShu-guang,ZHANGRui-dong,LUJi-ran,ZHENGHu-yong

(BeijingKeyLaboratoryofPediatricHematologyOncology;NationalKeyDisciplineofPediatrics,MinistryofEducation;MOEKeyLaboratoryofMajorDiseasesinChildren;HematologyOncologyCenter,BeijingChildren'sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

ZHENG Hu-yong,E-mail:zhenghuyong@vip.sina.com; GAO Chao,E-mail:gaochaoconnie@live.cn

Objective To discuss the expression of histone deacetylase 7(HDAC7) in bone marrow samples of patients with newly diagnosed pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) and the association with clinic-biological characteristics,early treatment responses and long-term outcome.MethodsTheHDAC7 expression level of pediatric patients with newly diagnosed ALL was determined by RT-qPCR method.Three samples from ALL patients in CCR for more than 3 years after treatment were used as control and patients were divided into high-expression(≥1.0) and low-expression (<1.0)groups．The differences of clinico-biological characteristics,minimal residual disease and event-free survival (EFS) were analyzed between high and low expression groups.ResultsHDAC7 expression of 236 pediatric patients with newly diagnosed ALL ranged from 0.046 to 10.581,with 124 and 112 patients in the high expression group and low expression group,respectively.Univariate analysis showed that the expression ofHDAC7 was associated with low peripheral white blood count (WBC) at diagnosis(<50×109·L-1),pro-B immunophenotype andMLLgene rearrangement(allP<0.05).Logistic multivariate regression analysis showed that WBC (<50×109·L-1)and fusion gene were influence factors ofHDAC7 expression(allP<0.05).Intermediate risk group patients with high-expression ofHDAC7 was associated with a favorable 5 year EFS compared with low-expression group,with(91.0±3.5)%vs.(75.5±4.9)%，P=0.013.Furthermore,HDAC7 expression was indentified as the independent prognostic factor for EFS in IR patients,with odd ratio and 95% confidence interval of 1.26(1.31～9.51).ConclusionIn pediatric ALL,expression ofHDAC7 was found to be related to clinical and biological characteristics.Low-HDAC7 was independent adverse prognostic factor for EFS in IR subgroup.

Acute lymphoblastic leukemia; Child; Histone deacetylase 7; Prognosis； Gene expression

國家自然科學(xué)基金項目：81300432，81300434；北京市醫(yī)院管理局重點醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計劃項目“揚帆計劃”臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項：ZY201404；北京市醫(yī)院管理局“登峰”人才培養(yǎng)計劃：DFL20151101；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項-重點攻關(guān)項目：2016-1-2091

北京兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點實驗室，兒科學(xué)國家重點學(xué)科，兒科重大疾病研究教育部重點實驗室，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 北京,100045

鄭胡鏞 ，E-mail:zhenghuyong@vip.sina.com；高超，E-mail:gaochaoconnie@live.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.002

2017-02-14

2017-02-21)