超早產兒腦病危險因素的病例對照研究

董麗娟 張 可 林 潔 肖蜜黎 陳 超

·論著·

超早產兒腦病危險因素的病例對照研究

董麗娟 張 可 林 潔 肖蜜黎 陳 超

目的 了解超早產兒(胎齡<28周)腦病的發(fā)生狀況并探討其發(fā)生的危險因素。方法 收集復旦大學附屬兒科醫(yī)院NICU 2009年1月1日至2015年12月31日期間住院的、出生胎齡<28周的、于糾正胎齡足月時或出院前完成MRI檢查的超早產兒，排除糾正胎齡或出院時MRI單純腦出血的病例。根據頭顱MRI影像學報告結果分為單純EOP組、EOP+出血組和正常組，采集與發(fā)生EOP可能相關的母親和新生兒影響因素，三組之間進行單因素比較。結果 115例超早產兒進入本文分析，單純EOP 組20例，EOP+出血組15例，正常組80例。35例EOP患兒中，白質損傷31例(88.6%)，灰質損傷4例(11.4%)，小腦損傷3例(8.6%)，多發(fā)廣泛損傷1例(2.9%)，白質合并小腦損傷2例(5.7%)。腦白質損傷中，腦室周圍白質損傷17例，其中非囊性損傷16例，囊性PVL1例；皮層下白質損傷14例，其中額葉損傷7例。單因素分析顯示，單純EOP組、EOP+出血組、正常組3組比較，母親因素和新生兒因素差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論 超早產兒EOP與早產兒腦病一樣最多見于腦白質損傷，影響超早產兒腦病為非單一危險因素起作用。

嬰兒，早產； 早產兒腦?。?危險因素

早產兒腦病(EOP)是在以往對腦白質損傷認識的基礎上，更強調神經元/軸突的破壞以及腦發(fā)育異常的動態(tài)變化過程，并最終導致后期認知、運動、行為和視聽障礙等后遺癥[1]。圍生期缺氧缺血、感染/炎癥是引起EOP的重要原因，且EOP有很高的成熟依賴性，胎齡越小的早產兒越容易發(fā)生EOP[2]，而超早產兒是指出生胎齡不足28周或196 d的嬰兒，各器官發(fā)育極度不成熟，因此更容易發(fā)生EOP。隨著圍生醫(yī)學和早產兒救治技術的發(fā)展，近幾年超早產兒的救治成功率越來越高[3]，超早產兒腦病已成為新生兒領域研究的重點和難點問題。國外有關超早產兒腦病的研究多集中關注患兒的遠期預后情況[4～6]，同發(fā)達國家相比，我國對超早產兒的救治起步晚，研究不多，國內目前僅檢索到一篇關于超早產兒腦損傷危險因素分析的文獻[7]。本文回顧性分析了復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)近7年間收治的糾正胎齡足月時或出院前完成MRI檢查的超早產兒住院資料，進一步了解超早產兒腦病的發(fā)生狀況，探討可能影響其發(fā)生的危險因素。

1 方法

1.1 納入標準 ①我院NICU 2009年1月1日至2015年12月31日住院的超早產兒(出生胎齡<28周)；②在糾正胎齡足月時或出院前完成頭顱MRI檢查。

1.2 排除標準 ①產前診斷為頭顱畸形/損傷，先天畸形，染色體異常，遺傳代謝病。②MRI表現單純顱內出血。

1.3 分組 頭顱MRI影像學報告腦白質、灰質和小腦損傷為單純EOP組，單純EOP合并MRI報告出血為EOP+出血組，MRI報告正常為正常組。

1.4 診斷標準

1.4.1 EOP診斷標準[8]顱腦MRI有以下表現：①白質損傷：白質信號異常，腦室周圍白質容積減少，腦白質囊性改變，側腦室擴大，胼胝體變??；②灰質損傷：皮層灰質信號異常，腦回成熟水平落后，蛛網膜下腔擴大；③其他部位損傷：小腦、丘腦、腦干等部位腦實質信號異常等。將EOP的MRI表現形式分為囊性和非囊性。

1.4.2 顱內出血診斷[9]本文以糾正胎齡足月時或出院前頭顱MRI檢查結果為準，顱內出血的診斷包括腦室內出血(IVH)、硬膜下出血及腦實質出血。

1.5 超早產兒病例的收集 從我院早產兒數據庫中檢索符合本文納入和排除標準的超早產兒連續(xù)樣本的住院號，再根據住院號從我院住院信息系統提取病歷。

1.6 危險因素及其采集方法 復習文獻[10]歸納如下危險因素進入本文分析，單人從住院病歷中采集。①母親因素：年齡，圍生期疾病(妊娠期感染、妊娠高血壓和糖尿病)，受孕方式，多胎情況，產式，胎膜早破，羊水，產前是否應用激素；②新生兒出生因素：性別，胎齡，出生體重，1 和5 min Apgar評分；③新生兒疾病因素：窒息，呼吸窘迫綜合征(RDS)，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)，呼吸暫停，肺出血，動脈導管開放(PDA)，肺動脈高壓(PPHN)，新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)，新生兒敗血癥，有創(chuàng)通氣，PDA結扎術，NEC手術，視網膜手術。需要說明的是，上述母孕期疾病診斷參照第8版《婦產科學》[11]，以母親病史記錄為準。新生兒期疾病診斷均參照第4版《實用新生兒學》[12]，以出院診斷為依據。

1.7 MRI檢查方法和掃描參數 檢查前15～30 min 鎮(zhèn)靜：靜注5～10 mg·kg-1魯米那或者口服/灌腸30 mg·kg-1水合氯醛。待患兒完全熟睡后，按MRI操作規(guī)范進行。MRI設備為德國西門子Avanto 1.5T；MRI常規(guī)序列包括軸位TSE T2加權成像、軸位SE/FLASH T1加權成像、矢狀位SET1加權成像、軸位tirm dark-fluid T2加權成像；軸位DWI采用單次激發(fā)EPI技術，b值0 和1 000 s·mm-3，掃描時間為57 s。我院MRI檢查報告由2位新生兒影像?？漆t(yī)師分別出具，意見不同時復讀并討論后統一確定診斷結果。本文MRI結果基于臨床報告統計。

1.8 統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數±標準差表示，經方差齊性檢驗滿足方差齊性時，采用單因素方差分析，反之采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。偏態(tài)分布計量資料以中位數(P25,P75)表示，采用非參數Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數(%)描述，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 167例超早產兒符合本文納入標準，排除單純顱內出血52例，115例超早產兒進入本文分析。單純EOP組20例，男11例，女9例，胎齡中位數27周，出生體重中位數987.5 g，生后第28～166 d行MRI檢查；EOP+出血組15例，男12例，女3例，胎齡中位數26+6周，出生體重中位數1 100 g，生后第28～130 d行MRI檢查；正常組80例，男38例，女42例，胎齡中位數27+2周，出生體重中位數1 032.5 g，生后第12～149 d行MRI檢查。

2.2 超早產兒頭顱MRI的異常表現 表1顯示，31/35例(88.6%)EOP為白質損傷，腦室周圍白質損傷中非囊性占94.1%(16/17)。EOP+出血組15例中，IVH有14例，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級7例，Ⅲ級2例，Ⅳ級1例；硬膜下出血合并小腦出血1例。

表1 超早產兒糾正胎齡足月時/出院前頭顱MRI異常表現(n)

圖1為1例胎齡26+1周超早產兒，糾正胎齡39+4周時的MRI表現，T1、T2和DWI圖像均可見左側側腦室前角旁囊性軟化灶，提示囊性EOP。

2.3 超早產兒腦病危險因素分析 表2顯示，單純EOP組、EOP+出血組和正常組3組間單因素分析，母親因素(年齡、妊娠期感染、妊娠高血壓、糖尿病，產前應用激素等)，新生兒出生因素(胎齡，出生體重，多胎，Apgar評分等)，新生兒患病因素(窒息、呼吸暫停、BPD、敗血癥、有創(chuàng)通氣，PDA結扎術，NEC手術，視網膜手術等)差異均無統計學意義，P均>0.05。

圖1 1例糾正胎齡39+4超早產兒MRI影像表現

表2 單純EOP組、EOP+出血組和正常組超早產兒圍生期因素分析[n(%)]

注 1)：(P25,P75)

3 討論

隨著圍生醫(yī)學的發(fā)展及新生兒救治水平的提高，超早產兒的救治成功率在逐步上升，但其神經損傷狀況卻幾乎沒有改善[4]；超早產兒在早產兒總數中所占比例雖然不高(1%～2%)[6]，但其救治難度和挑戰(zhàn)性卻最高，且遠期并發(fā)癥發(fā)生率和醫(yī)療資源占用率均較高。因此，了解超早產兒腦病的發(fā)生情況及與其發(fā)生可能的影響因素，對于早期干預及改善神經功能預后至關重要。

國外Horsch等[13]報道顯示，MRI檢查超早產兒白質損傷發(fā)生率為57%，灰質損傷為11%。Dyet等[14]報道顯示，超早產兒白質損傷發(fā)生率為33%，Biran等[15]報道顯示，小腦損傷發(fā)生率為9%。本研究在未剔除單純顱內出血病例時超早產兒EOP腦白質損傷發(fā)生率為18.6%(31/167)；灰質損傷發(fā)生率為2.4%(4/167)，小腦損傷發(fā)生率為1.8%(3/167)。本研究結果與上述國外研究結果不一致，考慮轉運至本院治療的超早產兒病情多復雜且危重，有些病例因死亡、放棄、自動出院等原因未完成MRI檢查，導

致MRI異常率被低估，也可能與MRI檢查時間的差異有關。

Inder等[16]報道顯示，早產兒腦白質損傷中，非囊性白質損傷所占比例為80%，是早產兒腦白質損傷最常見的損傷形式[14]。本研究也顯示，腦室周圍白質損傷中非囊性損傷最多，所占比例為94.1%(16/17)?？紤]其原因是MRI現已廣泛應用于早產兒顱腦篩查，并且MRI可提供EOP損傷部位較全面的信息，包括損傷的類型、具體位置、延伸情況[17]，與過去早產兒顱腦篩查常用的B超相比，MRI對白質異常更加敏感，能夠分辨出更微小的損傷病灶、彌漫性白質信號異常[13]，以前未能檢出的彌漫性非囊性損傷現在被越來越多的檢測出來。黃捷婷等[7]研究顯示，超早產兒腦損傷與性別、胎齡、出生體重、多胎、肺出血、手術有關。本研究EOP組、EOP+出血組和正常組3組間單因素分析顯示，納入的母親、新生兒因素差異均無統計學意義。本研究結果與黃捷婷研究結果不一致，考慮可能是由于兩個研究定義的顱腦結局不同，黃捷婷研究將包括單純出血在內的所有腦損傷患兒均納入研究，本研究僅納入EOP病例，將單純顱內出血的病例剔除，考慮到超早產兒早期顱內出血在糾正胎齡足月兒時或出院時多已吸收，此時MRI檢查結果作為超早產兒顱內出血的評估不恰當，并且顱內出血診斷多依賴于B超檢查，B超檢查顱內出血明顯優(yōu)于MRI，尤其對出生后早期急性出血B超很有優(yōu)勢，可檢測出血的延伸范圍或出血后是否有腦積水等并發(fā)癥發(fā)生，此外，B超檢查較MRI操作方便快捷，床旁即可完成，價格更低，容易被家屬接受[18,19]。早產兒腦病的危險因素非常多，與胎齡、出生體重、母親疾病、缺氧、出生前和出生后的感染/炎癥等多種因素相關，Kidokoro等[20]研究顯示，5 min Apgar評分<7分、NEC、PDA是早產兒腦損傷發(fā)生的高危因素。本研究結果顯示，超早產兒腦病與許多危險因素相關性并不密切，胎齡<28周的超早產兒由于發(fā)育極度不成熟，容易發(fā)生各種并發(fā)癥和疾病，極易受到圍生期缺氧缺血、感染等因素的影響[21]，因此超早產兒腦病為非單一因素作用。也有研究[22]選取足月兒作為對照組與早產兒腦損傷比較，由于足月兒與早產兒腦發(fā)育成熟度不同，可能包含多種混雜因素，因此選擇足月兒作為對照不合適。本研究局限性和不足，僅分析了出院前或糾正胎齡足月時超早產兒MRI結果，沒有遠期預后的隨訪資料。Young等[23]研究顯示，胎齡≤32周早產兒，男性、未使用產前激素與2歲、4歲時認知和語言功能障礙有關。EOP更應重點關注患兒的遠期預后，根據遠期預后結局探討與EOP發(fā)生可能相關的危險因素，而非依據早期磁共振結果。

總之，超早產兒EOP并非單一危險因素所致。因極度早產，超早產兒更易受到各種外界因素的侵襲，干擾腦組織的正常發(fā)育，進而影響患兒的遠期預后，造成嚴重的家庭和社會負擔。因此，早期發(fā)現超早產兒腦病并實施有效的治療和康復措施，對改善神經預后具有重大意義[24]。

[1] 周叢樂.深入認識早產兒腦病.臨床兒科雜志,2015,33(3):201-204

[2] 黃志恒,孫軼,陳超.早產兒腦病的研究現狀.中國當代兒科雜志,2011,13(10):771-775

[3] Stoll BJ,Hansen NI,Bell EF,et al.Trends in care practices,morbidity,and mortality of extremely preterm neonates,1993-2012.JAMA,2015,314(10):1039-1051

[4] Rogers EE,Hintz SR.Early neurodevelopmental outcomes of extremely preterm infants.Semin Perinatol,2016,40(8):497-509

[5] Schlapbach LJ,Adams M,Proietti E,et al.Outcome at two years of age in a Swiss national cohort of extremely preterm infants born between 2000 and 2008.BMC Pediatrics,2012,12:198

[6] Johnson S,Marlow N.Early and long-term outcome of infants born extremely preterm.Arch Dis Child,2017,102(1):97-102

[7] 黃捷婷,孔祥永.超早產兒顱腦病變相關因素分析.中華兒科雜志,2016,54(1):23-27

[8] Woodward LJ,Anderson PJ,Austin NC,et al.Neonatal MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants.N Engl J Med 2006,355:685-694

[9] Papile L-A,Burstein J,Burstein R,et al.Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage:a study of infants with birth weights less than 1,500 gm.The Journal of Pediatrics,1978,92(4):529-534

[10] Saliba E,Marret S.Cerebral white matter damage in the preterm infant:pathophysiology and risk factors.Semin Neonatol,2001,6(2):121-133

[11] 謝幸,茍文麗.婦產科學.第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013

[12] 葉鴻瑁,邵肖梅.實用新生兒學.第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011

[13] Horsch S,Skiold B,Hallberg B,et al.Cranial ultrasound and MRI at term age in extremely preterm infants.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2010,95(5):F310-314

[14] Dyet LE,Kennea N,Counsell SJ,et al.Natural history of brain lesions in extremely preterm infants studied with serial magnetic resonance imaging from birth and neurodevelopmental assessment.Pediatrics,2006,118(2):536-548

[15] Biran V,Bodiou AM,Zana E,et al.Cerebellar injury in premature infants less than 30 weeks of gestation.Arch Pediatrie,2011,18:261-266

[16]Inder TE,Wells SJ,Mogridge NB,et al.Defining the nature of the cerebral abnormalities in the premature infant:a qualitative magnetic resonance imaging study.The Journal of Pediatrics,2003,143(2):171-179

[17]Smyser CD,Kidokoro H,Inder TE.Magnetic resonance imaging of the brain at term equivalent age in extremely premature neonates:To scan or not to scan?.Journal of Paediatrics and Child Health,2012,48(9):794-800

[18]Hintz SR,Barnes PD,Bulas D,et al.Neuroimaging and neurodevelopmental outcome in extremely preterm infants.Pediatrics,2015,135(1):e32-e42

[19]Melbourne L,Chang T,Murnick J,et al.Clinical impact of term-equivalent magnetic resonance imaging in extremely low-birth-weight infants at a regional NICU.Journal of Perinatology,2016,36(11):985-989

[20]Kidokoro H,Anderson PJ,Doyle LW,et al.Brain injury and altered brain growth in preterm infants:predictors and prognosis.Pediatrics,2014,134(2):e444-453

[21]Strunk T,Inder T,Wang X,et al.Infection-induced inflammation and cerebral injury in preterm infants.The Lancet Infectious Diseases,2014,14(8):751-762

[22]Woodward LJ,Clark CA,Pritchard VE,et al.Neonatal white matter abnormalities predict global executive function impairment in children born very preterm.Dev Neuropsychol,2011,36(1):22-41

[23]Young JM,Morgan BR,Powell TL,et al.Associations of perinatal clinical and magnetic resonance imaging measureswith developmental outcomes in children born very preterm.J Pediatr,2016,170:90-96

[24]Spittle A,Orton J,Anderson PJ,et al.Early developmental intervention programmes provided post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev,2015,(11):CD005495

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

The risk factors in extremely preterm infants' encephalopathy of prematurity:A case-control study

DONGLi-juan,ZHANGKe,LINJie,XIAOMi-li,CHENChao

(DepartmentofNeonatology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

CHEN Chao,E-mail:chen6010@163.com

Objective To investigate neurological status and the risk factors of perinatal encephalopathy of prematurity (EOP) in extremely preterm infants.MethodsClinical data of extremely preterm infants from January 1st 2009 to December 31st 2015 were collected in Children's Hospital of Fudan University.Gestational ages of infants were all younger than 28 weeks,and all infants underwent magnetic resonance imaging at term-equivalent age or before discharge,and single intracranial hemorrhage infants were taken out.Infants were divided into single EOP group,EOP with intracranial hemorrhage group and normal brain group according to MRI findings at term-equivalent age or before discharge.Univariate analysis was used to determine factors associated with the risk of EOP.ResultsOf 115 extremely preterm infants,20 had single EOP,15 had EOP with intracranial hemorrhage and 80 were normal brain infants.Among the 35 EOP infants,31(88.6%) had white matter injury,4(11.4%) had gray matter injury,3(8.6%) had cerebellar injury,1(2.9%) had white matter and gray matter injury and 2(5.7%) had white matter and cerebellar injury.There were 17(48.6%) periventricular white matter injury infants,of them 16(45.7%) were noncystic,and 1(2.9%) was cystic.Fourteen (40%) infants had subcortical white matter injury,and half of them were located in lobe.No significant difference in any factors among the three groups were found (allP>0.05).ConclusionThe most common type of EOP in extremely preterm infants was white matter injury,which was similar to EOP in preterm infants.EOP in extremely preterm infants was not a result of single factor.

Infant,preterm; Encephalopathy of prematurity; Risk factors

復旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科 上海,201102

陳超，E-mail:chen6010@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.013

2017-01-07

2017-02-18)