甘草抗病毒作用及化學(xué)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

呂志強(qiáng)++劉嘯風(fēng)++丁連翠++王輝明++潘冬琦++田景振

[摘要]甘草是一種常用的補(bǔ)益類中藥，對(duì)多種病毒具有抑制作用。本文對(duì)甘草抗病毒作用及物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)甘草在抗病毒方面應(yīng)用廣泛，但是對(duì)于甘草抗病毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制不夠完善、不夠統(tǒng)一。通過(guò)對(duì)甘草抗病毒及物質(zhì)基礎(chǔ)文獻(xiàn)的整理分析，建議采用多組分、多機(jī)制、多途徑的思路對(duì)其進(jìn)行研究，為甘草開發(fā)成抗病毒新藥提供更廣泛的理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]甘草；抗病毒；化學(xué)基礎(chǔ)；綜述

[中圖分類號(hào)] R285.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（c）-0022-04

Research progress on antiviral effects and chemical basis of Glycyrrhiza

LYU Zhi-qiang1 LIU Xiao-feng2 DING Lian-cui3 WANG Hui-ming1 PAN Dong-qi1 TIAN Jing-zhen4▲

1.Drug Procurement Office，Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Province，Qingdao 266000，China；2.Department of Gynaecology，Haici Medical Group of Qingdao City，Shandong Province，Qingdao 266000，China；3.Qingdao Hotel Management College，Shandong Province，Qingdao 266000，China；4.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Jinan 250355，China

[Abstract]Glycyrrhiza is a common used tonic Chinese herbal tonics，it has inhibitory effect on a variety of viruses.This paper summarized the antiviral effects of Glycyrrhiza and material basis and found Glycyrrhiza was widely used in anti-virus effects，but for substance basis and mechanism is not perfect，lack of unity.Through the collation of Glycyrrhiza antiviral and material basis of literature analysis，proposed by multi group，mechanism，much in the way of thinking of the research，for development into antiviral drugs provides the theoretical basis for more extensive.

[Key words]Glycyrrhiza；Anti-virus；Chemical basis；Review甘草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品?！吨袊?guó)藥典》2015年版[1]收載甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草Glyeyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glyeyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖，味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、止咳祛痰、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效。

文獻(xiàn)報(bào)道，甘草具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌等多種活性，對(duì)病毒不僅有直接滅活作用，并能抑制病毒的吸附作用，常用的抗病毒藥利巴韋林因副作用較多，且小劑量短療程治療效果不佳，導(dǎo)致其使用具有爭(zhēng)議性，而甘草具有高效低毒的特點(diǎn)，且臨床上應(yīng)用廣泛，但是由于當(dāng)前對(duì)其抗病毒作用的化學(xué)基礎(chǔ)及作用機(jī)制尚不夠完善、統(tǒng)一，所以總結(jié)其抗病毒的化學(xué)基礎(chǔ)及作用機(jī)制對(duì)甘草的臨床應(yīng)用尤為重要。經(jīng)過(guò)大量的文獻(xiàn)整理，其主要有以下幾點(diǎn)。

1抗HIV病毒

HIV為人類免疫缺陷病毒，人體感染HIV后會(huì)導(dǎo)致AIDS，目前主要通過(guò)抑制病毒增殖和提高機(jī)體免疫力來(lái)治療AIDS，而這正是中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，隨著對(duì)HIV病毒研究的深入，有關(guān)甘草抗HIV病毒作用的研究和應(yīng)用也取得巨大進(jìn)展，大量藥理實(shí)驗(yàn)顯示，甘草有很強(qiáng)的抑制HIV病毒增殖和提高免疫力的能力，而這正是治療HIV的關(guān)鍵。

中科院昆明植物所篩選出150多種對(duì)抗HIV病毒的中草藥，其中甘草所含的甘草甜素具有誘導(dǎo)干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能，并能抑制HIV的復(fù)制。Takei等[2]的研究顯示，甘草甜素能抑制R5HIV病毒，并能抑制CCL2或IL-10輔受體CCR5的表達(dá)。

文獻(xiàn)研究顯示，甘草的抗HIV作用與其濃度有關(guān)。Cherng等[3]的研究顯示，預(yù)先給予略低于有效量的甘草甜素，可大大增強(qiáng)抑制UV導(dǎo)致的HIV-1基因表達(dá)作用，而且這種抑制作用呈劑量相關(guān)。甘草吡喃香豆素和濃度為20 mg/L的甘草查爾酮A都能抑制HIV誘導(dǎo)的巨細(xì)胞形成。

現(xiàn)在以甘草為主的制劑和復(fù)方在AIDS臨床中正發(fā)揮著巨大作用，主要代表有甘草甜素注射液、連云港一制藥廠的“克艾可”、理中湯、“中研”系列、“艾泰定”等。王家驊等[4]用“克艾可”治療60例AIDS患者，癥狀得到改善。

2抗SARS病毒

SARS即傳染性非典型肺炎，世界衛(wèi)生組織命名為重癥急性呼吸綜合征，是由SARS冠狀病毒引起的急性呼吸道傳染病，至今尚無(wú)肯定療效的藥物治療，但甘草酸苷在治療SARS方面卻取得一定成效。陸海英等[5]的研究顯示，使用復(fù)方甘草酸苷治療非典型肺炎可降低激素使用量，改善和緩解SARS患者的干咳、胸悶、氣短、關(guān)節(jié)痛等癥狀，能有效抑制SARS相關(guān)病毒的復(fù)制。陳宇萍等[6]采用復(fù)方甘草酸苷注射液治療傳染性非典型肺炎，取得較好效果，且其不良反應(yīng)少。吳赤紅等[7]報(bào)道，復(fù)方甘草酸苷治療SARS患者后，患者胸片改善50%，恢復(fù)期患者胸片完全吸收、好轉(zhuǎn)例數(shù)多于對(duì)照組。

3抗單純皰疹病毒-1（HSV-1）

單純皰疹病毒（HSV）是最早發(fā)現(xiàn)的人類皰疹病毒，能引起人類多種疾病，如腦炎、角膜結(jié)膜炎和齦口炎等。研究顯示，皰疹腦炎小鼠腹腔注射甘草甜素后，可抑制小鼠大腦HSV-1復(fù)制，同時(shí)也可增加其存活率[8]。在體外環(huán)境下，一些生理性蛋白（如溶菌酶和乳鐵蛋白）在體液濃度下能提高甘草酸的抗皰疹病毒能力。此外，趙艷麗等[9]通過(guò)對(duì)HSV-1體外抗病毒活性研究，發(fā)現(xiàn)不同濃度的阿昔洛韋片劑和復(fù)方甘草酸苷注射液對(duì)HSV-1四種作用模式的病毒抑制率呈濃度及時(shí)間依賴性。

4抗帶狀皰疹病毒（VZV）的作用

兒童初次感染VZV引起水痘，恢復(fù)后病毒潛伏在體內(nèi)，少數(shù)患者在成人后病毒再發(fā)而引起帶狀皰疹。我國(guó)有學(xué)者研究顯示，甘草甜素能夠抑制VZV的增殖；張劍鋒等[10]的研究顯示，甘草酸對(duì)皰疹病毒群VZV感染人群有明顯的抑制作用。體外試驗(yàn)顯示，使99%以上的VZV失活僅需2 mg/ml甘草酸溶液。

在聯(lián)合用藥方面，路立新[11]的研究發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療帶狀皰疹效果顯著，可有效加速患者病情康復(fù)。而趙丹等[12]應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合龍膽瀉肝丸治療帶狀皰疹效果明顯，可防止復(fù)發(fā)。另外，李凱等[13]采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹及后遺神經(jīng)痛，效果確切，能夠縮短病程。

5卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）

KSHV是一種重要的人類腫瘤病毒，其與卡波西肉瘤、多中心卡斯特曼病等惡性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。一般而言，藥物對(duì)潛伏期的病毒感染療效甚微，但Cohen等[14]的研究顯示，甘草甜素可抑制病毒潛伏蛋白合成，誘導(dǎo)感染細(xì)胞凋亡，阻斷潛伏期KSHV病毒再?gòu)?fù)制。Curreli等[15]的研究也顯示，甘草次酸可終止KSHV的復(fù)制，誘導(dǎo)KSHV潛伏感染的細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)與潛伏相關(guān)的核抗原（LANA）活性以及上調(diào)病毒周期蛋白表達(dá)。

6抗呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV感染是引起嬰幼兒病毒性支氣管炎、肺炎而導(dǎo)致死亡的常見(jiàn)病，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)RSV是導(dǎo)致老年人和免疫抑制成人群的呼吸道感染的重要原因。目前對(duì)RSV的防治尚無(wú)理想的疫苗和藥物，因此抗RSV藥物成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，且已取得一定進(jìn)展。

大量的研究顯示，甘草抗RSV的活性成分并不是甘草多糖和甘草酸。蔡旭玲等[16]得到的甘草HPD750水部位具有明顯的抗RSV活性，主要成分可能是生物堿、香豆素類或多種有機(jī)酸等物質(zhì)，而非甘草酸和多糖類物質(zhì)。張建軍等[17]制備得到一種新的抗病毒物質(zhì)GX，其對(duì)RSV的復(fù)制有明顯的抑制作用，經(jīng)測(cè)定，初步驗(yàn)證GX不是甘草酸和甘草多糖。劉鑫妍等[18]觀察到GC3-1-4對(duì)RSV的活性均有明顯抑制作用，而對(duì)GC3-1-4進(jìn)行molish反應(yīng)成陰性，提示其不是甘草多糖。

文獻(xiàn)研究顯示，甘草的抗病毒作用與其藥物劑量有關(guān)。劉鑫妍等[18]的研究顯示，甘草抗病毒有效部位GC3-1-4對(duì)RSV的抑制作用隨藥物劑量的增加而增加。近年來(lái)，學(xué)者們對(duì)甘草抗RSV的作用機(jī)制也進(jìn)行了廣泛的研究。張建軍等[17]發(fā)現(xiàn)GX對(duì)RSV的抑制作用是多途徑的，不僅可以直接滅活病毒，而且對(duì)于病毒復(fù)制的各個(gè)時(shí)期均有一定的抑制作用。黃筱鈞[19]的研究顯示，甘草在體外既能干擾RSV的吸附、生物合成過(guò)程，明顯抑制RSV的增殖，又能直接殺傷RSV，阻斷RSV感染。

7對(duì)肝炎病毒的作用

在肝炎的治療中，甘草酸對(duì)肝炎病毒細(xì)胞表面抗原分泌有良好的抑制作用，能有效地保護(hù)肝細(xì)胞免受破壞。

近年來(lái)應(yīng)用甘草酸苷治療慢性肝炎取得了良好的效果。高學(xué)松[20]通過(guò)研究復(fù)方甘草酸苷改善慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制MCP-2的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞向受損肝細(xì)胞遷移，也有可能通過(guò)調(diào)節(jié)ENA-78增強(qiáng)抗病毒的療效；而陳軍[21]采用復(fù)方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎患者66例，發(fā)現(xiàn)用復(fù)方甘草酸苷治療的患者的臨床癥狀、體征明顯改變。

在聯(lián)合用藥方面，王林倫等[22]采用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方甘草酸單銨S治療慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)用具有抑制HBV和減輕肝細(xì)胞炎癥壞死的作用；而余新華[23]采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎效果顯著，起效快，能夠迅速抑制病毒復(fù)制。

8抗過(guò)敏性紫癜及麻疹

8.1過(guò)敏性紫癜

過(guò)敏性紫癜是一種主要以侵犯毛細(xì)血管為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床以皮膚紫癜為主要表現(xiàn)，常伴有關(guān)節(jié)疼痛、腹痛及不同程度的腎臟損傷。朱紅娟等[24]使用復(fù)方甘草酸苷注射液輔助治療小兒過(guò)敏性紫癜，其能使病程縮短，癥狀得到較快緩解，療效肯定；而張佩麗等[25]使用復(fù)方甘草酸苷治療單純性過(guò)敏性紫癜顯效快，治愈率高，安全有效。

8.2麻疹

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病。機(jī)體在受到麻疹病毒刺激后引發(fā)全身性遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，引起病變處的麻疹病毒通過(guò)單核細(xì)胞浸潤(rùn)組織器官，引起組織壞死和血管炎性病變。簡(jiǎn)希堯等[26]采用利巴韋林聯(lián)用復(fù)方甘草酸苷治療重型麻疹患者治療效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低；而賈彥如等[27]采用復(fù)方甘草酸苷注射液治療慢性蕁麻疹的治愈率高，能夠縮短病程。

9抗小兒病毒

9.1皰疹性口腔炎

皰疹性口腔炎系單純皰疹病毒Ⅰ型感染所致，多見(jiàn)于1～3歲嬰幼兒，常好發(fā)于頰黏膜、唇黏膜、唇內(nèi)、舌和齒齦及鄰近的口周皮膚，臨床表現(xiàn)為哭鬧不安、煩躁、拒食、發(fā)熱、流涎、疼痛等[28]。李祥等[29]應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷佐治嬰幼兒皰疹性口腔炎，其能縮短口腔皰疹發(fā)熱時(shí)間及消退時(shí)間，減少并發(fā)癥，減輕患兒疼痛。艾秀娥[30]采用甘草鋅與喜炎平聯(lián)用治療小兒皰疹性口炎，其能夠提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)抗病毒能力，促進(jìn)口腔黏膜愈合，大大提高臨床治愈率。

9.2小兒輪狀病毒性腸炎

小兒輪狀病毒性腸炎是秋、冬季小兒腹瀉最常見(jiàn)的病原，是僅次于呼吸道感染疾病的兒科常見(jiàn)疾病，張麗霞等[31]采用甘草鋅輔佐治療小兒輪狀病毒性腸炎，用藥后腹瀉癥狀改善顯著，腹瀉的次數(shù)和大便排出量明顯減少。盧薇等[32]使用消旋卡多曲聯(lián)合甘草鋅治療輪狀病毒性腸炎效果可靠，癥狀改善快，能提高機(jī)體免疫力，抑制炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，效果顯著。

9.3手足口病

手足口病是一種常見(jiàn)的發(fā)熱、急性、出疹性傳染病，其中重癥手足口病多因EV71感染導(dǎo)致。手足口病以5歲以內(nèi)兒童最為常見(jiàn)。朱杰[33]采用青藍(lán)甘草湯聯(lián)合腦苷肌肽治療重癥手足口病，其能夠有效減輕重癥患兒的臨床癥狀、體征，緩解神經(jīng)功能障礙，減少病后患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致的后遺癥；而趙文麗[34]采用甘草鋅結(jié)合清熱解毒劑治療手足口病，其能有效縮短病程，避免并發(fā)癥的發(fā)生。

10副流感病毒（HPIV）

HPIV感染是一種常見(jiàn)的急性病毒性呼吸道感染性疾病。謝志平等[35]提取分離獲得甘草抗病毒有效部位（GC3-1-4），并采用病毒唑作為陽(yáng)性對(duì)照藥，采用細(xì)胞病變抑制實(shí)驗(yàn)觀察GC3-1-4在HeLa細(xì)胞中對(duì)HPIV（Ⅲ型）的抑制作用，結(jié)果顯示有效。

11小結(jié)

臨床常用抗病毒藥物利巴韋林的副作用大且療效不明顯，而中草藥不但在抗病毒方面具有功效強(qiáng)和毒副作用小的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且中藥方劑可通過(guò)配伍組方的變化來(lái)實(shí)現(xiàn)治療的個(gè)體化和整體性，因此，國(guó)內(nèi)外對(duì)中草藥抗病毒的研究日趨重視，從中草藥中篩選其有效成分已成為當(dāng)前抗病毒新藥開發(fā)的一個(gè)熱門。

甘草為藥中“國(guó)老”，有清熱解毒、祛淤排膿之功效，其主要成分是甘草多糖、甘草酸、黃酮類、生物堿等。甘草具有顯著的抗病毒作用，在抗HIV病毒、SARS、RSV、肝炎病毒、HPIV方面的效果明顯，但對(duì)甘草抗病毒作用的化學(xué)基礎(chǔ)和機(jī)制不夠完善，不夠統(tǒng)一。關(guān)于甘草抗病毒的研究已有一定的進(jìn)展，其抗病毒作用是多機(jī)制、多層次、多組分的，更具有潛力和優(yōu)勢(shì)，下一步要采用多組分、多機(jī)制的思路對(duì)甘草抗病毒作用進(jìn)行研究，把甘草開發(fā)成抗病毒新藥，使其更好地造福于人類。

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（收稿日期：2016-12-12 本文編輯：祁海文）