局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療中化療方案的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

趙淑芬　劉卓環(huán)　羅美華

[摘要]目的比較局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療中化療方案的療效及副反應(yīng)。方法計(jì)算機(jī)檢索pubmed、embase、cochrane圖書館、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)同期放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行篩選、提取相關(guān)資料并用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果9項(xiàng)RCT共959例患者納入本研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，含紫衫類聯(lián)合鉑類方案與EP方案近期療效以及1、2年生存率無(wú)明顯差常；含紫衫類聯(lián)合鉑類方案與含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案比較，近期療效、3年生存率均無(wú)明顯差異。結(jié)論含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案與EP方案、含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案比較近期療效無(wú)明顯差異，亦1、2、3年生存優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；同步放化療；同期放化療；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)]R734.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]2095-0616（2016）23-184-05

肺癌是目前世界最常見(jiàn)的肺部原發(fā)惡性腫瘤，病例數(shù)也是世界范圍內(nèi)逐年增長(zhǎng)。研究顯示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%，1/3以上病例就診時(shí)已為局部晚期，無(wú)手術(shù)指征。對(duì)于局部晚期病例，多項(xiàng)臨床研究顯示，同步放化療較單純化療、單純放療、序貫放化療的有效率高，是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2016年NCCN指南中建議，Ⅲ期局部晚期肺癌同期化療方案可選擇依托泊苷+順鉑、含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案、含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案、培美曲賽聯(lián)合鉑類。目前尚無(wú)大型的前瞻l(fā)生隨機(jī)研究對(duì)比其療效及相關(guān)副作用。本研究通過(guò)收集多項(xiàng)關(guān)于局部晚期肺期同期放化療的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)三種化療方案的療效，探討局部晚期非小細(xì)胞肺癌同期放化療中化療方案的選擇。

1.資料與方法

1.1檢索策略

系統(tǒng)檢索Medline、Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、VIP及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間區(qū)間均為建庫(kù)至2016年8月31日。中文檢索詞“非小細(xì)胞肺癌”“非小細(xì)胞肺腫瘤”“同步放化療”英文檢索（non-small-cell lung cancer）OR（non-small-cell lung carcinoma）OR）AND（chemotherapy ORconcurrent chemoradiotherapy）AND（RandomizedControlled TriMs）OR（Random）。納入文獻(xiàn)的原始研究類型為前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）；研究對(duì)象為Ⅲ期局部晚期非小細(xì)胞肺癌，有病理或細(xì)胞學(xué)診斷；根據(jù)UICC或AJCC確診為ⅢA或mB期；研究?jī)?nèi)容為同期放化療治療中晚期局部晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì)比的RCT，研究組為含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案同期放化療治療組，對(duì)照組（1）EP方案同期放化療治療組，對(duì)照組（2）含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案治療組。并有2位研究人員對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提出取、歸納，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad質(zhì)量記分法。主要提取研究數(shù)據(jù)：（1）治療后的近期療效；（2）遠(yuǎn)期療效：1年總生存率、2年總生存率、3年總生存率。

1.2研究排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究對(duì)象（1）同時(shí)合并其他腫瘤；（2）有心臟、腎臟疾病史；（3）復(fù)發(fā)病例。

1.2.2干預(yù)措施放療的同時(shí)給予靶向治療、生物治療。

1.3數(shù)據(jù)分析

本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，RR的差異，經(jīng)Z-test檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。

2.結(jié)果

2.1納入試驗(yàn)特征

2.1.1資料收集初檢128篇可能符合納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，通過(guò)篩除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要，初篩納入18篇文獻(xiàn)，精讀全文后，最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)9篇，共納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共959例患者納入本研究。具體見(jiàn)表1。

2.1.2研究分組

根據(jù)納入的文獻(xiàn)中隨機(jī)對(duì)照組中的方案，分為（1）含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案組與依托泊苷聯(lián)合順鉑組治療方案組療效比較；（2）含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案組與含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案組療效比較。

2.2數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案組與依托泊苷聯(lián)合順鉑組治療方案組療效比較

2.2.1.1納入研究中共有5項(xiàng)研究提供了近期CR率（具體見(jiàn)圖1），同質(zhì)性檢驗(yàn)I²0，P=0.61，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=1.22，95%CI=（0.67，2.19），P=0.53，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.1.2納入研究中共有5項(xiàng)研究提供了近期PR率（具體見(jiàn)圖2），同質(zhì)性檢驗(yàn)I²=32%，P=0.21，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=1.19，95%C/=（0.97，1.47），P=0.09，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.1.3納入研究中共有3項(xiàng)研究提供了1年生存率（具體見(jiàn)圖3），同質(zhì)性檢驗(yàn)IX²=0%，P=0.54，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=1.16，95%CI=（0.95，1.41），P=0.14，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.1.4納入研究中共有3項(xiàng)研究提供了2年生存率（具體見(jiàn)圖4），同質(zhì)性檢驗(yàn)I²=0%，P=0.54，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=1.31，95%CI=（0.87，1.99），P=0.20，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案組與含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案組療效分析

2.2.2.1

納入研究中共有3項(xiàng)研究提供了近期CR率（具體見(jiàn)圖5），同質(zhì)性檢驗(yàn)I²=0%，P=0.96，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=1.38，95%CI=（0.63，2.99），P=0.42，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2.2納入研究中共有3項(xiàng)研究提供了近期PR率（具體見(jiàn)圖6），同質(zhì)性檢驗(yàn)I²=0，P=0.96，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=0.95，95%CI=（0.81，1.12），P=0.54，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2.3納入研究中共有3項(xiàng)研究提供了3年生存率（具體見(jiàn)圖7），同質(zhì)性檢驗(yàn)I²=42%，P=0.18，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并進(jìn)行敏感性分析，RR=0.90，95%CI=（0.69，1.16），P=0.41，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.討論

目前局部晚期非小細(xì)胞肺癌的基本治療模式為同期放化療，可降低局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。含鉑類的化療方案是主要的標(biāo)準(zhǔn)方案，其中PE方案曾被認(rèn)為是同期化療中最有效的同期化療方案。但隨著第三代化療藥物紫衫類藥物的出現(xiàn)，同期化療的方案選擇增多，但目前尚缺乏對(duì)同期化療方案直接比較的大樣本前瞻性Ⅲ期臨床研究，最佳化療的組合仍有待進(jìn)一步明確。所以仍需不斷的探索和改進(jìn)最佳的化療模式。本研究中，搜集了國(guó)內(nèi)外共9項(xiàng)關(guān)于局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療中的化療方案的隨機(jī)對(duì)比研究。本研究分析顯示，含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案、EP方案、含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案比較，近期療效均無(wú)明顯差異；含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案組與EP方案組1年、2年生存率無(wú)明顯異常；含紫衫類類聯(lián)合鉑類方案組與含長(zhǎng)春花生物堿類聯(lián)合鉑類方案組比較3年生存率無(wú)明顯差異。這表明這三種最常用的化療方案中，暫無(wú)任何一種同期化療方案的有效率較其他方案有優(yōu)勢(shì)。其中的原因可能是（1）局部晚期非小細(xì)胞肺癌的生存期較短，未能顯示出各種化療方案的生存優(yōu)勢(shì)上的微小差距；（2）局部晚期病例，腫瘤均較大，侵犯范圍較廣，故同期放化療的副作用也較明顯，而不同方案的較小的生存優(yōu)勢(shì)被副作用所減弱或抵消。這些推測(cè)都需進(jìn)一步的臨床研究。本研究分析存在一定的局限性：（1）部分隨機(jī)研究中并沒(méi)有提及具體的隨機(jī)方法。（2）紫杉醇研究組中包括有多西他賽、紫杉醇，長(zhǎng)春花堿組中有兩項(xiàng)研究聯(lián)合3藥，上述差異均對(duì)分析有一定影響。（3）幾項(xiàng)研究樣本量較少。（4）隨著放療技術(shù)的進(jìn)展，影像引導(dǎo)下放療（IGRT）的應(yīng)用，將會(huì)較三維適形放療及調(diào)強(qiáng)放療進(jìn)一步提高局部有效率。雖然