超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)與科學(xué)儀器

黎國(guó)鋒，邱維寶，錢明，孟龍，趙慧霞，牛麗麗，蔡飛燕，嚴(yán)飛，鄭海榮＊

（中國(guó)科學(xué)院 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所，深圳 518055）

超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)與科學(xué)儀器

黎國(guó)鋒，邱維寶，錢明，孟龍，趙慧霞，牛麗麗，蔡飛燕，嚴(yán)飛，鄭海榮＊

（中國(guó)科學(xué)院 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所，深圳 518055）

認(rèn)識(shí)大腦是新世紀(jì)的重大科學(xué)任務(wù)。理解腦功能疾病的發(fā)病機(jī)制和發(fā)明新的治療技術(shù)已成為科學(xué)界的緊迫任務(wù)。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是開展神經(jīng)科學(xué)研究與神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床治療的基本手段。本文對(duì)多種模態(tài)的神經(jīng)調(diào)控方法進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述超聲腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展歷程、技術(shù)原理、儀器研制和應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，并討論超聲腦刺激科學(xué)儀器的發(fā)展前景。

神經(jīng)調(diào)控；超聲；超聲腦刺激

鄭海榮，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員、博士生導(dǎo)師，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副院長(zhǎng)。主要學(xué)術(shù)研究方向：多功能超聲，醫(yī)學(xué)成像儀器、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。在PNAS、APL、IEEE Trans.等期刊上發(fā)表SCI收錄學(xué)術(shù)論文110余篇，授權(quán)專利40余項(xiàng)，研發(fā)的多項(xiàng)專利技術(shù)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者、國(guó)家973首席科學(xué)家、陳嘉庚青年科學(xué)獎(jiǎng)獲得者、國(guó)家科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國(guó)家重大科研儀器研制項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。

前言

隨著社會(huì)的發(fā)展變遷以及人類老齡化程度逐年加劇，抑郁癥、帕金森病和癲癇等腦功能疾病越來(lái)越普遍，已經(jīng)引起國(guó)際神經(jīng)科學(xué)家以及臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。我國(guó)人口基數(shù)龐大，這些腦功能疾病患者的數(shù)量高達(dá)數(shù)千萬(wàn)人，已經(jīng)成為我國(guó)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)問(wèn)題。但是，目前人們對(duì)功能性腦疾病的確切機(jī)理仍不清楚，并缺乏有效的治療措施。 因此，深入開展對(duì)腦功能疾病的發(fā)病機(jī)制探索和發(fā)展先進(jìn)的干預(yù)與治療技術(shù)是科學(xué)界的緊迫任務(wù)。

2012-2013年間，歐盟推出了“人腦計(jì)劃”[1]，而美國(guó)推出了“腦活動(dòng)圖譜計(jì)劃”[2]，美國(guó)與歐盟不約而同把探索人類大腦工作機(jī)制作為未來(lái)科研重點(diǎn)，投入大筆資金開展研究。2014年，中國(guó)科技部也多次召開會(huì)議進(jìn)行深入研討，思考我國(guó)腦科學(xué)研究的發(fā)展思路及前瞻性布局。

研究表明[3-5]， 功能性腦疾病的發(fā)生與大腦內(nèi)特定的“皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)大腦環(huán)路”功能障礙有關(guān)，刺激相應(yīng)的靶點(diǎn)可通過(guò)相應(yīng)的回路引起皮質(zhì)和下行纖維改變從而減輕或治愈癥狀。因此，人工神經(jīng)核團(tuán)刺激與環(huán)路調(diào)控技術(shù)被廣泛認(rèn)為是神經(jīng)科學(xué)研究和神經(jīng)工程與臨床應(yīng)用的重要工具。過(guò)去30年，出現(xiàn)了多種開創(chuàng)性的神經(jīng)調(diào)控方法，包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激和經(jīng)顱超聲刺激（如圖1）等非侵入式方法，以及電極深部腦刺激、光感基因和紅外神經(jīng)刺激等侵入式方法[6]。

1 超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

1.1 主流神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

繼1870年德國(guó)科學(xué)家報(bào)道了電刺激犬的大腦皮層可引發(fā)特定的軀體反應(yīng)之后的 100 多年里，電、磁、光等技術(shù)與神經(jīng)科學(xué)相結(jié)合產(chǎn)生了深部腦電刺激、磁刺激、光基因調(diào)控等神經(jīng)刺激與調(diào)控技術(shù)[7]。

電極深部腦刺激(Deep Brain Stimulation， DBS)是將電極植入腦內(nèi)特定神經(jīng)核團(tuán)靶點(diǎn)，通過(guò)可控的高頻電流刺激調(diào)控靶點(diǎn)細(xì)胞的異常神經(jīng)功能，達(dá)到有效干預(yù)和治療疾病的目的。雖然迄今為止 DBS 技術(shù)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)刺激的具體機(jī)制仍然不完全明確，但是該技術(shù)已成為目前唯一能夠與大腦深部直接接觸并干預(yù)大腦活動(dòng)、用于治療大腦疾病的技術(shù)手段。自1987 年首次被用于震顫的控制以來(lái)，全世界共有 10 多萬(wàn)名患者植入了 DBS 裝置，為眾多難治性的腦疾病如帕金森病、抑郁癥、難治性癲癇、 肌張力失調(diào)、頑固性疼痛、強(qiáng)迫癥等提供了一種有效的干預(yù)方法。但是，DBS 的應(yīng)用也存在著手術(shù)創(chuàng)傷和刺激靶點(diǎn)改變不靈活的局限[8-10]。

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS），通過(guò)兩個(gè)經(jīng)鹽水浸濕的頭皮貼附電極片向顱內(nèi)特定區(qū)域輸入恒定電流，改變大腦表面神經(jīng)元膜電位的去極化或超極化方向，從而改變自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的皮質(zhì)興奮性。該技術(shù)雖然具有非侵入式優(yōu)點(diǎn)，但卻具有刺激空間分辨率不高、穿透深度太淺的不足。

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)技術(shù)是無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[11]，它由放置于頭皮上的磁性線圈產(chǎn)生的瞬時(shí)、高壓脈沖產(chǎn)生一個(gè)垂直于線圈平面的磁場(chǎng)域，作用于大腦組織并產(chǎn)生感應(yīng)電流，使神經(jīng)細(xì)胞去極化并產(chǎn)生誘發(fā)電位。該技術(shù)可以用于評(píng)價(jià)神經(jīng)電生理傳導(dǎo)通路，并嘗試用于抑郁癥、癲癇、中風(fēng)、精神分裂癥、自閉癥等疾病的神經(jīng)康復(fù)治療。然而，TMS 技術(shù)存在刺激的深度淺和空間分辨率低的缺點(diǎn)。

光遺傳學(xué)技術(shù)(Optogenetics)，利用不同波長(zhǎng)的激光實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞水平的興奮性或者抑制性調(diào)控，有力地推動(dòng)了神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展。但是，光遺傳學(xué)技術(shù)需要通過(guò)病毒轉(zhuǎn)染和有創(chuàng)的光纖植入手術(shù)操作實(shí)現(xiàn)，目前僅用于神經(jīng)科學(xué)小動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究，難以應(yīng)用于臨床腦疾病治療。

1.2 超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展

超聲波做為一種機(jī)械波，由物體(聲源)振動(dòng)產(chǎn)生，并通過(guò)壓縮和膨脹媒質(zhì)實(shí)現(xiàn)在氣體、液體或者固體中傳播。超聲波具有波動(dòng)效應(yīng)、力學(xué)效應(yīng)和熱效應(yīng)等三大基本物理效應(yīng)。盡管超聲調(diào)控技術(shù)近年來(lái)才倍受神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)W者關(guān)注，但超聲波在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用卻已時(shí)間久遠(yuǎn)。過(guò)去的七十多年間，分別基于超聲波動(dòng)效應(yīng)和熱效應(yīng)的超聲成像診斷技術(shù)和高強(qiáng)度聚焦超聲熱消融治療技術(shù)已被廣泛應(yīng)用。然而，主要基于力學(xué)效應(yīng)的超聲神經(jīng)調(diào)控應(yīng)用更是早在20世紀(jì)20年代已經(jīng)出現(xiàn)。

早在20世紀(jì)20年代，學(xué)者發(fā)現(xiàn)用超聲輻射蛙的坐骨神經(jīng)，可引起腓腸肌的微小顫動(dòng)，并且對(duì)心跳有顯著影響[13]。隨后，佛萊兄弟及其同事在探索先進(jìn)的超聲儀器及應(yīng)用過(guò)程中，開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)超聲可以可逆地調(diào)控貓的視覺誘發(fā)電位（VEPs）[13]。此后的五十多年，大部分的超聲刺激研究都集中在超聲作用于外周受體和神經(jīng)的效應(yīng)，包括超聲引起觸覺、溫覺、痛覺和聽覺[14-15]的效應(yīng)。例如，用125-8000Hz的人耳可聞?lì)l率信號(hào)幅度調(diào)制超聲載波并直接照射人的耳蝸，可引起聽覺[16]。該結(jié)果直觀表明可聞聲波頻率調(diào)制的輻射力可能是產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)的原因[14]。

另一研究小組主要關(guān)注對(duì)腦興奮的大規(guī)模超聲調(diào)控應(yīng)用。Koroleva[17]等學(xué)者采用超聲脈沖（50-100ms）作用于大鼠的大腦皮層、丘腦、海馬和尾狀核，發(fā)現(xiàn)脈沖超聲刺激可引起穩(wěn)定的負(fù)電位偏移和擴(kuò)散性抑制，偶爾會(huì)誘發(fā)抽搐放電。Velling 和 Shklyaruk[18]采用低強(qiáng)度聚焦超聲脈沖（1-100mW/ cm2）刺激貓和兔子的顳葉、感覺運(yùn)動(dòng)和頂骨皮層，發(fā)現(xiàn)腦皮層電信號(hào)（ECoG）幅度會(huì)隨著刺激強(qiáng)度和脈沖重復(fù)頻率的變化而變化（較低的刺激強(qiáng)度和頻率可引起腦皮層電信號(hào)幅度增加）。此外，聚焦超聲可調(diào)控光誘發(fā)電位和電刺激運(yùn)動(dòng)皮層的閾值。

基于鼠類的研究，雖然有利于發(fā)展超聲神經(jīng)調(diào)控方法，但卻受限于顱骨內(nèi)易形成駐波[18]和實(shí)驗(yàn)結(jié)果易受動(dòng)物麻醉影響的缺點(diǎn)，基于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類開展超聲神經(jīng)調(diào)控研究可不受上述缺點(diǎn)制約，且更有助于臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。Deffieux[21]率先開展了超聲調(diào)控獼猴的研究，低強(qiáng)度超聲作用于執(zhí)行視覺任務(wù)的獼猴的前額眼區(qū)。實(shí)驗(yàn)展示了320kHz超聲脈沖可瞬時(shí)顯著地調(diào)控對(duì)側(cè)視野的反眼跳潛伏期，減慢眼動(dòng)速度，表明超聲可干擾經(jīng)過(guò)前額眼區(qū)實(shí)現(xiàn)視覺搜尋的處理過(guò)程。

隨后，Tyler 和 Yoo團(tuán)隊(duì)展示了應(yīng)用聚焦超聲調(diào)控人的初級(jí)感覺皮層（S1）的研究[22-24]。Legon、Mueller及其同事發(fā)現(xiàn)將 500kHz的聚焦超聲（Isppa 23.87W/cm2）作用于S1后，導(dǎo)致感覺誘發(fā)電位和固有腦電信號(hào)的幅值變低和頻譜成分改變。此外，超聲刺激S1可改善感覺辨別任務(wù)的表現(xiàn)，而不會(huì)影響執(zhí)行任務(wù)的注意力和反應(yīng)誤差。Lee小組采用聚焦超聲刺激人的感覺皮層，并引起不同肢體區(qū)分的感覺，證明了聚焦超聲對(duì)正中神經(jīng)刺激可激發(fā)感覺誘發(fā)電位。

相對(duì)嚙齒動(dòng)物，猴子或者人的顱骨對(duì)超聲的衰減作用會(huì)更大。獼猴顱骨對(duì)超聲具有約42%（～4dB）的衰減[21]，而人腦顱骨的超聲衰減可達(dá)～6dB。Lee小組結(jié)合CT和MRI成像技術(shù)以及聲學(xué)仿真模型，實(shí)施對(duì)穿顱超聲聲場(chǎng)的評(píng)估，減少不同刺激個(gè)體因顱骨和神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)不同而造成的刺激差異。該小組最近對(duì)羊的初級(jí)感覺皮層和視覺皮層的超聲刺激研究表明，超聲強(qiáng)度與因刺激產(chǎn)生的動(dòng)作誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位均存在較大的個(gè)體差異。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的超聲神經(jīng)調(diào)控研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)內(nèi)率先開展了基于細(xì)胞、線蟲、小動(dòng)物和猴子的超聲神經(jīng)調(diào)控研究，并取得初步的研究成果[25]。

1.3 超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的優(yōu)勢(shì)

超聲神經(jīng)調(diào)控采用超聲波做為刺激能量的傳播載體，其波動(dòng)能量能有效穿透不同深度的生物組織（包括顱骨）。結(jié)合多陣元超聲換能器以及相控陣技術(shù)，超聲波的傳播路徑以及聚焦效果可被精確調(diào)控，超聲能量能夠在一定程度上集中作用于指定的生物組織。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院在國(guó)際上首次提出面陣列超聲深腦刺激技術(shù)與儀器系統(tǒng)，如圖2a展示了該系統(tǒng)的面陣超聲輻射力發(fā)生器示意圖。此外，結(jié)合磁共振成像（如圖2b）或者超聲成像技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)圖像引導(dǎo)的超聲神經(jīng)刺激應(yīng)用。因此超聲神經(jīng)刺激相對(duì)于其他傳統(tǒng)的電、磁、光神經(jīng)刺激技術(shù)，具有穿透深度大、靶點(diǎn)控制便捷、無(wú)創(chuàng)以及可圖像引導(dǎo)等優(yōu)點(diǎn)。

2 超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域

2.1 神經(jīng)科學(xué)研究

神經(jīng)刺激和調(diào)控技術(shù)本質(zhì)上是通過(guò)調(diào)控不同類型的離子通道，改變神經(jīng)元的細(xì)胞膜電位，進(jìn)而改變其功能狀態(tài)以及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而在宏觀上實(shí)現(xiàn)神經(jīng)環(huán)路和功能網(wǎng)絡(luò)的有效調(diào)控。盡管超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已經(jīng)在細(xì)胞、小動(dòng)物以及人上展開應(yīng)用，但其確切調(diào)控機(jī)制尚未被完全了解。因此，超聲神經(jīng)調(diào)控的原理研究仍需持續(xù)開展。例如，探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)中哪些離子通道對(duì)超聲波輻射敏感。研究不同的超聲參數(shù)（中心頻率、脈沖重復(fù)頻率、脈沖持續(xù)時(shí)間和能量強(qiáng)度等）對(duì)神經(jīng)調(diào)控效果的影響（興奮或者抑制）。

此外，超聲神經(jīng)調(diào)控做為新穎的無(wú)創(chuàng)刺激調(diào)控手段，可為神經(jīng)系統(tǒng)研究提供干預(yù)因素或者動(dòng)物疾病模型。例如，超聲波刺激離體腦片或者在體顱腦，有助于誘發(fā)癲癇模型。

2.2 神經(jīng)假體

超聲波神經(jīng)調(diào)控技術(shù)至少可在聽覺和視覺的神經(jīng)假體中應(yīng)用。Tsirulnikov團(tuán)隊(duì)用可聞聲波信號(hào)幅度調(diào)制超聲載波并直接照射人的耳蝸，可引起聽覺[16]，表明超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)有望應(yīng)用于助聽器等類型的產(chǎn)品。

Menzet等研究人員使用頻率為43MHz的超聲作用在蠑螈離體視網(wǎng)膜組織上，他們發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜對(duì)超聲的開啟與關(guān)閉均產(chǎn)生反應(yīng)，并且視網(wǎng)膜的放電頻率以及延遲時(shí)間隨超聲強(qiáng)度的增加而增加。Naor 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)超聲波刺激麻醉大鼠視網(wǎng)膜可誘發(fā)大腦皮層產(chǎn)生電位，該視覺誘發(fā)電位可通過(guò)在眼睛玻璃體腔內(nèi)注射河豚毒素被抑制或明顯減弱[26]。目前，如圖3所示，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的超聲神經(jīng)調(diào)控團(tuán)隊(duì)，率先采用頻率為2.25MHz的低頻超聲波開展了大鼠視網(wǎng)膜的離體和在體的刺激研究。初期的研究結(jié)果表明，低頻聚焦超聲波輻射離體視網(wǎng)膜可誘發(fā)特定神經(jīng)細(xì)胞發(fā)放不同類型的動(dòng)作電位。這些研究表明，使用超聲波在體刺激視網(wǎng)膜的方法，有望實(shí)現(xiàn)視覺假體。

2.3 臨床疾病治療

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)顱超聲波可提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平和促進(jìn)海馬神經(jīng)形成，并且可通過(guò)增強(qiáng)血腦屏障的通透性來(lái)增加血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的供應(yīng)，這些改變均有助于治療抑郁癥，因此超聲波有望用于治療抑郁癥[27]。此外，癲癇癥狀通常被認(rèn)為是顱內(nèi)腦區(qū)異常同步放電所致，通過(guò)抑制腦區(qū)放電或者打破異常同步放電的狀態(tài)，有望抑制或者緩解癲癇癥狀的發(fā)作[28]。因此，通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)超聲波輻射的靶點(diǎn)位置和參數(shù)值，便有望使用超聲波調(diào)控癲癇癥狀。類似地，超聲波神經(jīng)調(diào)控技術(shù)同樣有望繼承深腦電刺激(DBS)技術(shù)用于干預(yù)治療帕金森病。

3 超聲腦刺激系統(tǒng)的發(fā)展

3.1 超聲刺激模式的多樣性滿足多尺度的神經(jīng)調(diào)控需求

超聲波可由不同參數(shù)的超聲換能器產(chǎn)生，其中心頻率、能量強(qiáng)度、脈沖變化規(guī)律、能量傳導(dǎo)方式以及照射靶點(diǎn)區(qū)域的大小均可被靈活調(diào)節(jié)。上述優(yōu)點(diǎn)，決定了超聲神經(jīng)調(diào)控可被廣泛應(yīng)用于對(duì)細(xì)胞、腦片、線蟲、昆蟲、嚙齒動(dòng)物、兔子、犬、羊、非人靈長(zhǎng)動(dòng)物以及人類的研究。因此，超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可滿足從機(jī)制探索到腦功能疾病的臨床干預(yù)治療的多尺度需求。雖然超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已被相關(guān)研究人員廣泛關(guān)注，但是用于超聲神經(jīng)調(diào)控的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)卻發(fā)展緩慢。早期的超聲神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)裝置通常由體積龐大的分立儀器搭建而成，例如采用函數(shù)信號(hào)發(fā)生器、射頻功率放大器和常規(guī)尺寸的超聲換能器搭建單振元超聲刺激平臺(tái)。這些組合搭建的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)具有操作流程復(fù)雜、實(shí)驗(yàn)參數(shù)評(píng)估困難的不足，不利于超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)和臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。為了促進(jìn)超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的推廣，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院超聲神經(jīng)調(diào)控團(tuán)隊(duì)結(jié)合自身及同行開展超聲神經(jīng)調(diào)控以及研發(fā)高端儀器的經(jīng)驗(yàn)，研制了便攜式超聲腦刺激系統(tǒng)（如圖4）、聲表面波操控系統(tǒng)（如圖5）[29]和陣列式超聲腦刺激系統(tǒng)（如圖6）[30]。這些系統(tǒng)已經(jīng)被應(yīng)用于十多個(gè)實(shí)驗(yàn)室，將助力國(guó)內(nèi)外的神經(jīng)科學(xué)研究小組更快地開展超聲神經(jīng)調(diào)控研究。

3.2 多點(diǎn)動(dòng)態(tài)刺激技術(shù)

神經(jīng)系統(tǒng)在執(zhí)行任務(wù)時(shí)，通常需要多個(gè)腦區(qū)和核團(tuán)的協(xié)同工作。如果僅使用單個(gè)小型單振元超聲探頭，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)腦區(qū)或核團(tuán)施加刺激，同時(shí)容易使組織因長(zhǎng)時(shí)間輻射而局部損傷。通過(guò)陣列探頭和相控陣波束合成技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)穿顱超聲的路徑和強(qiáng)度做精確計(jì)算，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)超聲刺激靶點(diǎn)的多點(diǎn)精確定位，并有效降低非靶點(diǎn)區(qū)域被照射損傷的幾率。

3.3 融合磁共振成像功能

基于磁共振成像技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的解剖結(jié)構(gòu)成像、位移場(chǎng)檢測(cè)、溫度監(jiān)測(cè)和腦功能成像等功能，這些功能將有助于原位評(píng)估超聲神經(jīng)調(diào)控的作用效果及安全性。例如，磁共振彈性成像技術(shù)，通過(guò)磁共振相位對(duì)比技術(shù)檢測(cè)組織的微小位移，間接計(jì)算聲場(chǎng)的顱內(nèi)分布參數(shù)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)聚焦超聲焦斑所在位置和范圍的檢測(cè)。磁共振血氧水平依賴腦功能成像，通過(guò)檢測(cè)具有順磁性的脫氧血紅蛋白的含量和血流量增加帶來(lái)的抗磁性的氧合血紅蛋白含量比例的變化，判斷腦區(qū)被超聲輻射而激活或抑制的狀態(tài)。設(shè)計(jì)超聲神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)時(shí)，使用經(jīng)嚴(yán)格篩選磁共振兼容的材料來(lái)加工超聲換能器及其附屬配件，嚴(yán)格設(shè)置刺激系統(tǒng)的空間布局，從而實(shí)現(xiàn)超聲刺激系統(tǒng)的磁共振兼容功能。圖7 展示了充分結(jié)合磁共振成像優(yōu)勢(shì)的基于超聲輻射力的深腦刺激與神經(jīng)調(diào)控儀器，該儀器目前正由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研發(fā)，據(jù)報(bào)道尚屬世界首臺(tái)大型超聲神經(jīng)調(diào)控儀器。

3.4 可穿戴系統(tǒng)

對(duì)癲癇和帕金森等疾病的治療，常需要突發(fā)或者長(zhǎng)期的神經(jīng)調(diào)控干預(yù)。如果超聲神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成便攜可穿戴的結(jié)構(gòu)，則有助于為相關(guān)疾病提供及時(shí)有效的干預(yù)和治療手段。超聲神經(jīng)調(diào)控具有很高的時(shí)間分辨率，結(jié)合可穿戴設(shè)計(jì)的超聲輻射裝置和具有病癥預(yù)測(cè)功能的閉環(huán)控制系統(tǒng)，便可實(shí)現(xiàn)應(yīng)用前景廣闊的實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)。圖8展示了中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠開展頭戴超聲腦刺激實(shí)驗(yàn)的照片。

4 結(jié)語(yǔ)

超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是一項(xiàng)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)而尚待深入研究的神經(jīng)干預(yù)技術(shù)，主要通過(guò)超聲波攜帶動(dòng)量對(duì)生物組織產(chǎn)生作用力，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)的多點(diǎn)深腦刺激與神經(jīng)調(diào)控功能。超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究、神經(jīng)工程假體研發(fā)和腦功能疾病的臨床治療等領(lǐng)域。

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Ultrasonic Neuromodulation Technology and Scienti fi c Equipment

Li Guofeng, Qiu Weibao, Qian Ming, Meng Long, Zhao Huixia, Niu Lili, Cai Feiyan, Yan Fei, Zheng Hairong*
( Institute of Biomedical and Health Engineering, Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Shenzhen 518055)

To explore the pathogenesis and therapeutic methods of functional brain diseases has become an urgent task in scientific research. Neuromodulation technologies are the fundamental methods for neuroscience researches and clinical applications. Here, the current neuromodulation technologies, especially the development and application advantages of ultrasonic neuromodulation technology, were reviewed. Meanwhile, the development prospects of the ultrasonic brain stimulation systems were also discussed.

Neuromodulation; Ultrasound; Ultrasonic Brain Stimulation

TB559

A

10. 11967/2017150101

TB559

A DOI：10. 11967/ 2017150101

基金支持：國(guó)家重大科研儀器研制項(xiàng)目（81527901），基于超聲輻射力的深部腦刺激與神經(jīng)調(diào)控儀器研制。作者簡(jiǎn)介：黎國(guó)鋒，博士研究生，研究方向：超聲神經(jīng)調(diào)控。

?通訊作者介紹：鄭海榮，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員、博士生導(dǎo)師，Email: hr.zheng@siat.ac.cn。