序貫療法在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展

程其嬌，國(guó)科，陳安海(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

序貫療法在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展

程其嬌，國(guó)科，陳安海
(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

序貫療法是一種新型幽門螺桿菌(Hp)根除方法。經(jīng)典序貫療法(10 d序貫療法)前5天應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林，后5 d應(yīng)用PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三聯(lián)療法。含鉍劑序貫療法可能會(huì)提高Hp根除率。但目前序貫療法的最佳療程(10、12、14 d)尚未確定。序貫療法常用于一線初次治療的患者。多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法相比無(wú)明顯差異。序貫療法總體療效優(yōu)于非鉍劑四聯(lián)療法，但藥物不良反應(yīng)無(wú)明顯差異；但考慮抗生素成本、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，序貫療法更優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案。序貫療法在對(duì)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區(qū)需慎重使用，治療效果不如混合療法。

幽門螺桿菌；序貫療法；三聯(lián)療法；四聯(lián)療法

幽門螺桿菌(Hp)是慢性胃炎、消化性潰瘍及其并發(fā)癥、胃癌、胃黏膜組織相關(guān)淋巴瘤的主要致病因子[1,2]。Hp導(dǎo)致的慢性胃炎是一種感染性疾病，并由此認(rèn)為Hp感染者(無(wú)論是否存在臨床癥狀)均應(yīng)行Hp根除性治療，除非有抗衡方面考慮[3]。最新Hp抗生素的耐藥調(diào)查表明，抗生素的耐藥率逐年增加、上升速度極快，且隨著時(shí)間甚至種族差異，使得不同國(guó)家、地區(qū)的抗生素對(duì)Hp的耐藥率也不盡相同[4]。7 d三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑PPI+克拉霉素+阿莫西林)是全世界推薦使用最為廣泛的Hp根除的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。但近年標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法Hp根除率逐漸下降，甚至低于80%[6]，部分患者甚至需再次行Hp根除治療。2012年幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告提出鉍劑四聯(lián)可作為克拉霉素耐藥率較高地區(qū)的首選抗Hp方案。但鉍劑四聯(lián)在抗Hp治療過(guò)程中仍存在一定限制。選擇有效的抗Hp藥物，制定一個(gè)經(jīng)濟(jì)、高效、不良反應(yīng)少的創(chuàng)新方案，提高Hp根除率，減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生，是目前的臨床研究熱點(diǎn)。序貫療法是一種新型Hp根除方法。可作為一種創(chuàng)新療法抗Hp感染，然而臨床上仍有很多細(xì)節(jié)問(wèn)題仍不清楚，有待進(jìn)一步研究解決?，F(xiàn)對(duì)序貫療法在Hp根除治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 序貫療法的應(yīng)用

1.1 序貫療法的常規(guī)應(yīng)用 經(jīng)典序貫療法(10 d序貫療法)是在2000年由意大利學(xué)者De Francesco等提出的一種可供選擇的Hp感染根除方案[7]。2005 年3月歐洲幽門螺桿菌研究小組召開的第三次Maastricht共識(shí)會(huì)議贊同De Francesco 提出的序貫療法[8]，并認(rèn)為序貫療法優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林),該方案有待于在不同地區(qū)作進(jìn)一步療效評(píng)估。

由于經(jīng)典序貫療法中，克拉霉素與甲硝唑的耐藥率逐年上升，有部分學(xué)者提出用呋喃唑酮類或喹諾酮類代替甲硝唑?yàn)楦牧夹蜇灟煼▉?lái)根除Hp，但療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于甲硝唑耐藥率普遍增高,部分研究在后5 d的治療中用左氧氟沙星或呋喃唑酮代替甲硝唑。

1.2 序貫療法加鉍劑 研究表明[9]，在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)的基礎(chǔ)上加用鉍劑，Hp根除率可達(dá)90%左右，這提示通過(guò)延長(zhǎng)含鉍劑的四聯(lián)療法有可能克服克拉霉素耐藥性。以往研究證明，在 Hp高耐藥率背景下，鉍劑四聯(lián)方案療效得到認(rèn)可[10]。 Maastricht Ⅳ共識(shí)[11]提出在克拉霉素耐藥率較高的地區(qū)可選擇鉍劑四聯(lián)療法作為首選方案，這也證明了上述觀點(diǎn)的可能性。 Ahmet等[12]一項(xiàng)納入142例土耳其患者的研究發(fā)現(xiàn)，予以14 d鉍劑序貫療法(前5 d：泮托拉唑+阿莫西林+枸櫞酸鉍劑，后5 d泮托拉唑+四環(huán)素+甲硝唑)治療，按照PP和ITT分析：其根除率分別為92.0%～95.0%，81.0%～95.0%。

1.3 序貫療法的療程 Ferdane 等[13]研究證明，不同療程序貫療法(10、12、14 d)與14 d鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療方案對(duì)Hp的根除率明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但不同療程序貫療法分別與鉍劑四聯(lián)療法相比以及不同療程序貫療法兩兩相比，Hp根除率及胃腸道不良反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。究竟序貫療法用多長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到根除Hp的最佳效果，需要結(jié)合成本-效益分析，需進(jìn)一步臨床研究來(lái)確認(rèn)最佳根除療程，爭(zhēng)取以最小成本來(lái)獲取最大的根除率。

1.4 序貫療法適應(yīng)癥 目前國(guó)內(nèi)外大多關(guān)于序貫療法根除Hp的臨床研究主要集中于一線初次治療的患者。關(guān)于序貫療法作為二線補(bǔ)救根除Hp的臨床試驗(yàn)較少，且存在爭(zhēng)議。然而，也有研究認(rèn)為序貫療法可提高補(bǔ)救治療患者Hp的根除率，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生。其研究結(jié)果不一致可能與研究人群、不同地區(qū)抗生素耐藥性不同有關(guān)。

1.5 序貫療法應(yīng)用中存在的問(wèn)題 ①序貫療法的有效性和安全性尚缺乏大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究，其推廣應(yīng)用價(jià)值尚有待證實(shí)；②序貫療法根除Hp的確切機(jī)制仍不清楚，有待于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)實(shí)驗(yàn)探索明確；③改良序貫療法用藥組成、用藥劑量以及是否加用鉍劑等尚未統(tǒng)一，缺乏規(guī)范化；④根據(jù)現(xiàn)有研究，序貫療法中PPI和抗生素各有不同，基線資料不一致，使得對(duì)比結(jié)果缺乏說(shuō)服力。

2 序貫療法與其他抗Hp療法的應(yīng)用效果對(duì)比

2.1 序貫療法與三聯(lián)療法 目前標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率較低，目前研究將其原因總結(jié)為：抗生素的耐藥性、藥物不良反應(yīng)、患者依從性低下、細(xì)菌負(fù)荷量、治療療程相對(duì)較短以及患者有吸煙和其他相關(guān)基礎(chǔ)疾病等[14]。其中抗生素耐藥已成為導(dǎo)致Hp根除失敗的主要原因，尤其在歐美部分國(guó)家甚為突出[15]。然而在不同國(guó)家和地區(qū)，抗生素耐藥的程度也有所不同[13]。為提高Hp感染的根除率，7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療程逐漸延展為10、14 d，但Hp根除率也只能提高5%左右，仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到Hp根除要求水平[16]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)序貫療法對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除Hp感染的臨床研究甚多，但是結(jié)果不一致。在拉丁美洲Jaime 等[17]研究表明，10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(STT，蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素)與10 d序貫療法(SET，前5 d蘭索拉唑+阿莫西林，后5 d蘭索拉唑+克拉霉素+替硝唑)對(duì)Hp感染的根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究表明，序貫療法對(duì)Hp感染的根除效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，根除率甚至高達(dá)于90%[18]。

Sang 等[19]的一項(xiàng)Meta分析顯示序貫療法(SET前5天：PPI+阿莫西林，后5 d：PPI+克拉霉素+甲硝唑)和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(STT:PPI+阿莫西林+克拉霉素)的Hp根除率按ITT分析分別為79.7%、69.8%；PP分析根除率分別是85.0%、77.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.3%、18.0%。與STT相比，SET對(duì)Hp根除率更高，但不良反應(yīng)發(fā)生率也稍高于STT；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療程長(zhǎng)短進(jìn)行亞組分析，SET明顯優(yōu)于7 d STT;但與10 d或14 d STT相比，無(wú)論ITT或PP分析，兩種方案均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組方案按照不良反應(yīng)癥狀進(jìn)行亞組分析，各癥狀之間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。Luigi 等[20]的一項(xiàng)關(guān)于全球各國(guó)序貫療法與其他療法相比的Meta分析，其中在中國(guó)、意大利、韓國(guó)及摩洛哥序貫療法對(duì)Hp的根除率優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)；在中國(guó)、希臘、印度、意大利及西班牙序貫療法對(duì)Hp的根除率優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但與14天三聯(lián)療法相比，兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并由此得出標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)對(duì)Hp的根除率的成功率與療程長(zhǎng)短有關(guān)(P<0.001)，建議針對(duì) Hp感染患者應(yīng)延長(zhǎng)療程或?qū)で笮碌男蜇灟煼ㄖ委煼桨?。由上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)尚未顯示出明顯差異性。

盡管，在某些國(guó)家研究證明，序貫療法對(duì)Hp根除率明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。但其機(jī)制至今尚不明了，根據(jù)現(xiàn)有研究，可能機(jī)制為[ 21]：①對(duì)克拉霉素耐藥的Hp細(xì)菌膜上有誘導(dǎo)合成的三磷酸腺苷酶依賴泵，其已被證明是Hp耐藥菌株對(duì)抗生素形成的流出通道；此外，阿莫西林在前5 d的誘導(dǎo)期不僅本身對(duì)細(xì)菌壁存在破壞作用，而且還可能損害這樣的跨膜外排通道，導(dǎo)致對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的胞內(nèi)滯留，從而抗大環(huán)內(nèi)酯類抗生素形成胞內(nèi)低排高潴的狀態(tài)，提高其與核糖體的結(jié)合，促進(jìn)Hp對(duì)克拉霉素的敏感性。②近年來(lái)，各國(guó)克拉霉素耐藥率逐年上升[22]，Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率相對(duì)較低，在上述前提下，阿莫西林可降低Hp對(duì)克拉霉素的耐藥率，且為后5天克拉霉素發(fā)揮更強(qiáng)的抗菌作用提供基礎(chǔ)。③ 酸性環(huán)境中抗生素具有不同的穩(wěn)定性。PPI抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)PH值，有利于甲硝唑在胃內(nèi)的穩(wěn)定性，同時(shí)也間接增加其在胃內(nèi)的濃度。

2.2 序貫療法與四聯(lián)療法 Dino等[21]的一項(xiàng)Meta分析比較了全球范圍內(nèi)序貫療法和非鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率，結(jié)果得出在哥斯達(dá)黎加和智利兩者之間有輕微統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，序貫療法優(yōu)于非鉍劑四聯(lián)；但總的藥物不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.214)。但由于抗生素耐藥率逐年增加，非鉍劑四聯(lián)方案已遭淘汰，除對(duì)鉍劑有禁忌或經(jīng)證實(shí)Hp 耐藥率仍較低的地區(qū)，仍尚可選用非鉍劑方案。

第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告提出鉍劑四聯(lián)或序貫療法可作為對(duì)克拉霉素高耐藥地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)性一線用藥。但在此之前，并沒(méi)有相關(guān)研究說(shuō)明兩種方法是否存在差異。我國(guó)熱依拉·加帕爾等[23]研究表明10 d鉍劑四聯(lián)療法及含左氧氟沙星的序貫療法均能有效補(bǔ)救首次根除治療失敗的Hp感染，而不良反應(yīng)均不明顯，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度講，序貫療法藥品成本優(yōu)于四聯(lián)療法藥品成本，10 d序貫療法更適合推廣。肖江梅等[24]的研究對(duì)于首次根除幽門螺桿菌失敗后的補(bǔ)救方法，應(yīng)用改良序貫治療法療效優(yōu)于傳統(tǒng)四聯(lián)療法，且安全有效，不良反應(yīng)較少。由上述研究可知，序貫療法、鉍劑四聯(lián)無(wú)論用于首次根除或補(bǔ)救根除Hp均有較高根除率，但考慮抗生素成本、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，序貫療法更優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案。

2.3 序貫療法與混合療法 混合療法是國(guó)際上新提出的一種方案，是由序貫療法與伴同療法結(jié)合演變而來(lái)。不同地區(qū)混合療法根除H.pylori的療效有差異。Ben 等[25]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，混合療法與序貫療法對(duì)Hp根除率、藥物不良反應(yīng)以及患者的依從性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明兩種治療方案均可考慮作為一線治療。但有研究表明，序貫療法對(duì)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的Hp的根除無(wú)效[26]。而在某些研究中，混合療法在對(duì)克拉霉素+甲硝唑都耐藥的情況下，有較序貫療法相對(duì)較高的Hp根除率[27]。分析其原因可能是由于混合療法中阿莫西林的使用療程相對(duì)較長(zhǎng)以及三種抗生素的同時(shí)所用所致[37]。然而該研究還證實(shí)，各種抗生素最大劑量組合的混合療法能明顯提高Hp根除率，但常規(guī)劑量抗生素組合對(duì)Hp根除情況不理想。由此看出，序貫療法在對(duì)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區(qū)需慎重使用。

綜上所述，序貫療法是一種新型Hp根除方法，是一種基于不同組合可用的抗生素新型的治療方法。經(jīng)典序貫療法(10 d序貫療法)即前5 d由PPI和阿莫西林2聯(lián)療法組成，后5 d由PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三聯(lián)療法組成。含鉍劑序貫療法可能會(huì)提高Hp根除率。但目前序貫療法的最佳療程(10、12、14 d)尚未確定。序貫療法常用于一線初次治療的患者。多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法相比尚未顯示出明顯差異性。序貫療法總體療效優(yōu)于非鉍劑四聯(lián)療法，但藥物不良反應(yīng)間無(wú)差異；但考慮抗生素成本、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，序貫療法更優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案。序貫療法在對(duì)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區(qū)需慎重使用，治療效果不如混合療法。序貫療法根除Hp雖有一定的優(yōu)勢(shì)，且部分研究證明其在臨床上取得了一定效果，但其作用機(jī)制尚不清楚，仍有許多亟待解決的臨床問(wèn)題。隨著研究深入，未來(lái)的研究中應(yīng)注重根據(jù)不同地區(qū)、療程長(zhǎng)短、人群等大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究予以證實(shí)序貫療法的療效，并盡可能從細(xì)胞、分子水平探索其抗Hp的具體機(jī)制，以期得出更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床抗Hp治療提供最佳指導(dǎo)方案。

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貴州省科技廳社會(huì)發(fā)展攻關(guān)基金資助項(xiàng)目(SY20113056)。

陳安海(E-mail: 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.07.036

文獻(xiàn)標(biāo)志碼： 文章編號(hào)：1002-266X(2017)07-0111-03

2016-09-08)