耳垂皺褶征與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

郭宇超綜述，吳煒審校

綜述

耳垂皺褶征與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

郭宇超綜述，吳煒審校

耳垂皺褶征是耳垂上出現(xiàn)的從耳屏到耳垂后外側(cè)緣的褶皺。耳垂皺褶征和多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，薈萃分析和大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示耳垂皺褶征是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前耳垂皺褶征成因未明，可能的機(jī)制主要有特殊睡覺姿勢、遺傳學(xué)背景、提早衰老、氧化應(yīng)激、膠原降解等。耳垂皺褶征可以作為一個(gè)早期識別心血管疾病的體征，有利于早期干預(yù)。

綜述；心血管疾?。煌舛?；危險(xiǎn)因素

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦侨祟愖钪匾募膊∷劳鲈蛑籟1]。傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素如年齡、體重指數(shù)、吸煙、糖尿病等已經(jīng)被納入許多心血管疾病預(yù)測模型中，如Framingham危險(xiǎn)評分、國人缺血性心血管?。↖CVD）10年發(fā)病危險(xiǎn)評分，但是這些評分系統(tǒng)只適合估計(jì)冠心病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)而并不作為診斷手段。而臨床上常用的診斷方式如運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)、冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）及其造影（CTA）和冠狀動(dòng)脈造影受到便利性的限制。如果存在與冠心病相關(guān)的易于觀察的患者體征，能及時(shí)提示醫(yī)務(wù)人員對患者進(jìn)行進(jìn)一步篩查。耳垂皺褶征（ELC，圖1）定義為耳垂上出現(xiàn)耳屏到耳垂后外側(cè)緣的褶皺，至少占總耳垂長度的1/3[2,3]。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，耳垂皺褶征與冠心病相關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文從ELC與冠心病相關(guān)的流行病學(xué)、病理生理學(xué)兩方面總結(jié)近年發(fā)表文獻(xiàn)，闡述ELC與冠心病的相關(guān)性和基礎(chǔ)研究的進(jìn)展。

圖1 典型雙側(cè)耳垂皺褶征陽性（黑色箭頭）

1 檢索策略

在pubmed編輯以下檢索式搜索近10年文獻(xiàn)，并人工剔除不相關(guān)文獻(xiàn)、非英語或非漢語文獻(xiàn)，閱讀全文后，手工納入10年前重要文獻(xiàn)，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)30篇。檢索式：(（（frank sign) OR frank's sign) OR ear lobe crease) OR earlobe crease。在萬方及知網(wǎng)以下列檢索式檢索中國科技核心期刊文獻(xiàn)，并人工剔除無關(guān)文獻(xiàn)，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)8篇。檢索式：frank征 + 耳垂皺褶 + 褶耳征 + 耳褶征。

2 ELC與心血管危險(xiǎn)因素

ELC于1973年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首次被Frank報(bào)道，F(xiàn)rank觀察到有耳垂皺褶的受試者20人中， 19人存在一個(gè)或者多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素[2]，因此ELC也被稱為Frank征。研究發(fā)現(xiàn)ELC和多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，如年齡、性別、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)隨年齡增加，ELC愈加常見。2014年Christoffersen等[7]發(fā)表的哥本哈根心臟研究中發(fā)現(xiàn)各年齡組男性ELC陽性率大于女性，20～29歲男性和女性ELC陽性率分別為4%和0%，而80歲以上人群陽性率分別為44%和33%。此外在20～79歲各年齡組男性ELC陽性率均高于女性（P＜0.05）。但是一直有研究者爭議ELC與心血管疾病的相關(guān)性是由年齡和其他心血管危險(xiǎn)因素混雜造成的假象[8]。此外ELC的危險(xiǎn)因素和心血管疾病的危險(xiǎn)因素也存在差異。Petrakis等[6]對于625位白人女性的研究發(fā)現(xiàn)，ELC和飲酒呈負(fù)相關(guān)，對于59歲以下女性尤為明顯，此研究結(jié)果和傳統(tǒng)觀念中酗酒是心血管疾病的危險(xiǎn)因素的觀念有所不符，需要進(jìn)一步在男性人群以及其他人種中進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 ELC與心血管疾病

關(guān)于ELC研究的薈萃分析和大規(guī)模流行病學(xué)證據(jù)均提示，ELC是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Lucenteforte等于2014年發(fā)表薈萃分析中，作者總結(jié)了2013-12以前發(fā)表的ELC與冠心病相關(guān)的研究，總共納入超過31 100名受試者，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)ELC對于冠心病診斷的總體敏感性為62%，總體特異性為67%，有ELC者患心血管病風(fēng)險(xiǎn)升高3.3倍；且在不同年齡亞組、不同性別亞組、不同人種亞組分析均顯示ELC為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。但是該研究存在問題是納入的部分研究樣本量較小，多為橫斷面研究，有一定的選擇偏倚且沒有納入合適的對照組。而2014年發(fā)表的哥本哈根心臟研究公布了在普通人群中最大規(guī)模的前瞻性研究結(jié)果，該研究共納入了10 885名無缺血性心臟病患者，隨訪35年，發(fā)現(xiàn)ELC和缺血性心臟病[相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）值分別為1.09，95%可信區(qū)間（CI）為1.01～1.18]以及心肌梗死相關(guān)[RR為1.09，95%CI為0.98～1.22][7]。由于動(dòng)脈粥樣硬化癥（AS）與心血管疾病聯(lián)系密切，有研究將頸動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜厚度[10,11]、脈搏波傳導(dǎo)速度[12,13]作為動(dòng)脈粥樣硬化的檢測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ELC與AS相關(guān)，間接證明其與冠心病的相關(guān)性。中國人群也有類似的發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)學(xué)者Wu等[14]發(fā)現(xiàn)在中國行冠狀動(dòng)脈造影的人群中，雙側(cè)的ELC是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比（OR）為3.408，95% CI為2.235～5.196）]。部分研究者認(rèn)為ELC與心血管事件不獨(dú)立相關(guān)而和心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)， Cheng等對3 155名中國人ELC和心血管事件的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)ELC并不能預(yù)測心血管事件，而和年齡相關(guān)[15]。

不同耳垂形狀與心血管事件（包括冠心病、卒中和周圍血管疾病）也有相關(guān)性。Claudia等研究ELC患者不同耳垂形狀和心血管事件的關(guān)系，對耳垂褶皺的長度（是否大于1/3）、傾斜度（對角線、與耳垂前緣平行、不能分類的耳垂）、深度（淺即模糊可見、中即能看見褶皺的末端、深即看不見褶皺末端）以及雙側(cè)性進(jìn)行了亞組分析，研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)且均為對角線性的耳垂皺褶和心血管事件相關(guān)，但其他亞組分析顯示平行皺褶、褶皺深度、長度和心血管事件無關(guān)[3]。ELC還與除冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化以外其他一些疾病有關(guān)，如出血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、壓力、焦慮、精神分裂癥、雙相情感障礙、高血壓、代謝綜合征或肥胖[15]?？傊?，現(xiàn)有大多數(shù)流行病學(xué)證據(jù)提示ELC與心血管事件相關(guān)，可以作為早期識別動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病的臨床體征。

4 ELC的病理生理學(xué)機(jī)制

諸多流行病學(xué)證據(jù)證明了ELC和冠心病發(fā)生的相關(guān)性，但是背后的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為ELC是一種獲得性體征，嬰兒和兒童中罕見，隨年齡增加，該體征愈加常見[7]。但何種因素導(dǎo)致了耳垂皺褶形成，何種機(jī)制將其與心血管疾病關(guān)聯(lián)，目前尚未有明確結(jié)論。目前主要有以下五種主要理論：

4.1 ELC和睡覺姿勢相關(guān)

在20世紀(jì)80年代，學(xué)者認(rèn)為ELC與睡覺姿勢相關(guān)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)早期皺褶晨起明顯，但在日間可以復(fù)原。Sapira等[16]發(fā)現(xiàn)受試者睡覺時(shí)耳垂會形成褶皺并折到耳朵后方，但是晨起后該情況消失，連續(xù)觀察6個(gè)月后耳垂形成了永久性的耳垂皺褶。

4.2 ELC有遺傳學(xué)背景

Elliott發(fā)現(xiàn)不同人種之間ELC發(fā)現(xiàn)率不同，高加索人種ELC發(fā)現(xiàn)率最高，黃種人發(fā)現(xiàn)率低，提示ELC背后可能有相關(guān)調(diào)控基因[8]。但是到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)相關(guān)調(diào)控基因。研究者猜想不同人種之間生活方式的差異，例如吸煙率和肥胖率的不同可能ELC發(fā)生率不同的原因。

4.3 ELC是一種早老的標(biāo)志

ELC的出現(xiàn)率與年齡相關(guān)，年齡越大ELC越常見，而年齡是心血管疾病重要危險(xiǎn)因素，因此有學(xué)者認(rèn)為ELC提示了患者相對于同齡人更早衰老。研究顯示具有禿頭、頭發(fā)變灰、皮膚褶皺等早老相關(guān)體征的患者更加易患心血管疾病[7,17]。Higuchi等[18]發(fā)現(xiàn)日本男性代謝綜合征患者中，有ELC的患者比無ELC患者外周血細(xì)胞端粒酶長度更短，該研究結(jié)果進(jìn)一步支持ELC是一種早老的表現(xiàn)這一假說。

4.4 ELC與氧化應(yīng)激相關(guān)

目前研究認(rèn)為粥樣硬化與系統(tǒng)性的血管炎癥反應(yīng)相關(guān)。Koyama等[19]比較134名ELC陽性受試者和89名ELC陰性受試者血清炎性標(biāo)志物、氧化應(yīng)激指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ELC陽性者丙二醛化低密度脂蛋白（MDA-LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、穿透素3（ PTX3）水平較高。ELC患者升高的炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激指標(biāo)可能反映這部分患者易發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化。

4.5 ELC與膠原降解相關(guān)

組織學(xué)研究提示ELC與膠原以及彈力蛋白代謝相關(guān)。Shoenfeld等[20]對于大體耳垂標(biāo)本進(jìn)行切片染色，發(fā)現(xiàn)ELC陽性者彈力蛋白發(fā)生了斷裂、小血管壁周增厚，這種微血管變化可能間接反映了冠狀動(dòng)脈血管床的病變。Elliott 等[8]比較了有和無耳垂皺褶志愿者的活檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ELC陽性者的耳垂局部彈力蛋白發(fā)生了與皮膚老化類似的降解。而耳垂局部膠原蛋白及彈力蛋白降解反映了全身血管壁成分改變，提示與心血管疾病發(fā)生相關(guān)。目前主要有三種理論支持該假說。（1）血管老化和耳垂皺褶成因類似：病理學(xué)均表現(xiàn)為血管壁膠原空隙增大和彈力蛋白含量減少。而在臨床中血管老化常表現(xiàn)為動(dòng)脈僵硬度的升高，并和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。Choi等[12]與Korkmaz等[13]分別發(fā)現(xiàn)ELC患者脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）和肱踝指數(shù)（AKI）上升，提示動(dòng)脈僵硬度上升。（2）糖基化終末產(chǎn)物可導(dǎo)致血管膠原支鏈增加，減弱血管彈性：年齡增長后血管壁糖基化終末產(chǎn)物增加，引起血管膠原間支鏈富集，最終減弱血管彈性[21]。（3）巨噬細(xì)胞受體與膠原結(jié)構(gòu)類似：巨噬細(xì)胞通過表面受體識別并處理膽固醇，耳垂膠原含有甘氨酸-X-Y單體重復(fù)形成的三重螺旋，這種結(jié)構(gòu)和巨噬細(xì)胞表面處理膽固醇的受體類似。如果ELC者耳垂的膠原結(jié)構(gòu)遭到了破壞，研究者猜測巨噬細(xì)胞處理運(yùn)輸膽固醇的受體也會遭到破壞，導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，從而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[16]。但是此后并沒有相關(guān)的細(xì)胞學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)，也尚未有研究比較ELC與血脂異常的關(guān)系。

總之，ELC陽性者可能有著未知的易感基因或更多的心血管危險(xiǎn)因素，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)變化以及端粒酶縮短，這部分人的血管壁表現(xiàn)的比常人更早老，更加易患動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管疾病。

5 總結(jié)

ELC是一個(gè)易于觀察的體征，目前大量流行病學(xué)證據(jù)提示ELC陽性者和心血管疾病相關(guān)，可以在臨床中識別高?；颊?，但耳垂皺褶是否和心血管疾病獨(dú)立相關(guān)目前尚未有定論。ELC陽性者心血管危險(xiǎn)因素較多、氧化應(yīng)激壓力大，可能是早老的標(biāo)志，從而更加易患心血管疾病。因此可以嘗試在臨床工作中將ELC作為一個(gè)早期識別心血管疾病的體征，及早進(jìn)行宣教、預(yù)防和干預(yù)。

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2016-07-01）

（編輯：梅平）

100730 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 心血管內(nèi)科

郭宇超 博士研究生 研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科 Email：thuguoyuchao@foxmail.com 通訊作者：吳煒 Email：camsww@hotmail.com

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1000-3614（2017）03-0295-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.03.021