心房顫動治療對認知功能影響的研究進展

賀欽、許廣莉、陳妍君、姜程、余陽陽綜述，白鋒審校

綜述

心房顫動治療對認知功能影響的研究進展

賀欽、許廣莉、陳妍君、姜程、余陽陽綜述，白鋒審校

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，其會增加腦卒中及心力衰竭的發(fā)病風險并增加患者的病死率，使患者生活質量嚴重受損。研究表明，房顫是導致認知障礙及癡呆的獨立危險因素，但機制未明。重視房顫腦卒中的高危因素，積極抗栓治療，減少栓塞事件，控制房顫發(fā)作心室率，轉復竇性心率，穩(wěn)定血流動力學，以及控制炎癥反應等對保護患者認知功能有益。

綜述；心房顫動；認知障礙

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一。周自強等[1]的報道，中國房顫總患病率為0.77%，且房顫患病率隨年齡增長顯著升高，50～59歲人群中為0.5%，而80歲以上人群中高達7.5%。研究還表明，房顫是導致認知障礙和癡呆的危險因素[2]。系統(tǒng)評價顯示，即使不伴腦卒中，房顫也顯著增加認知功能減退的風險[3]。房顫影響認知功能相關機制尚不清楚，可能主要與腦栓塞、慢性腦灌注不足和炎癥反應等有關?？刂品款澃l(fā)作，預防并治療相關并發(fā)癥有助于保護患者認知功能。本文就房顫抗凝治療、心室率控制和節(jié)律控制，以及房顫上游治療等方面對認知功能的影響進行綜述。

1 抗凝治療

房顫患者的心房，特別是左心耳內，由于左心房擴大且血流速度減慢甚至淤滯、凝血系統(tǒng)異常、血小板活化、炎癥反應異常以及內皮受損等原因易形成血栓，左心房附壁血栓脫落可導致動脈栓塞。歐洲心臟病學會指出非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的風險是竇性心律者的5倍[4]。腦卒中是導致認知障礙和癡呆的重要危險因素，口服抗凝藥治療能顯著降低房顫患者腦卒中的風險。但目前關于抗凝治療對認知功能影響的認識仍有爭議。Mavaddat等[5]的臨床隨機對照試驗顯示，華法林治療對房顫患者認知功能的保護作用并不明顯優(yōu)于阿司匹林治療，并且未發(fā)現(xiàn)抗凝治療對房顫患者認知功能具有明顯保護作用。也有研究發(fā)現(xiàn)房顫伴有癡呆患者較不伴癡呆者凝血酶產(chǎn)生增加且纖維蛋白更新加快，長期使用華法林抗凝可減少房顫患者癡呆的發(fā)病，但是排除年齡因素影響后，這種差異只達臨界顯著性[6]。Jacobs等[7]發(fā)現(xiàn)即使排除年齡因素的影響，治療目標范圍內的時間百分比（TTR）低的患者癡呆發(fā)病風險增加。

華法林治療對認知功能影響的研究結果不一，可能與華法林治療需長期監(jiān)測和隨訪并控制國際標準化比值（INR）在目標治療范圍內等有關。而認知功能受損可降低抗凝治療的依從性及抗凝治療的效率，增加血管事件的發(fā)生[7]。同時，由于腦血管老化，抗凝治療可能增加腦微出血的風險，尤其是海馬部，研究表明腦微出血與海馬萎縮有關[8]。此外，由于維生素K拮抗劑（VKAs）對體內維生素K代謝并無選擇性，其可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)維生素K環(huán)氧化物還原酶。有研究者觀察到，通過多因素分析排除年齡、性別、體質指數(shù)（BMI）、并發(fā)疾病情況、情緒及執(zhí)行能力、房顫史、缺血性卒中、顱內出血、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、服用其他抗凝藥物或抗血小板藥物及嚴重腎衰竭等的影響，服用VKAs與認知功能減退有關[9]。但這是一個小樣本針對老年患者回顧性研究，因果關系證據(jù)不足且在更廣泛人群中代表性較差；并且該研究未考慮VKAs治療的時間長短以及以往INR的控制情況。

新型口服抗凝藥通過特異性阻斷凝血反應鏈中某一環(huán)節(jié)起到可能作用，其療效穩(wěn)定、安全性好，且無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，使用方便。與華法林相比，新型口服抗凝藥可進一步減少腦卒中、顱內出血和死亡的風險，導致大出血的發(fā)生率與華法林相似，但引起消化道出血的風險增加。目前關于新型口服抗凝藥物對房顫患者認知功能影響的研究幾乎空白，仍有待于進一步的研究。La Brooy等[10]報道了1例89歲房顫患者在接受達比加群酯預防腦卒中的治療后出現(xiàn)輕度認知障礙的病例，研究者排除了其它可能的影響因素，并停用達比加群酯并改服華法林治療，2周后患者認知功能得到顯著改善，2個月后患者生活自理能力完全恢復并且認知功能進一步得到改善。

2 心室率控制與節(jié)律控制

2.1 心室率控制及藥物或電復律治療對認知功能影響

Totaro等[11]研究表明，房顫發(fā)作時大腦中動脈血流速度顯著降低，且隨著心室率的加快有加重的趨勢，但所有患者均無腦部缺血臨床表現(xiàn)，可能與腦部血流自身調節(jié)有關。對于有心血管危險因素或腦卒中的老年患者，腦血流自身調節(jié)代償能力受損，房顫發(fā)作時腦血流會進一步降低。房顫電復律后腦血流較前顯著增加[12]。慢性腦灌注不足可引起腦神經(jīng)元能源危機，尤其是在像海馬及后頂葉皮層區(qū)等缺血敏感區(qū)，導致蛋白合成異常、退行性神經(jīng)病變和認知功能減退，如β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結等。目前關于心室率控制及藥物或電復律治療對認知功能直接影響相關研究較少。Cacciatore等[13]隨訪10年發(fā)現(xiàn)，伴房顫的認知障礙患者，過慢或過快的心室率均會增加癡呆的發(fā)病風險，而在不伴房顫的認知障礙患者中，過慢或過快的心室率對認知功能似乎不具這種效應。Efimova等[14]對17例藥物難治性快速心室率的房顫患者進行房室交界消融和起搏器植入術，發(fā)現(xiàn)3個月后患者腦灌注及認知功能均有顯著改善。表明房顫患者適當?shù)男氖衣视兄诰S持正常的腦灌注和保護患者的認知功能。AFFIRM研究[15]的一個亞組分析將245例房顫患者隨機分到心室率控制組和節(jié)律控制組，平均隨訪3.6年，結果顯示兩組患者認知功能均無明顯改變，兩組間簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分也無顯著性差異。心室率控制及藥物或電復律治療可能主要通過改善心功能、減輕或消除房顫對腦灌注的影響等影響認知功能。轉復并維持竇性心律對認知功能的保護作用還可與降低房顫患者血栓栓塞的風險有關。

2.2 射頻消融術治療對認知功能影響

隨著對房顫發(fā)生和維持機制等的認識不斷深入，射頻消融術治療房顫的應用得到快速發(fā)展。射頻消融術治療較抗心律失常藥物治療并發(fā)癥更少，且射頻消融術在維持竇性心律，提高運動能力及改善患者生活質量等顯著優(yōu)于抗心律失常藥物治療[16]。Bunch等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，與未進行射頻消融術治療的房顫患者相比，行射頻消融術治療的房顫患者的死亡率、癡呆及腦卒中的發(fā)病率顯著降低。但射頻消融術后無癥狀腦栓塞事件發(fā)生率較高[18]。無癥狀腦栓塞與認知功能減退有關，尤其在是伴有房顫的患者中[19]。Herm等[20]使用高分辨率磁共振彌散加權成像（DWI）檢測左心房射頻消融術后患者缺血性腦損傷的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)43.2%的患者被檢出新發(fā)生腦損傷，其中31.3%的患者6個月后持續(xù)存在膠質瘢痕，但持續(xù)存在的膠質瘢痕及射頻消融術本身均不會導致認知功能減退。另一項研究發(fā)現(xiàn)射頻消融術并不導致臨床明顯的認知功能損傷，但術中頸動脈微血栓信號的數(shù)量與術后輕微的神經(jīng)認知功能減退有關[21]，提示術中減少微血栓的形成對患者術后認知功能可能有益。Medi等[22]的研究比較了射頻消融術分別治療房顫和室上性心動過速對認知功能的影響，并與未進行射頻消融術房顫患者進行比較，結果顯示與射頻消融術治療室上性心動過速患者和未行手術的對照組比較，射頻消融術治療的房顫患者認知功能顯著減退，并且單因素分析發(fā)現(xiàn)手術時間長短與術后認知功能減退有關。因此，術前充分抗凝治療和血栓排查，改進手術方式，加強術后管理，減少房顫復發(fā)，預防和治療并發(fā)癥，或可減少射頻消融術后腦栓塞事件對認知功能的不良影響，增加患者獲益。

3 其他治療

房顫患者白細胞介素6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等炎癥因子水平常升高[23]，而外周炎癥反應可通過多種途徑引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，后者通過激活的小膠質細胞釋放炎癥急性期蛋白如C反應蛋白、α1-抗胰凝乳蛋白酶等損傷腦組織[24]。炎癥還可能導致凝血異常，促使微血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征伴有高水平炎癥水平者認知障礙發(fā)病風險明顯增加[25]。小樣本臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用阿托伐他汀和依澤替米貝可顯著降低老年不伴腦卒中的房顫患者炎癥水平，減輕患者中顳葉腦組織萎縮，并且改善患者記憶功能[26]。最近Chao等[27]對51 253例接受他汀治療的房顫患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，與未進行他汀治療的房顫患者相比，前者非血管性癡呆的發(fā)病率明顯低于后者，以接受瑞舒伐他汀治療者降低最為顯著，且他汀治療時間的長短與非血管性癡呆的發(fā)病風險呈負相關。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）也與房顫發(fā)病有關。系統(tǒng)評價表明，RAAS抑制劑可降低房顫發(fā)病及復發(fā)的風險[28]。RAAS抑制劑對認知功能也有保護作用，其機制可能與血壓控制有關。PROGRESS研究[29]顯示，與安慰劑相比，培哚普利可顯著降低腦卒中相關癡呆的發(fā)病風險。Saxby等[30]研究發(fā)現(xiàn)接受坎替沙坦治療的老年高血壓患者較安慰劑治療組患者注意力、情景記憶減退發(fā)病減低，但兩組認知速度、工作記憶及執(zhí)行功能減退發(fā)病并無差別。但動物實驗發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ促進神經(jīng)修復[31]，改變海馬處血腦屏障的通透性改善認知功能[32]。替米沙坦可通過血管緊張素1a型受體（AT1a）調節(jié)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生，降低Aβ42/Aβ40比值[33]，而Aβ42/Aβ40比值升高可增加阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease)的發(fā)病風險[34]。因此RAAS抑制劑對非高血壓人群認知功能的影響及其機制需更多臨床研究進行探討。

4 總結與展望

目前，房顫相關治療對患者的認知功能有一定保護作用，但仍存在很多問題。認知功能受損亦會降低患者治療的依從性，不利于長期華法林抗凝的管理，有效且更安全的新型口服抗凝藥有望減少因抗凝不足或是抗凝過度對認知功能造成的損害。改進射頻消融術方式并加強圍術期管理，以期減少手術相關的腦血管事件對認知功能不良影響。此外，進一步明確炎癥及RAAS與房顫和癡呆發(fā)生及發(fā)展的關系，可能為房顫患提供新的治療靶點，并且可更為簡便有效地保護患者的認知功能。

[1] 周自強, 胡大一, 陳捷, 等. 中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學研究.中華內科雜志, 2004, 43: 491-494.

[2] Marzona I, O'Donnell M, Teo K, et al. Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and TRANSCEND studies. CMAJ, 2012, 184: E329-336. [3] Kalantarian S, Stern TA, Mansour M, et al. Cognitive impairment associated with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 2013, 158(5 Pt 1): 338-346.

[4] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J, 2012, 33: 2719-2747.

[5] Mavaddat N, Roalfe A, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for prevention of cognitive decline in atrial fibrillation: randomized controlled trial (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study). Stroke, 2014, 45: 1381-1386.

[6] Barber M, Tait RC, Scott J, et al. Dementia in subjects with atrial fibrillation: hemostatic function and the role of anticoagulation. J Thromb Haemost, 2004, 2: 1873-1878.

[7] Jacobs V, Woller SC, Stevens S, et al. Time outside of therapeutic range in atrial fibrillation patients is associated with long-term risk of dementia. Heart Rhythm, 2014, 11: 2206-2213.

[8] Yates PA, Villemagne VL, Ellis KA, et al. Cerebral microbleeds:a review of clinical, genetic, and neuroimaging associations. Front Neurol, 2014, 4: 205.

[9] Annweiler C, Ferland G, Barberger-Gateau P, et al. Vitamin k antagonists and cognitive impairment: results from a cross-sectional pilot study among geriatric patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015, 70: 97-101.

[10] La Brooy B, Ho P, Lim K. Reversible cognitive impairment associated with the use of dabigatran. J Am Geriatr Soc, 2015, 63: 1717-1719.

[11] Totaro R, Corridoni C, Marini C, et al. Transcranial Doppler evaluation of cerebral blood flow in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Ital J Neurol Sci, 1993, 14: 451-454.

[12] Petersen P, Kastrup J, Videbaek R, et al. Cerebral blood flow before and after cardioversion of atrial fibrillation. J Cereb Blood Flow Metab, 1989, 9: 422-425.

[13] Cacciatore F, Testa G, Langellotto A, et al. Role of ventricular rate response on dementia in cognitively impaired elderly subjects with atrial fibrillation: a 10-year study. Dement Geriatr Cogn Disord, 2012, 34: 143-148.

[14] Efimova I, Efimova N, Chernov V, et al. Ablation and pacing: improving brain perfusion and cognitive function in patients with atrial fibrillation and uncontrolled ventricular rates. Pacing Clin Electrophysiol, 2012, 35: 320-326.

[15] Chung MK, Shemanski L, Sherman DG, et al. Functional status in rate- versus rhythm-control strategies for atrial fibrillation: Results of the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status substudy. J Am Coll Cardiol, 2005, 46: 1891-1899.

[16] Ja?s P, Cauchemez B, Macle L, et al. Catheter ablation versus antiarrhythmic drugs for atrial fibrillation: the A4 study. Circulation, 2008, 118: 2498-2505.

[17] Bunch TJ, Crandall BG, Weiss JP, et al. Patients treated with catheter ablation for atrial fibrillation have long-term rates of death, stroke, and dementia similar to patients without atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22: 839-845.

[18] 韓全樂, 王桂蘋, 劉書旺, 等. 心房顫動導管消融相關無癥狀腦梗塞發(fā)生率Meta分析. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30: 350-354.

[19] Chen LY, Lopez FL, Gottesman RF, et al. Atrial fibrillation and cognitive decline-the role of subclinical cerebral infarcts the atherosclerosis risk in communities study. Stroke, 2014, 45: 2568-2574.

[20] Herm J, Fiebach JB, Koch L, et al. Neuropsychological effects of mri-detected brain lesions after left atrial catheter ablation for atrial fibrillation: long-term results of the MACPAF study. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2013, 6: 843-850.

[21] Kochh?user S, Lohmann HH, Ritter MA, et al. Neuropsychological impact of cerebral microemboli in ablation of atrial fibrillation. Clin Res Cardiol, 2015, 104: 234-240.

[22] Medi C, Evered L, Silbert B, et al. Subtle post-procedural cognitive dysfunction after atrial fibrillation ablation. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 531-539.

[23] 祁玉璟, 郭雪婭. 心房顫動生物學標記物的研究進展. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30: 816-819.

[24] Akiyama H, Barger S, Barnum S, et al. Inflammation and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2000, 21: 383-421.

[25] Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K, et al. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of cognitive decline. JAMA, 2004, 292: 2237-2242. .

[26] Tendolkar I, Enajat M, Zwiers MP, et al. One-year cholesterol lowering treatment reduces medial temporal lobe atrophy and memory decline in stroke-free elderly with atrial fibrillation: evidence from a parallel group randomized trial. Int J Geriatr Psychiatry, 2012, 27: 49-58.

[27] Chao TF, Liu CJ, Chen SJ, et al. Statins and the risk of dementia in patients with atrial fibrillation: a nationwide population-based cohort study. Int J Cardiol, 2015, 196: 91-97.

[28] Han M, Zhang Y, Sun S, et al. Renin-angiotensin system inhibitors prevent the recurrence of atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 62: 405-415.

[29] Tzourio C, Anderson C, Chapman N, et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med, 2003, 163: 1069-1075.

[30] Saxby BK, Harrington F, Wesnes KA, et al. Candesartan and cognitive decline in older patients with hypertension: a substudy of the SCOPE trial. Neurology, 2008, 70(19 Pt 2): 1858-1866.

[31] Villapol S, Balarezo MG, Affram K, et al. Neurorestoration after traumatic brain injury through angiotensin II receptor blockage. Brain, 2015, 138(Pt 11): 3299-3315.

[32] Wincewicz D, Braszko JJ. Telmisartan attenuates cognitive impairment caused by chronic stress in rats. Pharmacol Rep, 2014, 66: 436-441.

[33] Liu J, Liu S, Tanabe C, et al. Differential effects of angiotensin II receptor blockers on abeta generation. Neurosci Lett, 2014, 567: 51-56.

[34] Karran E, Mercken M, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov, 2011, 10: 698-712.

2016-05-18)

(編輯：寧田海)

730030 甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫(yī)院 心內科

賀欽 碩士研究生 主要研究方向為心血管內科 Email:1144061482@qq.com 通訊作者：白鋒 Email:baifeng@medmail.com.cn

R541

A

1000-3614（2017）03-0301-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 03.023