顱外椎動脈狹窄的治療進展

車武強綜述，蔣雄京審校

綜述

顱外椎動脈狹窄的治療進展

車武強綜述，蔣雄京審校

約25%的腦缺血事件發(fā)生在椎基底動脈區(qū)（后循環(huán)），其中20%左右的后循環(huán)卒中是由顱外椎動脈狹窄(ECVAS)引起。顱外腦血管疾病中,椎動脈近段狹窄位居第二位,僅次于頸動脈分叉處。但當(dāng)前仍很多臨床醫(yī)生對該部位疾病的重視度不足。本文系統(tǒng)復(fù)習(xí)了ECVAS的診治進展，以期拓寬對該疾病的認識，讓更多的ECVAS患者得到及時的診斷和治療。

綜述；椎基底動脈供血不足；治療

腦卒中是國人最常見的致死、致殘性心腦血管疾病。研究表明約25%～40%的一過性腦缺血發(fā)作（TIA）或者腦卒中發(fā)生在后循環(huán),其中約20%的后循環(huán)卒中是由顱外椎動脈狹窄（ECVAS）引起[1，2]。ECVAS可以位于在顱外椎動脈走形的任何位置，但以椎動脈開口和近段最為常見[3]。顱外腦血管疾病中,椎動脈近段狹窄位居第二位,僅次于頸動脈分叉處[4]。 最新基于人群的前瞻性研究顯示，癥狀性動脈粥樣硬化性ECVAS發(fā)生致命性反復(fù)性卒中的風(fēng)險很高，特別是在后循環(huán)TIA或卒中發(fā)生后20～30天內(nèi)[5,6]。癥狀性椎基底動脈狹窄（包括ECVAS）患者1年后發(fā)生腦卒中或者死亡的風(fēng)險高達5%～11%。

診斷椎動脈狹窄（VAS）的無創(chuàng)影像學(xué)方法主要有血管計算機斷層造影（CTA），磁共振成像（MRA）和超聲，Khan等[7]薈萃分析表明，三者的敏感性依次為100%，93.9%和70.2%，特異度依次為95.2%，94.8%和97.7%。CTA和MRA在評價椎動脈開口病變時存在一定的局限性，經(jīng)導(dǎo)管造影檢查依舊是診斷VAS的金標準。

目前治療ECVAS的方法主要包括藥物治療、外科手術(shù)治療和腔內(nèi)介入治療。

1 藥物治療

ECVAS的藥物治療主要涉及危險因素的控制和抗血小板治療。與其它動脈粥樣硬化狹窄的治療原則基本相同[8]。前者主要包括高血壓、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸、肥胖和代謝綜合征的管理以及戒煙和體育運動等。高血壓及血脂譜的改善一定程度上還能降低復(fù)發(fā)性卒中的發(fā)生率[9]?？寡“逯委熌壳爸饕捎冒⑺酒チ郑?5～325 mg/d），這是預(yù)防椎基底動脈缺血患者發(fā)生心血管事件最主要的藥物治療方法。必要時也可選擇單用氯吡格雷（75 mg/d）或者阿司匹林+雙嘧達莫（25～200 mg，bid）替代。相比于阿司匹林，華法林在預(yù)防卒中方面的作用微乎其微，甚至可能增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險[10]。

后循環(huán)發(fā)生急性缺血綜合癥時，靜脈溶栓治療可以獲得一定的療效。當(dāng)造影證實顱外椎動脈或者椎動脈開口處存在血栓時，通常建議抗凝治療至少3個月[8]。

癥狀性ECVAS患者在接受最佳藥物治療后仍有部分患者存在后循環(huán)缺血癥狀甚至發(fā)生嚴重的腦缺血事件，此時應(yīng)考慮行外科手術(shù)或者腔內(nèi)介入進行血管重建治療。

2 血管重建治療

對于采用最佳藥物治療后仍存在后循環(huán)缺血癥狀，且數(shù)字減影血管造影技術(shù)（DSA）檢查發(fā)現(xiàn)ECVAS≥50%的患者，應(yīng)積極進行血運重建治療。

而對于無癥狀ECVAS患者，是否進行血運重建尚存在較大爭議。但嚴重ECVAS（≥70%）若影響優(yōu)勢側(cè)椎動脈或者單獨椎動脈，因其遠期卒中風(fēng)險增加，應(yīng)考慮行血運重建治療[11]；或者當(dāng)提供側(cè)支循環(huán)對患者具有重要意義時（如合并頸動脈閉塞），則需要對無癥狀ECVAS患者進行干預(yù)。

2.1 外科手術(shù)治療

Buerger等[12]對其中心369例行外科手術(shù)的ECVAS患者分析發(fā)現(xiàn)：1991年前共215例患者，卒中/死亡發(fā)生率為5.1%，1991年后共154例患者，卒中/死亡率為1.9%。從Berguer等[13]研究可以看出，近段椎動脈重建術(shù)早期并發(fā)癥波動于2.5%～25%，圍手術(shù)期死亡率為0～4%。椎動脈重建方法主要有椎動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、椎動脈移位術(shù)（移植到頸總動脈、頸內(nèi)動脈，少部分至甲狀頸干和鎖骨下動脈）、椎動脈搭橋/旁路術(shù)、鄰近小血管重建椎動脈術(shù)及靜脈移植重建術(shù)等。常見的并發(fā)癥包括Horner綜合征、淋巴瘺、喉返神經(jīng)損傷及切口感染等。

雖然目前采用外科手術(shù)治療ECVAS的比例較低，但既往很多的回顧性研究表明：外科重建ECVAS后患者臨床癥狀改善率高，血管長期通暢率較高[12,14]。因此，對于椎動脈慢性閉塞性病變或其它原因?qū)е陆槿胧中g(shù)失敗的患者，可考慮行外科手術(shù)治療。

2.2 介入治療

ECVAS的經(jīng)皮球囊成形（PTA）治療開始并普及于80年代，1990中期逐漸被支架置入術(shù)取代，其長期安全性和有效性較PTA均明顯改善。Antoniou等[15]囊括從1981年～2011年42項研究的系統(tǒng)綜述顯示：1 099例ECVAS患者中84例接受PTA治療，1 015例接受支架治療，圍術(shù)期TIA和卒中發(fā)生率分別為1.5%和0.5%，隨訪30天的死亡率為0.5%（6/1 099），其中僅4例死亡與卒中相關(guān)。

雖然PTA治療ECVAS的并發(fā)癥 （多見于血管夾層和急性血管閉塞）和復(fù)發(fā)率較支架置入術(shù)稍高,但與頸動脈介入相比，兩者的風(fēng)險仍屬于較低水平[15]。解剖學(xué)特點的不同導(dǎo)致椎動脈（與起源血管垂直）開口/近段形成動脈粥樣硬化斑塊的類型與頸內(nèi)動脈系統(tǒng)顯著不同。椎動脈開口斑塊較頸內(nèi)動脈開口斑塊更平滑，堅硬，不易形成潰瘍。既往許多研究都表明頸動脈介入使用保護傘能顯著降低圍術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。而ECVAS斑塊（尤其是椎動脈開口及近段）通常較為穩(wěn)定，介入風(fēng)險較低，加之椎動脈直徑較小，應(yīng)用保護裝置可能會額外增加血管痙攣、斑塊脫落、血栓形成等風(fēng)險，因而指南中也未提及椎動脈保護裝置的使用問題。Qureshi等[16]研究也對ECVAS介入中使用保護裝置進行了探索，其中對于椎動脈閉塞性病變，因其相比狹窄性病變風(fēng)險明顯增加。之前Iwata 等[17]嘗試在血流反轉(zhuǎn)技術(shù)或遠端保護裝置下行介入治療，取得一定效果。近期Parkd等[18]也發(fā)現(xiàn)，由閉塞性椎動脈病變引起的急性或者亞急性腦卒中，采用球囊保護技術(shù)，能保證良好的介入圍術(shù)期安全性和成功率。

雖然支架置入術(shù)在安全性和有效性方面較PTA已有顯著提高，但大量研究表明金屬裸支架（BMS）支架內(nèi)狹窄（ISR）發(fā)生率很高[19,20]。Eberhardt等[21]治療300多例癥狀性ECVAS患者的文獻綜述顯示：平均隨訪12個月左右，ISR的發(fā)生率為25.7%（0～43%）。ISR與很多因素相關(guān)，冠狀動脈系統(tǒng)中已經(jīng)證實，糖尿病、慢性腎功能不全、抗血小板治療、支架類型（金屬支架、藥物支架；球擴支架、自膨支架）、血管直徑、殘余狹窄、支架長度及病變形態(tài)及位置（口部病變）等均可影響ISR的發(fā)生，ECVAS支架術(shù)后ISR也存在類似的表現(xiàn)[22]。SSYLVIA研究發(fā)現(xiàn)ECVAS支架術(shù)（BMS）6月后ISR的發(fā)生率高達43%，分析顯示椎動脈開口/近段病變的再狹窄率明顯高于中遠段及顱內(nèi)動脈病變（分別為67%，25%，32%）[19]。Jiang等[23]的綜述也表明，ISR的發(fā)生與病變的部位/性質(zhì)以及支架的種類有較大關(guān)系，這是因為口部病變通常含有豐富的彈性纖維，因而彈性回縮較其它部位（中遠段）更加明顯。之前有學(xué)者認為，球囊擴張支架因徑向支撐力強，應(yīng)該比自膨脹支架的ISR低，但諸多研究并未得出這種結(jié)論[20,23,24]，這是由于ISR還與斑塊損傷有很大關(guān)系。球囊支架比自膨支架破壞ECVAS處斑塊的作用更強，由此可增加支架術(shù)后內(nèi)膜及平滑肌細胞的增殖，增加ISR的發(fā)生。最近Geng等[25]的研究發(fā)現(xiàn)：自膨脹支架能明顯降低ECVAS支架術(shù)后ISR的發(fā)生率，配合使用遠端保護裝置，更能進一步減少血栓事件的發(fā)生（較球擴支架）。另外，術(shù)者的經(jīng)驗也是重要的影響因素，采用Szabo技術(shù)進行精確的口部定位可能會獲得更好的支架通暢率[26]。然而，在這些因素中，影響最大且最廣泛的還是支架的涂層類型。

針對這種情況，藥物涂層支架（DES）應(yīng)運而生，以對抗支架術(shù)后新生內(nèi)皮的增生，減少ISR的發(fā)生。第一代DES釋放的藥物為雷帕霉素或者紫杉醇，最早運用于冠狀動脈系統(tǒng)，后逐漸被應(yīng)用于ECVAS的治療。

Langwieser等[24]為比較BMS和DES治療ECVAS的療效和安全性進行了薈萃分析，其結(jié)果顯示：8篇文獻共置入支架484枚（309枚BMS和175枚DES），椎動脈開口/近段支架占94.8%，技術(shù)成功率基本相當(dāng)（BMS為100%，DES為99.4%，P=0.55），圍術(shù)期TIA/卒中發(fā)生率都很低（BMS為0.1%，DES為0，P=0.50）。BMS與DES總體ISR分別為23.7%（11%～54%）和8.2%（0～33%）；BMS與DES癥狀性ISR分別為11.6%（0～29%）和4.7%（0～7%）。Tank等[27]做的最新薈萃分析也表明，DES較BMS的ISR、癥狀復(fù)發(fā)率及再次血運重建率都明顯降低，分別為15.49% vs33.57%；2.76% vs 11.26%（OR=3.319，P=0.011）和4.83% vs 19.21%（OR=4.099,P=0.001）。

藥物涂層支架的優(yōu)勢自然毋庸置疑，但其潛在的風(fēng)險依然不容忽視。DES長時間的雙聯(lián)抗血小板治療可能會增加出血事件的發(fā)生。另外，盡管雙聯(lián)抗血小板1年以上，DES出現(xiàn)晚期支架內(nèi)血栓形成及超晚期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險依然存在。對于12個月內(nèi)擬行外科手術(shù)、中斷雙聯(lián)抗血小板治療可能性大以及依從性不好的患者，更應(yīng)慎重選擇。

第二代DES包括依維莫司洗脫支架和佐他莫司洗脫支架，它們的血管兼容性強，聚合物涂層由生物可吸收材料組成，這就使得它們具有支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險低、對雙聯(lián)抗血小板依賴性減低的優(yōu)點。Langwieser等[24]分析發(fā)現(xiàn)接受第二代DES的16例患者均未出現(xiàn)ISR或者癥狀復(fù)發(fā)。

雖然目前仍缺乏第二代DES及生物可降解支架治療ECVAS的報道，但其在冠狀動脈應(yīng)用的相關(guān)證據(jù)都讓我們對其充滿信心。

3 治療策略選擇

2007年進行的隨機多中心試驗（CAVATAS）是早期比較藥物和血管腔內(nèi)介入方法治療ECVAS的隨機對照試驗，該研究隨機化8年后兩組均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)性椎基底動脈卒中，最終未能證明球囊/支架成形術(shù)較最佳藥物治療能讓ECVAS患者有更多的臨床獲益[28]。

VAST研究Ⅱ期試驗共納入115例癥狀性VAS患者，隨機分為支架組（n=57）和最佳藥物組（n=58），平均隨訪3年后，兩組癥狀性VAS側(cè)供血區(qū)發(fā)生卒中的人數(shù)分別為7例和4例，血管性死亡、心肌梗死及其它卒中發(fā)生率無明顯差異（分別為11例和10例）[29]。該研究認為單純藥物治療癥狀性VAS后再發(fā)后循環(huán)卒中的風(fēng)險較低，而支架手術(shù)圍術(shù)期有較高的血管并發(fā)癥。但是該研究中納入不少顱內(nèi)VAS患者，因而不能很好的評價最佳藥物與腔內(nèi)介入對治療ECVAS的優(yōu)劣。

較介入治療而言，外科手術(shù)治療ECVAS的整體風(fēng)險并不低，加之解剖難度高，特別是椎動脈開口位置；另外，外科醫(yī)師的學(xué)習(xí)曲線也相對較長，因此目前很少采用。而隨著介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展，憑借其局麻，微創(chuàng)，安全，技術(shù)及臨床成功率高，手術(shù)時間短，癥狀性復(fù)發(fā)率低，支架通暢率的不斷提升，可多次處理等優(yōu)點，已成為ECVAS的首選治療方式。但因目前仍缺乏足夠的隨機對照試驗比較最佳藥物治療、球囊/支架成形術(shù)及外科手術(shù)治療ECVAS的證據(jù)。在臨床實踐中，醫(yī)生必須嚴格掌握指征，根據(jù)患者全身情況、病變性質(zhì)等進行權(quán)衡。充分評估三種方法的優(yōu)缺點，作出最佳的個體化選擇。

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2016-07-02）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

車武強 博士研究生 主要從事高血壓和外周血管疾病方面研究 Email：chemokel@163.com 通迅作者：蔣雄京 Email：jxj103@hotmail.com

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1000-3614（2017）03-0307-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.03.025