小劑量甘露醇聯(lián)合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發(fā)腦水腫的效果和安全性分析

張艷影+石振東

[摘要]目的 評(píng)價(jià)小劑量甘露醇聯(lián)合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發(fā)腦水腫的效果和安全性。方法 選取2010年1月～2015年12月我院收治的106例老年急性大面積腦梗死并發(fā)腦水腫患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（54例）和對(duì)照組（52例）。研究組給予小劑量甘露醇，每日2次給藥并聯(lián)合布美他尼，對(duì)照組給予小劑量甘露醇，每日3次給藥，兩組同時(shí)給予抗血小板聚集、腦保護(hù)、調(diào)脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，觀察兩組的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 研究組和對(duì)照組的總有效率分別為87.0%和88.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.5%，顯著低于對(duì)照組的30.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 小劑量甘露醇聯(lián)合布美他尼是治療老年急性大面積腦梗死并發(fā)腦水腫較為合理的方法，并且安全性好。

[關(guān)鍵詞]腦水腫；老年；聯(lián)合用藥；療效；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R742.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（a）-0083-03

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and safety of small amount of Mannitol combined with Bumetanide in the treatment of elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema.Methods 106 elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema in our hospital fron January 2010 to December 2015 were selected and divided into the study group （54 cases） and the control group （52 cases） by random number table method.The study group was treated with low dose Mannitol 2 times daily dosing and combined Bumetanide，the control group was treated with low-dose Mannitol daily for 3 times.Antiplatelet aggregation，brain protection，lipid-lowering，stable atherosclerotic plaques and other neurological routine treatment were given in the two groups.The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were observed.Results The total effective rate of the study group and the control group were 87.0% and 88.4%，respectively.There was no significant difference between the two groups （P>0.05）.The total incidence rate of adverse reactions in the study group was 18.5%，which was lower than that of the control group （30.8%），with significant difference （P<0.05）.Conclusion Small amount of Mannitol combined with Bumetanide treatment in elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema is more reasonable，and good safety.

[Key words]Brain edema；Old age；Combined medication；Efficacy；Adverse reaction

急性大面積腦梗死病情惡化或死亡的主要原因是腦梗死后腦水腫導(dǎo)致的腦疝[1]。隨著對(duì)腦梗死后腦水腫發(fā)生機(jī)制的深入研究，已經(jīng)確定其早期為細(xì)胞毒性水腫，后期為血管源性水腫[2]，這為其合理治療提供了依據(jù)。甘露醇是臨床上降顱壓、防治腦水腫的經(jīng)典藥物，但大劑量給藥經(jīng)常誘發(fā)或加重心、腎功能不全及水電解質(zhì)紊亂，尤其是老年患者。近年來我院采用小劑量甘露醇聯(lián)合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發(fā)腦水腫，取得了滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

前瞻性連續(xù)選擇2010年1月～2015年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合急性大面積腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的106例老年患者作為研究對(duì)象，發(fā)病6～12 h內(nèi)入院，均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)為頸內(nèi)動(dòng)脈主干或大腦中動(dòng)脈主干供血區(qū)大面積腦梗死伴有腦水腫及占位效應(yīng)。其中左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞15例，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞11例，左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞52例，右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞28例。排除合并明顯心功能不全、水電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重低血壓及肝腎功能不全患者。將入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（54例）和對(duì)照組（52例）。研究組中，男性30例，女性24例；年齡為65～80歲，平均（68.5±5.6）歲。對(duì)照組中，男性27例，女性25例；年齡66～79歲，平均（67.9±5.8）歲。所有患者均有不同程度的偏癱、失語癥狀，部分患者有嗜睡、甚至昏迷表現(xiàn)，治療前心、腎功能及血清離子檢驗(yàn)正常。兩組的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、神經(jīng)功能缺損程度積分（NIHSS評(píng)分）、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

對(duì)照組給予20%甘露醇注射液（浙江濟(jì)民制藥股份有限公司，規(guī)格：100 ml）100 ml，每8小時(shí)1次，快速靜脈滴注。研究組給予20%甘露醇注射液100 ml，每12小時(shí)1次，快速靜脈滴注，同時(shí)聯(lián)合布美他尼注射液（遼寧玉皇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20083499，規(guī)格2 ml∶0.5 mg）2 mg，1次/d，靜脈注射。兩組抗腦水腫治療均為7～10 d，其他神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療（吸氧，靜滴活血化瘀中藥、腦保護(hù)劑，口服阿司匹林、阿托伐他汀，血壓及血糖管理等）一致。

1.3觀察指標(biāo)

①療效判定：發(fā)病4周后根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行療效判定。顯效：NIHSS評(píng)分改善>75%；好轉(zhuǎn)：NIHSS評(píng)分改善25%～75%；無效：NIHSS評(píng)分改善<25%或無改善，甚至加重或死亡?？傆行?顯效+好轉(zhuǎn)。②血清電解質(zhì)及心、腎功能檢驗(yàn)：抗腦水腫治療前、治療結(jié)束時(shí)分別檢驗(yàn)血清電解質(zhì)及心、腎功能。血清鉀、鈉、氯、二氧化碳結(jié)合力、尿素氮、肌酐檢測(cè)使用邁瑞CS-1600CS-6400全自動(dòng)生化分析儀，血漿氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-Pro BNP）采用快速免疫熒光法進(jìn)行定量檢測(cè)，儀器為美國(guó)Triage診斷儀，尿常規(guī)檢測(cè)使用濟(jì)南格利特科技有限公司生產(chǎn)的GRT-2002型尿液分析儀，以上檢測(cè)過程均嚴(yán)格按試劑盒的操作說明進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效的比較

兩組的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率為18.5%，顯著低于對(duì)照組的30.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

大面積腦梗死通常由頸內(nèi)動(dòng)脈主干或大腦中動(dòng)脈主干急性閉塞所致[1]，表現(xiàn)為病灶對(duì)側(cè)完全性癱瘓、偏身感覺障礙及向病灶對(duì)側(cè)凝視麻痹，病情呈進(jìn)行性加重。由于病變腦組織缺血、缺氧嚴(yán)重，大量神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死和凋亡，病程早期往往即出現(xiàn)明顯的腦水腫和顱內(nèi)壓增高征象，甚至引起腦疝，導(dǎo)致患者死亡[2]。大面積腦梗死發(fā)病后3～5 d為腦水腫高峰期[1]，因此，早期有效脫水、降低顱內(nèi)壓、維持足夠腦灌注及預(yù)防腦疝發(fā)生是急性大面積腦梗死治療的關(guān)鍵。目前臨床應(yīng)用的脫水劑種類較多，其中最常用且療效確切的是20%甘露醇[4]，其具有較強(qiáng)的自由基清除作用，能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞膜氧化，延緩生物膜破壞，減輕遲發(fā)性腦損傷[5]。其他種類的脫水劑還有甘油果糖、呋塞米、七葉皂苷鈉和白蛋白等[6]，但存在電解質(zhì)紊亂或療效不佳等不足之處。

甘露醇為單糖，是一種強(qiáng)效的高滲性脫水劑，其滲透壓為正常血漿的3.6倍，可迅速提高血漿滲透壓，在腦組織和血管間形成滲透壓梯度，使腦組織內(nèi)多余水分轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)，并通過利尿作用排出體外，從而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓[7-8]。每1 克甘露醇可產(chǎn)生滲透濃度5.5 mmol/L，靜脈注射8 g甘露醇可使160 ml細(xì)胞內(nèi)水分轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，尿鈉排泄4 g，可見其脫水、降顱壓作用確切、可靠[8-9]，但若使用不當(dāng)，尤其是大劑量反復(fù)使用時(shí)?？梢鸶哐獫{滲透壓而導(dǎo)致腎功能損害、水電解質(zhì)紊亂，老年患者還可能出現(xiàn)心力衰竭[10]，嚴(yán)重影響預(yù)后。當(dāng)血漿滲透壓超過330 mmol/L時(shí)就可因高滲血癥而損害神經(jīng)組織和腎功能，而超過375 mmol/L時(shí)細(xì)胞代謝中斷，引起酸中毒而導(dǎo)致死亡[11]。

有關(guān)20%甘露醇在老年急性大面積腦梗死治療中的用量問題，既往存在爭(zhēng)議，但隨著有關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，已證實(shí)大劑量和小劑量20%甘露醇對(duì)急性大面積腦梗死的治療效果無明顯差異[6]，但大劑量與小劑量使用導(dǎo)致急性左心衰竭、腎功能不全的比例為3.5∶1.0[10]，而且電解質(zhì)紊亂、發(fā)熱、排尿困難、血栓性靜脈炎等其他不良反應(yīng)也較常見[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過MRI研究顯示，隨著甘露醇應(yīng)用次數(shù)增多，其脫水作用反而降低[8]。可能的原因是：多次應(yīng)用甘露醇后，其通過受損的血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織并蓄積，使血-腦脊液屏障兩側(cè)滲透壓梯度變小，甚至逆向滲透壓梯度，減弱了其脫水作用，甚至加重腦水腫[8]，因此，目前多數(shù)學(xué)者推薦應(yīng)用小劑量20%甘露醇（每次100～125 ml，每6～8小時(shí)1次）短療程治療老年急性大面積腦梗死，以降低各種不良反應(yīng)的發(fā)生。

布美他尼是一種新型袢利尿劑，為呋塞米的衍生物，生物利用度較高，主要作用為抑制腎小管髓袢升支厚壁對(duì)鈉、氯的主動(dòng)重吸收，對(duì)近端腎小管重吸收鈉也有抑制作用；與呋塞米相比，其半衰期長(zhǎng)，作用緩而久，利尿作用為呋塞米的20～60倍；其對(duì)遠(yuǎn)端腎小管無作用，故排鉀作用小于呋塞米[12-13]。布美他尼能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量增高[14]，從而具有擴(kuò)張腎血管作用，能夠降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率[12-14]，有助于改善腎功能；還能擴(kuò)張肺部容量靜脈，降低肺毛細(xì)血管通透性，再加上其利尿作用，使回心血量減少，左心室舒張末期壓力降低，有助于急性左心衰竭的治療[13]。布美他尼臨床上常用于治療各種頑固性水腫、急性肺水腫和急慢性腎功能衰竭等疾病，由于其能穿透血-腦脊液屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電中性共同轉(zhuǎn)運(yùn)體及水通道蛋白-4具有特異性的抑制作用[2]，從而拮抗腦水腫的形成[15]，因此，可以用于各種原因?qū)е碌哪X水腫。

布美他尼的上述藥理作用，可以抵消甘露醇的相應(yīng)不良反應(yīng)。有鑒于此，本研究將兩者聯(lián)用治療老年急性大面積腦梗死，結(jié)果顯示，每日2次小劑量的甘露醇聯(lián)合常規(guī)劑量的布美他尼治療腦水腫，與小劑量甘露醇每日3次給藥臨床療效相近（P>0.05），但不良反應(yīng)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，小劑量甘露醇聯(lián)合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發(fā)腦水腫有良好的協(xié)同、增效作用，同時(shí)不良反應(yīng)減少，可為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1]賈建平，陳生弟.神經(jīng)病學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：175-188.

[2]張亞，劉藝，王珊珊，等.腦梗死后腦水腫的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（3）：331-333.

[3]中華神經(jīng)科分會(huì)，中華神經(jīng)外科分會(huì).腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

[4]任萬印，荊國(guó)杰.腦水腫發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（6）：822-824.

[5]隋景玉，方思偉，何維熊，等.實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顱壓監(jiān)測(cè)對(duì)小劑量甘露醇脫水效果的評(píng)估[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2005，4（12）：1238-1240.

[6]劉鳴，謝鵬.神經(jīng)內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：81-83.

[7]李長(zhǎng)齡.常用處方藥物手冊(cè)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2012：443-444.

[8]張祖余，周靜，羅亞丹，等.小劑量甘露醇聯(lián)合甘油果糖與呋塞米治療急性腦卒中76例[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17（13）：76-77.

[9]耿繼超，陳攸.早期小劑量甘露醇治療進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（32）：30-31.

[10]張海春.小劑量甘露醇聯(lián)合速尿治療老年急性大面積腦梗死[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2005，15（4）：570-571.

[11]黃如訓(xùn)，蘇鎮(zhèn)培.腦卒中[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：223-250.

[12]王存富.布美他尼聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性充血性心力衰竭的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（32）：6712-6713.

[13]于麗，王景志，呂國(guó)芬，等.無創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合布美他尼治療急性左心衰竭的臨床療效觀察[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2014，5（13）：12-14.

[14]毛文文，申政磊，李會(huì)芳，等.布美他尼治療老年2型糖尿病中晚期腎病的臨床療效觀察[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（1）：76-79.

[15]王橋生，蔡鳴，符暉，等.布美他尼可通過下調(diào)NKCC1和AQP4表達(dá)減輕缺血性腦水腫及神經(jīng)損傷[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2016，32（6）：514-517.

（收稿日期：2016-12-29 本文編輯：祁海文）