胰島素中毒法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

童昉，梁悅，石青，張琳，李文鶴，周亦武

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430030）

胰島素中毒法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

童昉，梁悅，石青，張琳，李文鶴，周亦武

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430030）

胰島素作為一種臨床上常見的降血糖藥物，可以有效控制糖尿病患者血糖，使之維持在正常范圍。但過量胰島素可導(dǎo)致死亡，其中以意外中毒最多見，其次為自殺，胰島素他殺雖極為罕見，但值得高度重視。胰島素中毒致死的法醫(yī)學(xué)鑒定極為困難，雖然相關(guān)研究已取得一定的進(jìn)展，但在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，這類案件仍然是一大難題。本文從法醫(yī)病理學(xué)的角度，對胰島素中毒的死亡機(jī)制、病理學(xué)改變、檢測手段、注意要點(diǎn)及診斷要點(diǎn)進(jìn)行綜述，為法醫(yī)學(xué)實(shí)踐提供幫助。

法醫(yī)病理學(xué)；胰島素；綜述；中毒

1 概述

1.1 胰島素、胰島素原及C肽

人體胰腺胰島β細(xì)胞合成的胰島素是一種重要的降糖激素，相對分子質(zhì)量為5 807.69，由兩條肽鏈（A鏈和B鏈）構(gòu)成，兩鏈之間由二硫鍵連接。生理情況下，胰島素釋放后與表達(dá)在靶器官上的胰島素受體（insulin receptor，IR）特異性結(jié)合，促進(jìn)葡萄糖磷酸化并向肝糖原和肌糖原轉(zhuǎn)化，是人體自身合成的唯一降糖激素，體內(nèi)半衰期約4～6min[1，2]。1965年，中國科學(xué)家在全球范圍內(nèi)首次成功合成牛胰島素，此后，外源性胰島素開始廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。這些外源性胰島素是當(dāng)前常見的降血糖及治療糖尿病的藥物，能有效控制血糖并使之維持在正常范圍。但過量的胰島素使用則可導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，如驚厥、低血糖昏迷，甚至引起死亡[3]。

胰島素原是胰島素的前體，亦由兩條肽鏈（A鏈和B鏈）構(gòu)成，A、B兩條肽鏈由C肽連接。當(dāng)循環(huán)血糖降低時，內(nèi)源性胰島素的釋放會伴隨相同單位的C肽釋放，因此，體內(nèi)C肽與胰島素的比值通常為1∶1[4-7]。由于外源性胰島素的攝入會反饋性抑制內(nèi)源性胰島素的釋放[8]，外源性胰島素過量中毒時，循環(huán)中C肽的含量會降低，C肽與胰島素的比值也會隨之降低（＜1∶1），在死亡時間較短并且紅細(xì)胞未發(fā)生自溶的情況下有助于胰島素中毒的診斷。

1.2 胰島素中毒概況

由于死后胰島素在血液中降解速度較快，死亡時間超過2 d即難以在血液中檢測到胰島素成分。因此，對于死亡時間較長的尸體，血液胰島素定量檢測較為困難；另外，胰島素中毒所引起的病理改變不具有特異性，難以作出相應(yīng)的病理學(xué)診斷。迄今為止，關(guān)于胰島素中毒致死的法醫(yī)學(xué)研究在檢材的提取、保存及降解規(guī)律等方面已取得部分進(jìn)展，但均難以解決死后定量檢測及病理學(xué)診斷等實(shí)質(zhì)性問題。

胰島素過量致死以意外中毒最為多見，其次為自殺，而胰島素他殺案例則極為罕見[5，9]。1958年，英國人報道了第一例胰島素他殺案件[10]，但至今確證的胰島素他殺案件不足100例[5]。一項(xiàng)回顧性研究[5]顯示，在胰島素他殺案件中，66%的兇手系醫(yī)務(wù)工作者或者曾服務(wù)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)；而78%的案件系被害人親屬（夫妻、情人）所為，因此對于疑似胰島素中毒死亡的案件應(yīng)高度重視死者及其親屬是否存在醫(yī)學(xué)背景。

2 胰島素體內(nèi)代謝

2.1 肝內(nèi)代謝

生理情況下，胰島素首先在肝內(nèi)代謝。經(jīng)門靜脈入肝的小部分胰島素被肝組織中的Kupfer細(xì)胞直接吞噬降解[11]，而大部分胰島素則與表達(dá)在肝細(xì)胞膜上的IR特異性結(jié)合并由細(xì)胞外的胰島素降解酶（insulin degradation enzyme，IDE）部分降解，隨后這些部分降解的胰島素由IR介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞胞質(zhì)[12]，由肝細(xì)胞內(nèi)的IDE進(jìn)一步降解為氨基酸片段或短肽[13]。IDE是一種含較多羥基的蛋白水解酶，主要在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，能催化體內(nèi)絕大部分的胰島素降解，具有高度的特異性[11]。

當(dāng)體循環(huán)中胰島素濃度增高（500～2000 μU/mL）時，雖然肝細(xì)胞攝取的胰島素的總量增多，但胰島素的清除率反而降低，未降解的胰島素重新釋放進(jìn)入循環(huán)[13]。因此，當(dāng)血糖升高，體循環(huán)中胰島素含量升高，而肝內(nèi)胰島素清除率卻下降[14]。另外，有研究[13，15]表明，生長激素與兒茶酚胺水平的失調(diào)（部分內(nèi)分泌疾病如糖尿病、肥胖癥）也可導(dǎo)致胰島素肝內(nèi)清除率下降。

2.2 腎內(nèi)代謝

腎是胰島素代謝的另一重要器官，外周血中約50%的胰島素在腎內(nèi)代謝為氨基酸或多肽，而微量的胰島素直接經(jīng)尿液排泄。50%的胰島素原、70%的C肽及胰島素類似物均通過腎代謝[16]。胰島素在腎內(nèi)的代謝存在腎小球非特異性直接濾過和腎小管上皮特異性降解兩種途徑，而后者的降解過程與胰島素在肝內(nèi)降解相似，但也略有不同。由于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)IDE表達(dá)量較少，胰島素通過表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞膜上的IR介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入胞質(zhì)后，大多由溶酶體降解為氨基酸或短肽，而不是IDE[17，18]。

腎是外源性胰島素代謝的主要場所；由于外源性胰島素通常經(jīng)皮下注射，因此大部分外源性胰島素可跳過肝代謝途徑，直接經(jīng)腎代謝；腎功能衰竭可直接引起腎小球?yàn)V過率下降，對于胰島素的腎內(nèi)代謝存在巨大的影響，因此，腎衰合并糖尿病患者經(jīng)皮下注射胰島素后具有較高的低血糖罹患風(fēng)險[11]。

3 胰島素死后檢測

3.1 血液

定量分析外源性胰島素在體內(nèi)的含量，一直是法醫(yī)工作者極為重視的內(nèi)容。放射免疫、液相色譜及質(zhì)譜聯(lián)用等方法可定量檢測死者血清中胰島素的含量[19，20]。一般情況下，在非糖尿病患者血樣中檢測出胰島素濃度異常升高，并且合并血糖下降，應(yīng)考慮有外源性胰島素注射經(jīng)過的可能，然而，死后血液胰島素檢測在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用并不成熟[21]。由于死后血液中胰島素在約48 h內(nèi)迅速降解，死后血樣中檢測出的胰島素含量并不完全可靠。最新研究[4]表明，胰島素在血液中的降解與紅細(xì)胞自溶有關(guān)。血紅蛋白中的硫醇基團(tuán)能打斷胰島素A、B兩鏈之間的二硫基，使其空間構(gòu)象發(fā)生改變，最終導(dǎo)致死后循環(huán)中的胰島素含量下降[4]，而在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，自溶通常難以避免，特別是他殺案件，尸體在被發(fā)現(xiàn)時距其死亡往往已經(jīng)歷較長時間，甚至已存在不同程度的腐敗。

3.2 玻璃體液

眾多學(xué)者認(rèn)為玻璃體液是一種穩(wěn)定的樣本，受死后變化的影響較小。Ojanper?等[22]在一例胰島素他殺案件中發(fā)現(xiàn)，死后8d，依然可以通過液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS/MS）的方法在玻璃體液中檢測到胰島素水平的增高。然而，Thevis等[23]認(rèn)為，死后玻璃體液中的胰島素濃度與注射胰島素后的存活時間有關(guān)。組織學(xué)上，血眼屏障會限制大分子蛋白直接進(jìn)入玻璃體液，而胰島素則通過大分子轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過血眼屏障，其機(jī)制十分復(fù)雜并需要一定的時間。因此，注射胰島素后的存活時間對于死后玻璃體液中胰島素的檢測存在巨大的影響，而在法醫(yī)學(xué)檢案中，這段時間的長度通常難以確定[24]。這說明，即使在玻璃體液中胰島素水平未見升高，胰島素過量中毒的可能性亦不能排除。

3.3 其他

有學(xué)者在一項(xiàng)研究[8]中發(fā)現(xiàn)，在胰島素中毒的情況下，尿液、膽汁、腦脊液甚至心包積液中的胰島素含量均不同程度升高，可作為傳統(tǒng)檢材（如血清）的補(bǔ)充，但目前相關(guān)資料較少，有待進(jìn)一步研究。

4 胰島素中毒的致死機(jī)制

4.1 低血糖及神經(jīng)毒性

人血糖濃度正常值為3.9～7.1mmol/L。胰島素中毒使血糖迅速下降，可引起意識模糊、驚厥、昏迷和記憶障礙等臨床表現(xiàn)[25]。20世紀(jì)30年代胰島素曾被用于治療精神分裂癥，隨著對胰島素腦損害的了解，該方法逐漸被廢止。當(dāng)血糖濃度低于2.0mmol/L時，腦組織中的葡萄糖濃度將接近0mmol/L[25]，此時大腦神經(jīng)元可發(fā)生不可逆性壞死[5，26]。故胰島素中毒如未及時救治，后果嚴(yán)重。

一般情況下，低血糖是證明胰島素中毒的直接證據(jù)，但由于死后尸體化學(xué)作用，死后血糖難以反映生前血糖水平，甚至兩者可能截然相反，不具有法醫(yī)學(xué)意義[27]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，由于死后血液中的葡萄糖發(fā)生酵解，死后血糖水平可較生前下降；另外，死后部分糖原可分解并釋放葡萄糖[7]，死后血糖亦可升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，在相同條件下，玻璃體液中的葡萄糖檢測較血液能更好地反映死者生前是否發(fā)生低血糖[5，8，27]，為胰島素中毒的診斷提供了新思路，但相應(yīng)研究成果有限。

低血糖神經(jīng)病理學(xué)研究表明，低血糖腦損害主要引起大腦皮質(zhì)神經(jīng)元出現(xiàn)缺血缺氧改變，表現(xiàn)為神經(jīng)元嗜伊紅變性，并有星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，并以海馬為重，而小腦的病變不明顯[5，28]，罕有腦干及脊髓的損傷[29]，由此可知低血糖腦損害具有一定的空間分布特性。

4.2 胰島素制劑過敏

過敏性休克是除低血糖腦損害以外，外源性胰島素中毒的另一種潛在死因[30]，多為牛胰島素所致。隨著重組人類胰島素的出現(xiàn)及制藥領(lǐng)域純化技術(shù)的不斷成熟，目前胰島素制劑過敏的發(fā)生率已明顯降低[31]。臨床上，大約2%的糖尿病患者在接受胰島素制劑注射治療時出現(xiàn)過敏[32]，而過敏原不一定是胰島素本身。Chu等[30]曾報道一例72歲的中國男性糖尿病患者在注射魚精蛋白混合胰島素制劑時因過敏性休克而死亡，事后證實(shí)該患者有魚類過敏史，過敏原為魚精蛋白。

4.3 凝血功能障礙

Junge等[33]報道的一例胰島素自殺案件中，存在右肺動脈血栓栓塞。由此可推測，外源性胰島素制劑可能導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。最新研究[34]表明，低血糖可引起P選擇素、纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ等促凝血相關(guān)蛋白水平上調(diào)，同時，纖維蛋白酶原的水平出現(xiàn)下調(diào)，最終導(dǎo)致血液的凝集性增高。

5 胰島素中毒法醫(yī)病理學(xué)鑒定

5.1 注射部位病理學(xué)

胰島素注射部位鏡下可見一定程度的病理學(xué)改變及胰島素制劑成分的聚集。Birkinshaw等[10]發(fā)現(xiàn)，胰島素注射部位可以出現(xiàn)輕微的組織壞死，并伴有數(shù)量不等的炎癥細(xì)胞浸潤，另外組織內(nèi)可見鋅顆粒沉積。Lutz等[35]在注射部位發(fā)現(xiàn)具有折光性的磷酸鋅顆粒聚集于脂肪細(xì)胞間。Wehner等[36]發(fā)現(xiàn)胰島素注射部位細(xì)胞間隙有明顯水腫，考慮可能與細(xì)胞膜受損有關(guān)。長期注射外源性胰島素的糖尿病患者，注射部位脂肪組織萎縮。另行普魯士藍(lán)染色，可觀察到鐵顆粒沉積[35]。

5.2 免疫組織化學(xué)

注射部位免疫組織化學(xué)檢查可以提供外源性胰島素注射的直接證據(jù)[35，36]，該方法在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中較為實(shí)用。有文獻(xiàn)[35，36]報道，高度腐敗的尸體注射部位的脂肪組織及炎細(xì)胞胞漿中仍然可觀察到胰島素免疫組織化學(xué)強(qiáng)陽性結(jié)果。Markussen等[37]在一起利用魚精蛋白胰島素混合制劑注射死亡案件中觀察到，免疫組織化學(xué)強(qiáng)陽性的胰島素顆粒牢固黏附于魚精蛋白內(nèi)。另外，注射部位魚精蛋白免疫組織化學(xué)陽性可間接證明在該部位注射過胰島素制劑，但這僅限于部分劑型。魚精蛋白在人體內(nèi)無法自身合成，常混合于部分胰島素制劑中，以調(diào)節(jié)胰島素在體內(nèi)釋放的速率和峰濃度[38]。

6 現(xiàn)狀及展望

當(dāng)前，胰島素中毒致死相關(guān)案件主要通過案情調(diào)查結(jié)合死亡過程及犯罪嫌疑人的口供，進(jìn)行死因推斷，缺乏一個系統(tǒng)性的胰島素中毒診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著社會法制化進(jìn)程的推進(jìn)，這種證據(jù)在司法審判中的價值遭到挑戰(zhàn)，因此我們必須尋找新的、具有診斷價值的指標(biāo)，以判斷胰島素過量中毒。

法醫(yī)學(xué)上，目前對于胰島素中毒的研究較少，而對于胰島素他殺案件的認(rèn)識僅僅局限于單個或幾個案例的研究[3]，甚至不能排除在實(shí)際工作中部分案件存在漏診的可能。綜合以往胰島素中毒相關(guān)研究成果及案例報道，筆者認(rèn)為在以下情況中，辦案人員應(yīng)該警惕胰島素中毒致死的可能：（1）現(xiàn)場封閉，勘驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)打斗或盜竊的痕跡；（2）在現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)胰島素制劑；（3）死者生前關(guān)系親密的人存在殺人動機(jī)，且具有相關(guān)醫(yī)學(xué)背景；（4）死者有自殺傾向，并具有相關(guān)醫(yī)學(xué)背景，或熟知胰島素的藥理學(xué)作用；（5）尸檢發(fā)現(xiàn)體表有針眼，胰島素免疫組織化學(xué)陽性；（6）血清胰島素濃度升高，并且C肽濃度降低。

在胰島素中毒致死的檢案中，血液樣本雖然不穩(wěn)定，但只要未發(fā)生自溶并能分離出血清，仍然是已知所有檢材中最可靠的。發(fā)現(xiàn)尸體后應(yīng)第一時間分離血清并低溫保存，這能最大程度限制胰島素的降解[8]。相關(guān)案件中，檢材需達(dá)到如下標(biāo)準(zhǔn)，檢測結(jié)果才具有實(shí)際意義[39]：（1）應(yīng)采集外周血；（2）血樣應(yīng)及時離心，取上清液在-20℃環(huán)境下保存；（3）標(biāo)本不能出現(xiàn)腐敗或自溶。遺憾的是，在絕大多數(shù)案件中，血液樣本均難以符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

由于胰島素在血液中的降解與紅細(xì)胞自溶相關(guān)，高度自溶血樣中的胰島素定量檢測難以實(shí)現(xiàn)，因此，日后胰島素中毒相關(guān)科研工作將圍繞如下方面開展：（1）外源性胰島素在體液（玻璃體液、膽汁、腦脊液及尿液等）中含量的意義與評價；（2）外源性胰島素在體液中的死后降解規(guī)律以及定量檢測；（3）建立一套符合法醫(yī)學(xué)實(shí)踐需要的胰島素中毒鑒定標(biāo)準(zhǔn)。

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Advance of Forensic Research in Insulin Poisoning

TONG Fang,LIANG Yue,SHI Qing,ZHANG Lin,LI Wen-he,ZHOU Yi-wu
（Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China）

Insulin as a common clinical hypoglycemic agent can effectively control serves to lower the concentration of blood glucose.However,insulin overdose can lead to death.In the whole fatal cases of insulin overdose,medical accident is the most common,followed by suicide.Though insulin homicide is extremely rare,it deserves great attention.Though there are some researches about insulin poisoning on forensic toxicology and pathology,it is still a difficult task in forensic practice.In this paper,the mechanism of death,pathological changes,detection methods and diagnose criteria of insulin overdose will be discussed in the view of forensic toxicology and pathology.We hope that this paper could enhance relative knowledges of insulin poisoning for medical examiners.

forensic pathology;insulin;review;poisoning

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.01.012

1004-5619（2017）01-0048-04

2016-01-26）

（本文編輯：鄒冬華）

國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金資助項(xiàng)目（2016T151609）；中央直屬院校交叉重點(diǎn)資助項(xiàng)目（2016JCTD117）；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC0800701，441626842）

童昉（1989—），男，博士研究生，主要從事法醫(yī)病理學(xué)研究；E-mail：drtongfang@163.com

周亦武，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事法醫(yī)病理學(xué)研究、鑒定及教學(xué)工作；E-mail：450654925@qq.com