分子靶向藥物治療腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

劉秋華 ,范學(xué)政

(1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，南寧530011；2廣東省深圳市光明新區(qū)人民醫(yī)院)

分子靶向藥物治療腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

劉秋華1,范學(xué)政2

(1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，南寧530011；2廣東省深圳市光明新區(qū)人民醫(yī)院)

抗血管生成、表皮生長因子受體、表皮生長因子受體三型突變、免疫治療、檸檬酸脫氫酶同工酶(IDH)突變、表觀遺傳學(xué)相關(guān)及其他類型分子靶向藥物是未來臨床治愈膠質(zhì)瘤的可行方案，其中貝伐單抗已用于復(fù)發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的治療，新發(fā)的GBM患者在放化療時加用尼妥珠單抗有望取得更好療效。各種治療膠質(zhì)瘤的疫苗、IL13Rα2-CART細(xì)胞能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，程序細(xì)胞死亡單克隆抗體等免疫調(diào)節(jié)藥物能使機(jī)體淋巴細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。對IDH1突變、表觀遺傳突變導(dǎo)致的GBM尚無有效的分子靶向藥物；兒童GBM基因表型與成人GBM不同，分子靶向藥物應(yīng)作專項研究。

膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；分子靶向藥物

2012年中國腫瘤登記報告指出，中國腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤病死率為3.87/10萬[1]，其中，膠質(zhì)瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)惡性腫瘤81%。腦膠質(zhì)瘤嚴(yán)重危害人的健康，目前仍無法通過手術(shù)、放射治療、化療等方法臨床治愈，而分子靶向藥物治療膠質(zhì)瘤是將來達(dá)到臨床治愈目標(biāo)可行方案之一。隨著分子腫瘤學(xué)研究的發(fā)展，2016年5月，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布第四版(修訂)的CNS腫瘤分類，首次推出整合了組織學(xué)表型和基因表型的CNS 腫瘤分類[2]。根據(jù)WHO的CNS腫瘤新分類和當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，本文對分子靶向藥物治療膠質(zhì)瘤進(jìn)展作一綜述。

1 抗血管生成的分子靶向藥物

HGG有一個顯著的病理特征，就是其血管生成，歸因于腫瘤及其周圍組織高水平表達(dá)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，特別是VEGF-A，其在正常的組織中幾乎不表達(dá)。這似乎讓抗血管生成藥物，特別是拮抗VEGF信號通路的藥物成為治療HGG的理想靶點(diǎn)?？蓪?shí)踐證明，多種抗血管生成藥，如Cediranib、VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、Cilengitide、整合素抑制劑，都不能在Ⅲ期臨床研究中，達(dá)到用藥后提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者總生存期(OS)的目標(biāo)。但VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(貝伐單抗)，作為一種重組人類單克隆IgG抗體，能特異性的拮抗VEGF，特別是VEGF-A，阻礙VEGF-A與VEGF受體(VEGF-R1, VEGF-R2)結(jié)合，從而減少新生血管生成，從而向下調(diào)節(jié)血管生成，抑制腫瘤生長。而其用貝伐單抗后，復(fù)發(fā)GBM患者影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善、使用糖皮質(zhì)激素明顯減少、無進(jìn)展生存期(PFS)改善，且以上結(jié)果已在多個Ⅲ期臨床研究中得到驗證，雖然沒有OS的獲益，仍得到美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于復(fù)發(fā)GBM的治療。在一項Ⅲ期臨床研究AVAglio中，入組921例新發(fā)GBM患者，使用貝伐單抗前后OS未見改善，但明顯延長了PFS(10.6個月VS 6.2個月)。值得注意的是，Avaglio研究事后亞組分析表明，檸檬酸脫氫酶同工酶(IDH)野生型的新發(fā)GBM患者，使用貝伐單抗后OS延長4.3個月[3]。由于實(shí)驗前未對GBM患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化定義的基因表型分組，還有分析的事后性質(zhì)，這個觀察結(jié)果尚需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。在2016年WHO明確將GBM按基因表型分為IDH野生型、IDH突變型后，或許可以對新發(fā)GBM患者按以上基因表型進(jìn)行分組，再次用貝伐單抗進(jìn)行一項Ⅲ期臨床研究，前瞻性的研究結(jié)果或許會給人們驚喜。

2 抗表皮生長因子受體(EGFR)類分子靶向藥物

EGFR與配體結(jié)合后，使酪氨酸激酶磷酸化，激活其下游信號通路，因而造成細(xì)胞增殖和遷移。表皮生長因子受體三型突變(EGFRvⅢ)則使酪氨酸殘基磷酸化，產(chǎn)生鳥嘌呤核苷酸的細(xì)胞交換因子，因而造成EGFRvⅢ-GBM細(xì)胞生長。因此，抗EGFR擴(kuò)增和EGFRvⅢ重排的分子靶向藥物，可能是治療GBM的理想藥物之一。抗EGFR擴(kuò)增的藥物分為單克隆抗體(單抗)類藥物(MA)、EGFR小和分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)兩類；抗EGFRvⅢ重排的藥物主要為疫苗制劑。

2.1 單抗類藥物 單抗類藥物包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗及EDM 55900/mAb 425等。其作用于GBM細(xì)胞表面的跨膜受體，或作用于GBM細(xì)胞外生長因子，阻斷其配體活動，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血管生成，從而達(dá)到抑制GBM細(xì)胞的作用。臨床上往往將單抗類藥物與放射治療或化療聯(lián)合用藥，發(fā)揮其特異性引導(dǎo)作用。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)在2012年，發(fā)布一項尼妥珠單抗治療GBM的I期臨床研究結(jié)果，治療組患者用標(biāo)準(zhǔn)放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療，對照組患者用標(biāo)準(zhǔn)放化療治療，治療組中位生存時間(MOS)為22.3個月，對照組為19.6個月；亞組分析[4]進(jìn)一步提示，EGFR擴(kuò)增且無O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子甲基化的患者獲益更大。其他多個使用尼妥珠單抗治療膠質(zhì)瘤的I、Ⅱ期臨床研究也得出類似的研究結(jié)果[5]。因此，臨床上或許可以在新發(fā)GBM患者進(jìn)行放、化療時，加用尼妥珠單抗，以取得更好的療效。而西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)GBM患者的Ⅱ期臨床研究[6]結(jié)果顯示：不管是否伴有EGFR擴(kuò)增，西妥昔單抗對患者的PFS和OS均無獲益。

2.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑 TKI包括吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、卡奈替尼和拉帕替尼等，這些藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與靶分子結(jié)合，抑制下游磷酸化，特異性干擾目標(biāo)蛋白酶活性，從而阻斷細(xì)胞信號傳遞，達(dá)到抑制腫瘤增殖目的。TKI用于治療EGFR突變的肺腺癌等起獲得明顯療效，但當(dāng)前的研究尚未能證明TKI對GBM有效，原因也許是因血腦屏障存在，不利于藥劑進(jìn)入顱內(nèi)GBM細(xì)胞發(fā)揮作用；另一原因可能是GBM缺少針對EGFR治療敏感的基因突變及存在其他可替代的旁路途徑。

2.3 EGFRvⅢ重排疫苗制劑 Rindopepimut疫苗含一個EGFRvⅢ肽，能針對表達(dá)EGFRvⅢ重排的GBM產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生治療作用。對新發(fā)GBM患者的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中，以替莫唑胺(TMZ)作為標(biāo)準(zhǔn)對照，Rindopepimut疫苗聯(lián)合TMZ作為治療組，PFS分別是10～15個月，MOS分別是22～26個月[7]。在Ⅱ期ReACT試驗中，當(dāng)與貝伐單抗聯(lián)合給藥時，Rindopepimut疫苗能針對表達(dá)EGFRvⅢ突變的GBM患者產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，延長這些患者的6個月無進(jìn)展生存率(PFS-6)和MOS，其中Rindopepimut疫苗聯(lián)合貝伐單抗治療組中患者PFS-6為27%，貝伐單抗單藥對照組中PFS-6為11%；聯(lián)合治療組的MOS為12個月，貝伐單抗單藥對照組MOS為8.8個月[8]。這些Ⅰ、Ⅱ期臨床研究的結(jié)果均提示EGFRvⅢ重排疫苗制劑可能是GBM一個靶向治療的新方向。但ACTIV的Ⅲ期臨床研究結(jié)果提示[9]，Rindopepimut疫苗聯(lián)合TMZ治療EGFRvⅢ突變的新發(fā)GBM患者，并不能提高OS。但EGFR仍然是有廣闊研究前景的GBM分子靶向治療藥物，且研究者用不同的方法增加EGFR靶向治療的療效。其中ABT-414是有效微管抑制劑(單甲基阿里他汀F)和針對腫瘤選擇性EGFR表位的單克隆抗體(僅在EGFR野生型過表達(dá)腫瘤和EGFRvⅢ突變體表達(dá)腫瘤中發(fā)現(xiàn))的綴合物，在臨床前研究和Ⅰ期臨床研究中對GBM既具有靶向藥物的高選擇性，又有明確的細(xì)胞毒性作用，是一個非常有應(yīng)用價值的新型藥物，并且正對新發(fā)GBM進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

3 免疫治療分子靶向藥物

3.1 主動免疫治療 主動免疫治療一般以腫瘤疫苗作為免疫原，其中包括樹突狀細(xì)胞疫苗、短肽疫苗、腫瘤細(xì)胞疫苗和基因疫苗等。樹突狀細(xì)胞(DC)是專職的抗原提呈細(xì)胞，DC將腫瘤抗原提呈給主要組織相容性復(fù)合物(MHC)，形成抗原-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞識別。輸注DC治療GBM的臨床研究正在進(jìn)行。熱休克蛋白(HSP)負(fù)載DC疫苗稱為HSP疫苗，這些伴侶蛋白在免疫應(yīng)答中起穩(wěn)定和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的作用。HSP疫苗可以同時將抗原提呈給Ⅰ類和Ⅱ類MHC，激活CD4+T輔助細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，多價HPV復(fù)合物可以提呈各種類型的抗原，并有希望能防止抗原逃逸。兩個開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究中，HSPPC-96疫苗治療復(fù)發(fā)GBM患者時，其耐受性和安全性是可接受的[10]。HSP疫苗治療膠質(zhì)瘤患者，取得一定抗腫瘤效果。在體外，用細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生擴(kuò)增的、并同時表達(dá)CD3和CD56的自然殺傷細(xì)胞(NK)為核心的具有抗腫瘤特性細(xì)胞群，稱為細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(CIK)，CIK負(fù)載 DC形成CIK-DC疫苗。CIK-DC疫苗在治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤臨床研究中也取得一定效果[11]。GBM細(xì)胞相關(guān)EGFRVⅢ短肽疫苗治療復(fù)發(fā)GBM患者、黏液瘤病毒轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞疫苗治療罹癌小鼠均能使MOS得到延長。

3.2 被動免疫治療 被動免疫治療包括過繼性細(xì)胞免疫治療、體液免疫治療。淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、NK、CIK、外周血記憶性淋巴細(xì)胞、淋巴結(jié)中腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、腫瘤抗原刺激的T淋巴細(xì)胞等在臨床研究未見明顯效果。而以腫瘤相關(guān)抗原與嵌合抗原受體修飾的T淋巴細(xì)胞(CART)，其僅識別單一抗原，并可在不影響共刺激因子或Ⅰ類MHC的情況下殺死腫瘤靶細(xì)胞。經(jīng)重組人白介素13受體α2(IL13Rα2)靶向修飾的IL13Rα2-CART，在臨床前研究中使小鼠顱內(nèi)腫瘤完全緩解并且未見復(fù)發(fā)。而在Ⅰ期臨床研究中，IL13Rα2-CART是安全的。連接到CD28共刺激分子和CD3的第二代IL13Rα2-CART細(xì)胞克隆正在等待試驗，預(yù)期其會有更優(yōu)的療效。近期的研究還表明，靶向EGFRvⅢ的CART細(xì)胞在GBM中有一定作用[12]。針對GBM細(xì)胞上EGFR抗原和針對GBM細(xì)胞微環(huán)境VEGF等的治療方法廣義上都是體液免疫治療，臨床研究取得一定的效果。

3.3 免疫調(diào)節(jié)治療 一般情況下，膠質(zhì)瘤患者處于強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)下，歸因于患者體內(nèi)髓系來源抑制性細(xì)胞(MDSC)、 CD3+、CD4+、Foxp3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例均增高，同時細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)等抑制T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子水平也增多。因此，在細(xì)胞因子水平上降低CTLA-4等抑制性因素，激活包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的全身免疫系統(tǒng)，稱為免疫調(diào)節(jié)治療。免疫調(diào)節(jié)治療的代表藥物有檢查點(diǎn)抑制劑，CTLA-4單克隆抗體，如易普利姆瑪；程序細(xì)胞死亡單克隆抗體，如nivolumab和pembrolizumab等藥物。這些藥物從根本上解除了抑制T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子因素，激活機(jī)體T細(xì)胞殺傷腫瘤的免疫應(yīng)答，起到治療作用。易普利姆瑪治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移取得一定療效[13]，這提示以下兩種可能，一是易普利姆瑪可以通過血腦屏障，二是顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞可能存在CTLA-4高表達(dá)。另外，起下調(diào)MDSC和Treg亞群的也在研究之中。將來或許可以通過調(diào)節(jié)MDSC和Treg亞群的疫苗，來減輕膠質(zhì)瘤所致的免疫微環(huán)境抑制狀態(tài)，使機(jī)體自身淋巴細(xì)胞能夠更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞，從而提升患者OS。因此，這些免疫治療分子靶向藥物在膠質(zhì)瘤治療中有廣闊的應(yīng)用前景，值得深入研究。

4 檸檬酸脫氫酶同工酶(IDH)突變分子靶向藥物

IDH分為IDH1、IDH2和IDH3，是哺乳動物細(xì)胞檸檬酸循環(huán)過程中的代謝酶，正常情況下是催化異檸檬酸氧化脫羧為酮戊二酸。膠質(zhì)瘤中存在IDH1突變、存在較不頻繁的IDH2 突變的患者，且突變的患者較IDH野生型患者預(yù)后好。IDH突變被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤起源重要因素之一，可能通過特異性抑制劑阻斷這個過程，就可以有效治療膠質(zhì)瘤。因此，IDH突變的研究是膠質(zhì)瘤診斷、治療、預(yù)后評判的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。IDH1突變后，會增加細(xì)胞內(nèi)2-羥戊二酸(2HG)含量，2HG升高被稱為在膠質(zhì)瘤起源中潛在的生物學(xué)標(biāo)記[14]，但這個說法仍未被證實(shí)。2HG不但抑制α-酮戊二酸雙加氧酶，還抑制缺氧誘導(dǎo)因子、組蛋白去甲基化酶和5-甲基胞嘧啶羥化酶，從而導(dǎo)致整個細(xì)胞DNA低甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，使用IDH1突變體特異性抑制劑后，降低了2HG含量，在體外IDH1型膠質(zhì)瘤細(xì)胞試驗和在IDH1型膠質(zhì)瘤小鼠動物模型中，能終止腫瘤形成或生長。另外，IDH突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的輔酶NAD+明顯降低，使用煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)抑制劑提高NAD+水平能顯著改善IDH1型膠質(zhì)瘤小鼠的生存[15]。因此，NAMPT抑制劑作為有潛在價值的膠質(zhì)瘤靶向治療藥物，值得深入研究。此外，臨床前研究顯示針對R132位點(diǎn)IDH1突變起作用的短肽疫苗，治療GBM有一定療效，相關(guān)的臨床研究也正在進(jìn)行。因為IDH基因突變是膠質(zhì)瘤起源之一且在彌漫性膠質(zhì)瘤中廣泛存在，目前還沒有針對其有效的分子靶向藥物，是將來研究的重點(diǎn)方向之一。

5 表觀遺傳學(xué)相關(guān)分子靶向藥物

表觀遺傳學(xué)是一般指在細(xì)胞DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型。膠質(zhì)瘤細(xì)胞甲基化是目前研究比較深入的領(lǐng)域之一。甲基化是由酶蛋白介導(dǎo)的化學(xué)修飾，選擇性地將甲基添加到DNA、蛋白質(zhì)或RNA 上，甲基化后未改變核苷酸順序及組成，但細(xì)胞基因表達(dá)受影響, 而且該影響還隨細(xì)胞分裂而遺傳下去。高甲基化表型可以改變細(xì)胞染色體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并改變多種基因的表達(dá)，其中包括潛在的致癌基因。研究表明，IDH突變高甲基化表型，造成絕緣子蛋白從IDH突變體結(jié)合位點(diǎn)分離，正常靜止的血小板源性生長因子受體(PDGFRA)致癌基因啟動子與改變構(gòu)象的IDH突變絕緣體連接形成復(fù)合體，激活PDGFRA，從而使腫瘤細(xì)胞生長。使用去甲基化藥物后，絕緣體和PDGFRA恢復(fù)正常的功能，可以抑制IDH突變星形細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長[16]。需要指出的是，兒童GBM的基因表型、表觀遺傳學(xué)改變和成人GBM均有不同。兒童GBM臨床最常表現(xiàn)為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，2016年WHO將之分為H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤。結(jié)合IDH1突變、H3K27M突變及H3G34突變，兒童GBM可分為4個亞組：IDH1突變、H3K27M突變、H3G34突變組及H3/IDH1野生型組。H3K27M突變及H3G34突變不僅與IDH1突變相互排斥，而且這兩個突變已被證明有不同的基因轉(zhuǎn)錄模式、甲基化譜，也和患者預(yù)后密切相關(guān)。

6 其他類型分子靶向藥物

多聚ADP核糖聚合酶抑制劑，其干擾磷酸酶和張力蛋白同源物蛋白缺陷型腫瘤的生長；核轉(zhuǎn)錄因子-κB抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3抑制劑，干擾了腫瘤細(xì)胞有絲分裂紡錘體裝配和DNA調(diào)節(jié)[17]；雷帕霉素靶蛋白(MTOR)對GBM是否起確切作用的機(jī)制仍需闡明，MTOR抑制劑用于治療GBM作用正在進(jìn)行研究[18]；鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1選擇性抑制劑威羅菲尼用于治療兒童腦干膠質(zhì)瘤也取得一定的效果[19,20]。

目前，抗血管生成分子靶向藥物貝伐單抗已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)GBM的治療，貝伐單抗是否對新發(fā)IDH野生型GBM有效尚待啟動Ⅲ期臨床研究來證明。各種治療膠質(zhì)瘤的疫苗、IL13Rα2-CART細(xì)胞等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，PD-1等免疫調(diào)節(jié)藥物能從根本上減輕腫瘤細(xì)胞微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)使機(jī)體淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷，因此，免疫治療分子靶向藥物無疑是將來研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)。而對膠質(zhì)瘤起源和在彌漫性膠質(zhì)瘤中廣泛存在的IDH1突變、GBM中有高比例表觀遺傳突變起作用的分子靶向藥物尚待進(jìn)一步研究。值得注意的是，兒童GBM基因表型與成人GBM不同，分子靶向藥物應(yīng)要進(jìn)行專項研究。

[1] 腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組(CGCG),中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃(CGGA).中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南[J].中華神經(jīng)外科雜志,2014,30(5):435-444.

[2] Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary [J]. Acta Neuropathol, 2016,131(6):803-820.

[3] Sandmann T, Bourgon R, Garcia J, et al. Patients with proneural glioblastoma may derive overall survival benefit from the addition of bevacizumab to first-line radiotherapy and temozolomide: retrospective analysis of the AVAglio trial [J]. J Clin Oncol, 2015,33(25):2735-2744.

[4] Westphal M, Heese O, Steinbach JP, et al. A randomised, open label phase Ⅲ trial with nimotuzumab, an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in the treatment of newly diagnosed adult glioblastoma [J]. Eur J Cancer, 2015,51(4):522-532.

[5] 李文斌,陳靜,趙艷杰,等.尼妥珠單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療治療華人惡性膠質(zhì)瘤的I期臨床研究[J].中國腫瘤臨床,2013,40(23): 1455-1459.

[6] Lv S, Teugels E, Sadones J, et al. Correlation of EGFR, IDH1 and PTEN status with the outcome of patients with recurrent glioblastoma treated in a phase Ⅱ clinical trial with the EGFR-blocking monoclonal antibody cetuximab [J]. Int J Oncol,2012,41(3):1029-1035.

[7] Swartz AM, Li QJ, Sampson JH. Rindopepimut: a promising immunotherapeutic for the treatment of glioblastoma multiforme [J]. Immunotherapy, 2014,6(6):679-690.

[8] Schuster J, Lai RK, Recht LD, et al. A phase Ⅱ, multicenter trial of rindopepimut (CDX-110) in newly diagnosed glioblastoma: the ACT Ⅲ study [J]. Neuro-Oncology, 2015,17(6):854-861.

[9] Malkki H. Trial Watch: Glioblastoma vaccine therapy disappointment in Phase Ⅲ trial [J]. Nat Rev Neurol, 2016,12(4):190.

[10] Ampie L, Choy W, Lamano JB, et al. Heat shock protein vaccines against glioblastoma: from bench to bedside [J]. J Neuro-Oncol, 2015,123(3):441-448.

[11] 崔建東，彭清云，李濤，等.放化療聯(lián)合DC-CIK治療腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)40例的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,13(20):3860-3862,3919.

[12] Johnson LA, Scholler J, Ohkuri T, et al. Rational development and characterization of humanized anti-EGFR variant Ⅲ chimeric antigen receptor T cells for glioblastoma [J]. Sci Transl Med, 2015,7(275):275ra222.

[13] Konstantinou MP，Dutriaux C，Gaudy-Marqueste C，et al. Ipilimumab in melanoma patients with brain metastasis: a retro-spective multicentre evaluation of thirty-eight patients [J]. Acta Derm Venereol, 2014,94(1):45-49.

[14] Chen R, Ravindra VM, Cohen AL, et al. Molecular features assisting in diagnosis, surgery, and treatment decision making in low-grade gliomas [J]. Neurosurg Focus, 2015,38(3):E2.

[15] Tateishi K, Wakimoto H, Iafrate AJ, et al. Extreme vulnerability of IDH1 mutant cancers to NAD+ depletion [J]. Cancer Cell, 2015,28(6):773-784.

[16] Flavahan WA, Drier Y, Liau BB, et al. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas [J]. Nature, 2016,529(7584):110-114.

[17] Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma [J]. Cell, 2013,155(2):462-477.

[18] Gray GK, McFarland BC, Nozell SE, et al. NF-kappaB and STAT3 in glioblastoma: therapeutic targets coming of age [J]. Expert Rev Neurother, 2014,14(11):1293-1306.

[19] Chinnaiyan P, Won M, Wen PY, et al. RTOG 0913: a phase 1 study of daily everolimus (RAD001) in combination with radiation therapy and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013,86(5):880-884.

[20] West ES, Williams VL, Morelli JG. Vemurafenib-induced neutrophilic panniculitis in a child with a brainstem glioma [J]. Pediatr Dermatol, 2015,32(1):153-154.

廣西自然科學(xué)基金資助項目(2014GXNSFAA118146)。

范學(xué)政(E-mail：fxz109@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.037

R739.4

A

1002-266X(2017)17-0106-04

2016-11-17)