他汀類藥物預防房顫發(fā)生機制的研究進展

羅瀟，黃青霞，徐勁松

(1南昌大學第二附屬醫(yī)院，南昌330000；2九江學院附屬醫(yī)院；3南昌大學第二附屬醫(yī)院)

他汀類藥物預防房顫發(fā)生機制的研究進展

羅瀟1，黃青霞2，徐勁松3

(1南昌大學第二附屬醫(yī)院，南昌330000；2九江學院附屬醫(yī)院；3南昌大學第二附屬醫(yī)院)

心房顫動是臨床上最常見的一種持續(xù)性快速心律失常，其主要危害在于增加血栓栓塞的風險。他汀類藥物是房顫上游治療的重要藥物，早期應用他汀類藥物可以降低房顫的發(fā)生。他汀類藥物預防房顫的機制涉及控制炎癥、改善血管內(nèi)皮功能、改善心臟重塑、改善神經(jīng)精神癥狀等多個方面，應該作為一種有效藥物廣泛用于房顫的一級預防。

房顫；他汀類藥物；預防；作用機制；進展

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的一種持續(xù)性快速心律失常，其發(fā)生率隨著年齡、心臟功能及結構變化、生活習慣等呈上升趨勢[1]。房顫的主要危害在于增加血栓栓塞的風險，房顫患者腦卒中發(fā)生率明顯高于非房顫患者；且長期房顫將會使心臟排出量下降，最終可能導致心律失常性心肌病。近期有研究提示：他汀類藥物是房顫上游治療的重要藥物[2]，早期應用他汀類藥物可以降低房顫的發(fā)生，是預防房顫的一項重要干預措施。但其應用及依從性仍然相對不足[3,4]?，F(xiàn)將他汀類藥物預防房顫的作用機制及相關研究進展情況綜述如下。

1 他汀類藥物及其在房顫患者中應用

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶擬制劑，是一大類具有相似作用的藥物統(tǒng)稱，臨床上多用于控制血脂及治療因膽固醇升高引起的相關疾病。而且許多研究報告提示，他汀類藥物在預防斑塊形成、抗炎抗氧化、改善心肌功能及心臟結構重塑等方面也有著重要作用[5～7]。在臨床工作中，斑塊形成、炎癥、心肌功能異常及心臟結構重塑都與房顫的發(fā)生以及復發(fā)有著重要聯(lián)系。也有學者[5]提出，他汀類藥物有著顯著降血脂的作用，對冠心病及相關心臟疾病的一級、二級預防效果良好。研究表明，我國全民對于預防房顫等心血管事件的意識明顯不足，其治療依從性也需要進一步提高。李靜等[4]參與的一項借助國際多中心大規(guī)模臨床試驗在中國進行開展的相關調查數(shù)據(jù)提示：我國心血管事件統(tǒng)計范圍內(nèi)服用他汀類藥物的人群比例僅為54.1%，服藥患者中19.8%持續(xù)用藥時間明顯短于其罹患冠心病的病史時間。李忠華[3]對于他汀類藥物進行心臟相關事件二級預防依從性的研究也指出，規(guī)律使用他汀類藥物的患者血脂水平在控制目標范圍內(nèi)的可能性是未規(guī)律使用患者的3.38倍，規(guī)律使用他汀類藥物進行二級預防的比率僅為64.5%。他汀類藥物臨床試驗安全有效，如對患者加以解釋及推廣，有望成為預防房顫及其他相關心腦血管疾病的有效上游治療藥物。

2 他汀類藥物預防房顫的作用機制

2.1 降低血脂、穩(wěn)定斑塊、預防血栓形成 他汀類藥物通過抑制肝細胞內(nèi)的膽固醇合成，刺激肝細胞合成低密度脂蛋白受體增多，降低甘油三酯水平，并可輕度升高高密度脂蛋白，從而對血脂的控制和調節(jié)發(fā)揮作用。臨床開展的一系列關于他汀類藥物對延緩動脈硬化及粥樣改變的研究指出，他汀類藥物在縮小斑塊體積、穩(wěn)定其活動方面有著顯著療效。 通過血管內(nèi)超聲得到的結果提示早期強化使用阿托伐他汀可以明顯縮小斑塊體積[7]，其主要作用是通過他汀類藥物降低低密度脂蛋白機制完成的；另有研究[8,9]同樣提示強化降脂治療可以阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展。他汀類藥物開可以從抑制血小板聚集、抑制凝血系統(tǒng)、抑制纖溶系統(tǒng)等方面預防血栓形成[10,11]，從而達到預防血栓形成的目的。從血脂的堆積到斑塊形成并進展、再到血栓形成乃至梗阻發(fā)生，這一過程都與房顫的房顫密切相關，而冠心病中房顫的發(fā)生與本機制尤其相關聯(lián)，故他汀類藥物的預防房顫作用機制與其降脂、穩(wěn)定斑塊功能有緊密聯(lián)系。

2.2 改善血管內(nèi)皮功能 心臟不良事件中產(chǎn)生的氧化型低密度脂蛋白、超氧化物陰離子等都會對血管內(nèi)皮起到損害作用，同時一氧化氮(NO)、前列腺素等舒張血管物質的減少，會對血管內(nèi)皮乃至血管的功能產(chǎn)生異常影響。研究表明他汀類藥物可以改善血管內(nèi)皮功能[8]。他汀類藥物可以增加內(nèi)皮型NO(eNOS)的mRNA表達和/或增強eNOS活性，從而增加內(nèi)皮中NO含量以達到舒張血管、改善內(nèi)皮功能的作用[11]；他汀類藥物同時還可以通過抑制類異戊二烯(如焦磷酸香葉酯)合成、減少內(nèi)皮細胞膜穴樣內(nèi)陷表達的caveolin-1、增加細胞內(nèi)的熱休克蛋白含量[12]；他汀類藥物延長eNOS的作用還與磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶(Akt)信號通路有關，他汀類藥物可以激活PI3K/Akt通路，從而使絲氨酸殘基活化。這些機制及作用途徑均可以延長eNOS活性，從而增加血管舒張性物質NO的生成，通過維持改善血流動力而起到預防血栓形成的作用，同時對房顫的預防起到一定作用，同樣的對房顫復律控制后的復發(fā)也會產(chǎn)生良性作用和反饋。

2.3 抗氧化及抗炎作用 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應，其形成過程包括增生、滲出、變質等，這些反應過程中會產(chǎn)生許多諸如黏附因子、組胺類物質，黏附因子等物質會促使機體內(nèi)炎癥的發(fā)生及炎癥細胞等聚集，在一定情況下會對機體產(chǎn)生血流動力學變化、導致血脂堆積乃至粥樣斑塊形成等影響，從而進一步影響正常心電。血脂中的氧化性型低密度脂蛋白及其衍生物會促進內(nèi)皮細胞表達細胞黏附分子，包括血管細胞黏附分子1和單核細胞趨化蛋白1，這兩種黏附分子具有促進白細胞聚集的作用，他汀類藥物的使用可以降低兩種黏附分子的表達[8,10]。同時，在趨化因子、黏附因子等結構中均有一種NF-κB的識別位點，這種位點會受到氧化型低密度脂蛋白的激活，從而促進斑塊形成、對心電生理產(chǎn)生異常影響[12]。而他汀類藥物可以擬制炎癥細胞聚集、黏附而發(fā)揮抗炎作用，同時也可以抑制NF-κB的表達，從而通過控制炎癥反應維持正常的血流動力，進而維持正常心電運行，以達到前期預防房顫的作用。氧化應激對血脂的堆積、動脈粥樣斑塊的形成有較大的促進作用，氧化應激時血管內(nèi)皮會受到損害，NO的釋放會被抑制，這些改變將會使血管正常結構和通透性等功能受到影響，進而引起血栓發(fā)生的幾率升高，同時也會增加如房顫等心律異常情況的發(fā)生。他汀類藥物還可以抑制氧化酶的活性，是血液循環(huán)中的氧化低密度脂蛋白降低，從而降低心臟不良事件的發(fā)生；他汀類藥物也可以通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶的直接作用和抑制異戊烯化減少超氧負離子產(chǎn)物[12]，進一步維持血管內(nèi)正常功能的運行，以起到預防房顫的作用。

2.4 改善心電生理功能 當體內(nèi)鈣離子濃度升高時，線粒體及細胞質的功能會發(fā)生變化，鈣離子會集中于線粒體，可以和含磷酸根的物質結合成磷酸鈣，而磷酸鈣是一種不可溶性物質，過度堆積會影響線粒體正常的能量代謝途徑，從而影響機體乃至心臟的能量供應；嚴重情況下會導致心房結構和功能的相關改變。另一方面，鈣離子過度堆積的本身也會對心臟的正常電生理產(chǎn)生不良影響。研究提示他汀類藥物可以影響鈣離子通道的相關蛋白表達，從而影響心電活動達到預防房顫的效果。而他汀類藥物同時對鉀通道亦有重要作用，他汀可以增加心房肌、浦肯也纖維以及心外膜等處的瞬時外向鉀電流[13]，從而影響動作電位，進而影響心肌的活動和功能；房顫時這種鉀外向電流明顯減少，因此從側面可以看出他汀類藥物可以通過增加鉀電流活動而發(fā)揮其預防房顫的作用。

2.5 改善心臟結構重塑 心肌梗死后心室重構表現(xiàn)為梗死區(qū)的心肌擴張變薄，非梗死區(qū)心肌進行代償性變化，心肌節(jié)段變長，使左室整體擴大。長期使用他汀類藥物能對心肌梗死患者的心室重構及射血功能產(chǎn)生積極療效[14,15]。膽固醇治療實驗的研究者開展的薈萃分析表明，他汀類藥物治療每降低低密度脂蛋白1 mmol/L就能降低五年內(nèi)主要心血管不良事件、冠狀動脈再血管化和卒中21%[16]，心肌梗死后心室重塑是影響心肌梗死后預后的主要因素，也是造成心臟結構變化的主要原因；心臟結構重塑包括心室肥大、間質增生等形式，主要病理改變?yōu)槟z原沉積、纖維化改變，這些病理改變將引起心室舒張功能減弱、心電傳導受阻、心律失常乃至心衰等不良后果，而他汀類藥物針對此改變有如下作用機制：①改善心肌肥厚；②抗氧化作用和改善血管內(nèi)皮功能；③下調血管緊張素Ⅱ受體1型；④恢復心臟自主神經(jīng)功能；⑤擬制炎癥細胞因子的產(chǎn)生[17]。經(jīng)他汀類藥物治療后不僅可以改善缺血性心衰預后，而且也可以延長非缺血性心衰的存活時間。有研究經(jīng)長期隨訪得出結論[16,17]：長期應用他汀類藥物結合常規(guī)治療(β-受體阻滯劑并ACEI或ARB類)可以改善心肌梗死患者左心室收縮期末內(nèi)徑和左室射血分數(shù)，說明他汀類藥物可以改善心室結構和心臟功能。此機制可以從心臟本身出發(fā)，改善全身循環(huán)狀態(tài)并維持良好的心電功能，對房顫的預防有著不可忽視的積極意義。

2.6 神經(jīng)及精神效應 心臟自主神經(jīng)在持續(xù)性房顫的發(fā)生和維持中有著重要作用，研究表明，迷走神經(jīng)受到刺激時其神經(jīng)張力升高，竇房結自律性受到影響也會降低，竇房結傳導減慢，從而使心房肌動作電位時程和有效不應期縮短，進而縮短折返周長；同時可在心房肌內(nèi)形成微折返，導致房顫的發(fā)生和維持[18]；而房顫也會對心房內(nèi)的迷走神經(jīng)分布及其作用產(chǎn)生影響，使迷走神經(jīng)張力增高，進而促進房顫的維持；有研究也提示迷走神經(jīng)干刺激可顯著增加房顫的誘發(fā)率，且右側迷走神經(jīng)干刺激下的房顫誘發(fā)率高于左側迷走神經(jīng)干[18～20]。而他汀類藥物的使用，可以降低自主神經(jīng)活性，從而有效降低迷走神經(jīng)興奮性，以期達到預防房顫的發(fā)生這一臨床目的。另有國外不完全臨床試驗報道，將他汀類藥物作為一種控制并預防房顫發(fā)生的“安慰劑”，有可能會使得實驗組患者血脂降低效果更加顯著，而參考范圍內(nèi)的患者房顫的初發(fā)概率及第二次再發(fā)的概率明顯低于對照組[6,17]。國內(nèi)此方面的研究目前不多，這很有可能是他汀類藥物預防房顫的一個重要機制，這同樣也是今后研究的一個方向。

目前，對于房顫發(fā)生的預防及其上游藥物治療的研究報道并不多，而眾多相關研究提示，他汀類藥物可通過其參與控制炎癥、抗氧化、改善心肌功能和結構等方面對房顫預防起到很好的作用，應該作為一種有效藥物廣泛用于房顫的一級預防。

[1] 胡大一，周自強.中國房顫現(xiàn)狀的流行病學研究[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43(7):491-494.

[2] 莊端蓉.他汀類藥物作為心房顫動上游治療的研究狀況[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2012，26(5):441-443.

[3] 李忠華.他汀類藥物應用于社區(qū)心血管疾病二級預防的依從性分析[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29(7):1156-1158.

[4] 李靜，蔣立新.他汀類藥物在中國冠心病患者中的應用現(xiàn)狀調查[J].中國循環(huán)雜志，2010，25(5):348-351.

[5] 曲莉.他汀類藥物多效性研究進展[J].中國老年學雜志，2010，1(30):280-283.

[6] Adam O, Neuberger HR, Bōh(huán)m M, et al. Prevention of artial fibrillation with 3-hydrooy-methylglutar coenzymea reductase inhibitors[J].Circulation, 2008,118(12):1285-1293.

[7] Ali FY,Armstrong PC,Dhanji AR,et al.Antiplatelet actions of statins and fibrates are mediated by PPARs[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009,29(5):706-711.

[8] Dawe DE, Ariyarajah V, Khadem A.Is there a role for statins in atrial fibrillation[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2009,32(8):1063-1072.

[9] Kurokawa J, Bankston JR, Kaihara A, et al. KCNE variants reveal a critical role of the beta subunit carboxyl terminus in PKA-dependent regulation of the IKs potassium channel[J]. Channels (Austin), 2009,3(1):16-24.

[10] 張畢奎，牛盼盼.內(nèi)皮祖細胞-抗動脈粥樣硬化藥物的新靶點[J].中南大學學報，2013，38(3):307-311.

[11] 王雅瓊，高平進.他汀類藥物的血管保護作用[J].臨床內(nèi)科雜志，2011，28(1):18-20.

[12] 滕偉，惠學志.他汀類藥物對兔缺血心肌中血管新生的影響[J].實用醫(yī)學雜志，2012，28(16):2697-1699.

[13] Shiroshita-Takeshita A, Schram G, Lavoie J, et al. Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs[J].Circulation, 2004,110(16):2313-2319.

[14] 常純，馬蘭.他汀類藥物治療急性心肌梗死后心室重構的研究進展[J].中國老年學雜志，2010，3(30):721-723.

[15] 吳志國，李廣平.他汀類藥物治療心肌無復流的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2012，5(21):109-111.

[16] Savelieva I, Kourliouros A, Camm J. Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids:review of evidence [J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2010,381(3):1-13.

[17] Inoue T, Node K.Statin therapy fh vascular failure[J]. Caldiovasc Drugs Ther, 2007,21(4):281-295.

[18] 張小琴，張玲.序列消融犬竇房結脂肪墊和房室結脂肪墊對迷走神經(jīng)介導心房顫動誘發(fā)的影響[J].中國心血管病雜志，2011，39(12):1088-1093.

[19]Yao L, Heuser-Baker J, Herlea-Pana O, et al. Bone marrow endothelial progenitors augment atherosclerotic plaque regression in a mouse model of plasma lipid lowering[J]. Stem cells, 2012,30(12):2720-2731.

[20] 陳晨.他汀類藥物防治心房顫動的機制進展[J].醫(yī)學綜述，2015，21(6):1066-1068.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.034

R541.7

A

1002-266X(2017)17-0096-03

2016-11-12)