代謝性炎癥綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黎汝楣(綜述) 胡仁明(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科-復(fù)旦大學(xué)內(nèi)分泌糖尿病研究所 上海 200040)

代謝性炎癥綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黎汝楣(綜述) 胡仁明△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科-復(fù)旦大學(xué)內(nèi)分泌糖尿病研究所 上海 200040)

代謝性炎癥是一種由營養(yǎng)和能量過剩所促發(fā)的慢性低度炎癥狀態(tài)。代謝性炎癥綜合征(metabolic inflammatory syndrome,MIS)則是一組由巨噬細(xì)胞所主導(dǎo)的代謝性炎癥性疾病,含肥胖、脂肪肝、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化。本文將重點(diǎn)闡述巨噬細(xì)胞在MIS發(fā)病機(jī)制中的作用及相關(guān)的抗炎藥物。

代謝性炎癥; 代謝性炎癥綜合征; 巨噬細(xì)胞; 抗炎治療

代謝性炎癥是營養(yǎng)和能量過剩所促發(fā)的一系列由傳統(tǒng)炎性分子及其相關(guān)信號(hào)通路所介導(dǎo)的慢性炎癥狀態(tài)[1]。代謝性炎癥綜合征(metabolic inflammatory syndrome,MIS)是一組由不良生活習(xí)慣誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化,從而介導(dǎo)血管、胰島、肝臟、脂肪細(xì)胞的炎性損傷的代謝性疾病。其本質(zhì)主要是巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性低度炎癥[2]。

不良的生活習(xí)慣(如高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等)不僅使代謝產(chǎn)物游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)在體內(nèi)堆積、異位,飲食結(jié)構(gòu)的改變使腸道菌群也發(fā)生變化[3],尤其是革蘭陰性細(xì)菌的增多和異位,使脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分泌增加。因此而增加的FFA、LPS分別與巨噬細(xì)胞表面的Toll樣受體2/4 (Toll like receptor 2/4,TLR2/4)結(jié)合使巨噬細(xì)胞極化,激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun nterminal kinase,JNK)炎癥信號(hào)通路,產(chǎn)生一系列炎性因子,如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β、IL-6等,使血管、胰島、脂肪和肝臟等與機(jī)體代謝相關(guān)的組織產(chǎn)生炎性損傷,從而參與肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS),非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus ,T2DM)的病理生理過程[4-5]。MIS可以理解為“一根藤(慢性低度炎癥)上的4個(gè)瓜(T2DM、AS、NAFLD及肥胖)”,臨床上將具有上述4個(gè)組分中2個(gè)及以上的患者診斷為MIS。不良的生活習(xí)慣導(dǎo)致的代謝性炎癥發(fā)展為MIS,其心血管風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。本課題組對上海市2 001例住院糖尿病患者進(jìn)行多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn),MIS的檢出率高達(dá)96.2%,與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的OR值為2.25 (95%CI:1.21～4.92,P=0.04)[2],為冠心病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

由于巨噬細(xì)胞在MIS的發(fā)生發(fā)展過程中起核心作用,本文將重點(diǎn)闡述巨噬細(xì)胞在MIS的4個(gè)組分中的作用機(jī)制及相關(guān)的抗炎藥物。

巨噬細(xì)胞的來源、分型 來源于血液中的單核細(xì)胞居留在各組織器官中,分化為巨噬細(xì)胞,如肝臟中的庫佛細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨骼系統(tǒng)中的破骨細(xì)胞以及脾臟和脂肪組織中的巨噬細(xì)胞等。其中肝臟中的庫佛細(xì)胞占機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的80%～90%[6],推測由于腸道是營養(yǎng)物質(zhì)吸收的主要部位,加上腸道有大量腸道菌群,尤其是革蘭陰性菌提供大量LPS,通過門脈系統(tǒng)第一站抵達(dá)肝臟,所以作為“哨兵”巨噬細(xì)胞在肝臟的數(shù)量為全身之最。

巨噬細(xì)胞作為固有免疫系統(tǒng)的重要成員,除了大家熟知的免疫防御作用以外,其在代謝平衡方面也起了重要作用。其細(xì)胞表面及內(nèi)部有眾多受體,包括調(diào)理受體、清道夫受體、C型凝集素受體和TLR等,發(fā)揮免疫防御和維持代謝平衡的作用。而在炎癥過程中被招募的巨噬細(xì)胞分為2型:M1促炎型巨噬細(xì)胞和M2抗炎型巨噬細(xì)胞,其表面受體、分泌的細(xì)胞因子均有明顯差異。(1)M1型巨噬細(xì)胞:經(jīng)典途徑活化,主要通過飽和脂肪酸和LPS與TLR-2和TLR-4結(jié)合,激活NF-κB和JNK等促炎信號(hào)通路,分泌大量促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)和氧化產(chǎn)物,引起胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡、組織損傷。(2)M2型巨噬細(xì)胞:替代途徑活化,由不飽和脂肪酸與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合或者由2型T輔助細(xì)胞(T helper cell 2,TH2)、IL-4、IL-13激活,活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子6 (signal transducer and activator of transciption 6,STAT6)/過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)信號(hào)通路,產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等抗炎因子,抑制M1型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng),維持能量代謝平衡,同時(shí)促進(jìn)血管生成和組織修復(fù)[7]。

MIS的發(fā)病機(jī)制

肥胖 多吃少動(dòng)的生活方式使得能量過剩,致使肥胖的發(fā)病率增高,尤其是中心性肥胖。Reilly等[8]研究發(fā)現(xiàn),與普通飲食組小鼠相比,6～7周高脂喂養(yǎng)的小鼠已出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量增長與NF-κB信號(hào)通路的活化,脂肪組織開始有巨噬細(xì)胞浸潤。而通過藥物特異性抑制NF-κB信號(hào)通路后,肥胖小鼠出現(xiàn)體質(zhì)量下降,脂肪組織含量也有所降低并伴有瘦素水平的下降。脂肪組織是肥胖患者炎性反應(yīng)中的一個(gè)重要始動(dòng)環(huán)節(jié)。營養(yǎng)和代謝壓力促發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或脂肪組織中凋亡、壞死的脂肪細(xì)胞使巨噬細(xì)胞募集并發(fā)生極化(M1型),巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生巨噬細(xì)胞趨化因子1(macrophage chemotactic factor-1,MCP-1)從而募集更多的巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織,產(chǎn)生更多炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-6),活化NF-κB和JNK通路引起胰島素抵抗。另一方面,極化的巨噬細(xì)胞也可誘導(dǎo)脂肪分解,FFA增多,聚集在脂肪細(xì)胞形成正反饋,使巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥進(jìn)一步加重[9]。同時(shí)FFA沉積在肝、骨骼肌和胰島,誘發(fā)了脂肪肝、胰島素抵抗從而促發(fā)了一系列代謝性炎癥相關(guān)性疾病?？梢?不良的生活方式誘導(dǎo)的肥胖是MIS發(fā)病的起始步驟。

非酒精性脂肪肝 不良的生活方式使機(jī)體營養(yǎng)、能量過剩,脂肪異位沉積,而脂肪在肝臟的異位沉積是形成非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗的重要原因[10]。肝臟蓄積的脂質(zhì)激活了庫佛細(xì)胞進(jìn)而釋放一系列的促炎因子(TNF-α、IL-1β)促進(jìn)代謝性炎癥的發(fā)生。炎癥因子通過NF-κB和JNK等炎癥信號(hào)通路阻抑了胰島素信號(hào)通路從而發(fā)生胰島素抵抗。同時(shí)慢性炎癥又干擾了脂質(zhì)的代謝,加重肝臟的脂肪沉積,進(jìn)一步促進(jìn)了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生[11]。研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD大鼠的血清除了炎癥指標(biāo)(如TNF-α、C反應(yīng)蛋白(C reative protein,CRP)、MCP-1)明顯升高以外,LPS也明顯增高,認(rèn)為NAFLD大鼠的內(nèi)毒素水平增高是因?yàn)樾∧c黏膜屏障功能受損,從而激活了庫佛細(xì)胞產(chǎn)生肝臟炎癥,在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。

2型糖尿病 Ehses等[13]研究發(fā)現(xiàn),無論是高脂喂養(yǎng)的大鼠/小鼠、2型糖尿病模型db/db小鼠或是2型糖尿病患者,其胰島均有明顯的巨噬細(xì)胞浸潤,以邊緣區(qū)為甚,同時(shí)促炎因子如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、巨噬細(xì)胞炎性因子1α (macrophage inflammatory factor-1α,MIP-1α)也分泌增加。與Dasu等[14]通過高血糖、高血脂誘導(dǎo)人類胰島巨噬細(xì)胞浸潤,分泌更強(qiáng)的促炎因子(MCP-1、IL-1β)結(jié)果相一致。另外,Hirosumi 等[15]也證實(shí),炎性細(xì)胞因子和FFAs可通過激活巨噬細(xì)胞的NF-κB與JNK信號(hào)通路而干擾胰島素信號(hào)通路,介導(dǎo)了肥胖相關(guān)的胰島素抵抗。胰島素通過結(jié)合、激活胰島素靶器官表面的胰島素受體酪氨酸激酶,使胰島素受體底物-1 (insulin receptor substrates-1,IRS-1)磷酸化,進(jìn)而活化下游的胰島素信號(hào)通路。然而促炎因子活化了其他絲氨酸激酶,如JNK、抑制蛋白酶β (inhibitory kappa B kinase-β,IKK-β)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(themammaliantargetof rapamycin,mTOR)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、糖原合成酶激酶3β等,使胰島素信號(hào)通路中絲氨酸磷酸化抑制了胰島素受體底物-1的磷酸化進(jìn)而阻斷了胰島素的作用,從而產(chǎn)生胰島素抵抗[16]。另一方面,巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子(IL-1β)也可通過上調(diào)胰島細(xì)胞表面的促凋亡受體而誘導(dǎo)胰島細(xì)胞的凋亡[17]。研究證實(shí)胰島細(xì)胞凋亡在高脂高糖喂養(yǎng)后的第3個(gè)月開始增加,12個(gè)月時(shí)胰島萎縮可達(dá)50%[18]。胰島素抵抗初期,胰島代償功能良好,尚可通過增加胰島素的分泌來維持血糖的平衡;隨著胰島素抵抗的加重及胰島細(xì)胞的凋亡,胰島功能逐漸衰退,當(dāng)胰島素的分泌增加不足以代償時(shí),機(jī)體即出現(xiàn)糖代謝紊亂,進(jìn)而發(fā)展為2型糖尿病。

動(dòng)脈粥樣硬化 代謝紊亂、血脂增高,尤其是氧化型低密度脂蛋白(ox-low density lipoprotein,ox-LDL)在血管內(nèi)皮細(xì)胞沉積,活化了血管內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)其分泌MIP-1α、MCP-1等趨化因子,招募血液中的單核細(xì)胞;同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附蛋白如細(xì)胞間黏附分子1 (intercellular adhesion molecular-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)表達(dá)增加,利于其與單核細(xì)胞的黏附。被招募的單核細(xì)胞在單核細(xì)胞集落刺激因子(monocyte colony-stimulating factor,M-CSF)的作用下分化為巨噬細(xì)胞,通過清道夫受體吞噬LDL形成泡沫細(xì)胞[7]。同時(shí)巨噬細(xì)胞分泌一系列促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1)使局部炎癥惡性循環(huán)招募更多的免疫細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞也在炎性介質(zhì)的誘導(dǎo)下也聚集在內(nèi)皮基質(zhì),攝取LDL形成平滑肌源性的泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞吞噬的LDL在細(xì)胞內(nèi)分解產(chǎn)生游離的膽固醇,因游離膽固醇的細(xì)胞毒性作用,聚集的泡沫細(xì)胞發(fā)生凋亡,但病灶局部的巨噬細(xì)胞吞噬清除能力受限,凋亡的泡沫細(xì)胞不能被完全清除,脂質(zhì)釋放,形成正反饋進(jìn)一步活化內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞。隨著血管壁炎癥的加重,凋亡的泡沫細(xì)胞的聚集增加,逐漸形成粥樣斑塊、纖維斑塊,血管腔狹窄,發(fā)生心腦血管疾病和血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。此外,除了血流中增多的脂質(zhì)以外,損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞也可分泌粘附因子、趨化因子,通過與巨噬細(xì)胞的相互作用而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展期,巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)通過消化溶解基質(zhì)使斑塊的纖維帽變薄,在斑塊破裂的病理過程中起重要作用。而肝X受體α通過促進(jìn)高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)從巨噬細(xì)胞胞內(nèi)外流,逆轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,以膽汁酸的形式排出體外,從而降低血流中膽固醇的水平,對動(dòng)脈粥樣硬化起保護(hù)作用[20]。

MIS的抗炎治療 二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物,通過減少肝臟葡萄糖的輸出,增加胰島素敏感性,減輕體重,具有良好的改善糖代謝作用。同時(shí),近來研究發(fā)現(xiàn)其在抗氧化應(yīng)激和抗炎方面也顯示出良好效應(yīng)。體內(nèi)外研究證實(shí),二甲雙胍通過誘導(dǎo)AMP活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase ,AMPK)而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transciption 3,STAT3),減少單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化[21];同時(shí)抑制JNK和NF-κB信號(hào)通路,降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的水平而減輕肝臟炎癥,改善肝臟胰島素敏感性[22]。其次,二甲雙胍也可通過抑制巨噬細(xì)胞表面清道夫受體活性而顯示出劑量依賴性的抗炎效應(yīng)[23]。臨床方面,為期3個(gè)月的隨機(jī)、對照、雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示,二甲雙胍通過誘導(dǎo)沉默調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator-1,SIRT1)的表達(dá)而抑制NF-κB的活性,明顯降低血清中高敏CRP (high sensitive CRP,hs-CRP)、TNF-α、IL-6的水平,減輕血管的炎性反應(yīng),還顯示出良好的血管保護(hù)效應(yīng)[24]。由此可見,二甲雙胍通過減輕體重,改善胰島素抵抗,減輕肝臟和血管炎癥,對MIS具有重要的治療價(jià)值。

胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種胃腸肽激素,進(jìn)食后食物在胃腸道可刺激L細(xì)胞前饋性分泌GLP-1,抑制食欲,減少肝糖輸出,同時(shí)促進(jìn)胰島素分泌,減少胰高血糖素的分泌,具有血糖依賴性地調(diào)節(jié)α、β細(xì)胞分泌功能。GLP-1分泌后迅速被二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解而失去活性。因此,GLP-1類似物和DPP-4抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。近年來研究發(fā)現(xiàn),GLP-1具有潛在的抗氧化應(yīng)激和抗炎作用。Lee等[25]對ob/ob小鼠的研究發(fā)現(xiàn),GLP-1可明顯地減少脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤,抑制NF-κB和JNK炎癥通路,降低MCP-1、TNF-α、IL-6水平,明顯改善代謝性炎癥;同時(shí)促進(jìn)脂肪氧化和能量消耗,減少內(nèi)臟和皮下脂肪含量,增加胰島素敏感性。在2型糖尿病患者8周的治療中,GLP-1類似物明顯地降低外周血炎性因子水平(TNF-α、IL-6、IL-1β)[26]。有研究發(fā)現(xiàn),DPP-4抑制劑可減少血管巨噬細(xì)胞的浸潤,減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥狀態(tài),增加斑塊穩(wěn)定性,顯示出良好的血管保護(hù)效應(yīng)[27]。然而目前尚無充分證據(jù)證明腸促胰素可降低體質(zhì)量。

除此之外,對中成藥抗炎治療的初步研究結(jié)果表明:(1)雷公藤甲素可直接抑制NF-κB的活性,降低炎性因子水平(TNF-α、IL-1β),減輕糖腎的氧化應(yīng)激和炎癥,改善高血脂(LDL、HDL)和肥胖;同時(shí)降低MCP-1水平,減少腎臟的炎性細(xì)胞浸潤,改善腎功能,減輕蛋白尿和腎臟損傷(腎小球肥大、足細(xì)胞損傷)對糖尿病大鼠的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞起著間接保護(hù)作用[28]。(2)白藜蘆醇可改善胰島氧化應(yīng)激損傷、降低血糖水平并改善胰島素抵抗[29]。同時(shí)顯示出對糖尿病大鼠血管的保護(hù)作用,可明顯降低糖尿病大鼠主動(dòng)脈組織TNF-α和IL-6的表達(dá)水平,有效地減輕糖尿病血管炎癥,從而減少血管損傷[30]。(3)小檗堿通過使脂肪組織肝X受體α/β表達(dá)增加而促進(jìn)脂肪組織對葡萄糖的利用及對脂肪酸的氧化,改善脂肪組織對胰島素的敏感性從而改善血糖、血脂代謝[31]。同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞分泌炎性因子從而產(chǎn)生抗炎作用[32]。然而上述研究僅局限于MIS的單一組分研究,未來需進(jìn)一步補(bǔ)充全面的對體質(zhì)量、2型糖尿病、脂肪肝、動(dòng)脈硬化的研究依據(jù)。

結(jié)語 隨著代謝性炎癥的提出,越來越多證據(jù)證實(shí)慢性低度炎癥為代謝性疾病的主要病理機(jī)制之一。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科胡仁明教授把2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝、肥胖有機(jī)地組合起來于2016年正式提出MIS這一新概念,以期實(shí)現(xiàn)對代謝性疾病的異病同防、異病同治[33]同時(shí)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前更多的抗炎藥物在代謝性疾病中的治療效應(yīng)仍在研究中,如最早用于糖尿病治療研究的非甾體類抗炎藥物水楊酸鈉、阿司匹林,大劑量的水楊酸鈉可降低脂肪組織NF-κb的活性,下調(diào)MCP-1、TNF-α mRNA表達(dá)[34],使糖化血紅蛋白和空腹血糖均較基礎(chǔ)水平降低[35],然而其對脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化和體質(zhì)量的影響目前尚無系統(tǒng)的研究,這是未來需要強(qiáng)化的研究方向。另外,巨噬細(xì)胞促炎機(jī)制的信號(hào)分子如IL-1、MCP-1、TNF-α等作為抗炎治療的靶點(diǎn),是未來抗炎治療研究重要的突破口。

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Progress in the pathogenesis of metabolic inflammatory syndrome

LI Ru-mei, HU Ren-ming△

(DepartmentofEndocrinology-EndocrineandDiabetesInstitute,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Metabolic inflammation is a chronic,low-grade inflammatory stage which is elicited by overloading of nutrition and engry.Metabolic inflammatory syndrome (MIS) is a series of metabolic diseases,in which macrophages play an important role,including obesity,non-alcoholic fatty liver disease,type 2 diabetes mellitus,and atherosclerosis.This review explored the role of macrophages in the pathogenesis of MIS and related anti-inflammatory treatment.

metabolic inflammation; metabolic inflammatory syndrome; macrophages; anti-inflammatory treatment

國家自然科學(xué)基金(81030014,81270902,81471057)

R587.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.022

2016-09-07;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:renminghu@fudan.edu.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81030014,81270902,81471057).