窖蛋白與不明原因心源性猝死的相關性研究進展

午方宇，蓋連磊，孔小平，郝博，黃二文，石河，盛立會，權力，劉水平，羅斌

（1.中山大學中山醫(yī)學院法醫(yī)學系，廣東廣州 510080；2.廣州市公安局黃埔區(qū)分局，廣東廣州 510530；3.廣州市公安局番禺區(qū)分局，廣東廣州 511430；4.廣州市公安局刑事科學技術研究所，廣東廣州 510030；5.深圳市公安局刑事科學技術研究所，廣東深圳 518008）

·綜述·

窖蛋白與不明原因心源性猝死的相關性研究進展

午方宇1，蓋連磊2，孔小平3，郝博1，黃二文1，石河4，盛立會5，權力1，劉水平1，羅斌1

（1.中山大學中山醫(yī)學院法醫(yī)學系，廣東廣州 510080；2.廣州市公安局黃埔區(qū)分局，廣東廣州 510530；3.廣州市公安局番禺區(qū)分局，廣東廣州 511430；4.廣州市公安局刑事科學技術研究所，廣東廣州 510030；5.深圳市公安局刑事科學技術研究所，廣東深圳 518008）

不明原因心源性猝死（unexpected sudden cardiac death，USCD）因其不伴有心臟結構的異常，尸體解剖呈陰性改變，一直是法醫(yī)病理學鑒定的熱點難題。USCD可能與部分致死性心律失常有關，該類心律失常多由心臟離子通道蛋白或其相關蛋白發(fā)生異常所致。窖蛋白可以通過其腳手架區(qū)域與多種心肌離子通道蛋白結合，在維持心肌動作電位的去極化和復極化中起到關鍵作用。當窖蛋白由于基因突變或蛋白表達異常等因素導致其結構和功能受到影響時，受其調(diào)控的心肌離子通道的功能也受到損害，繼而引起多種離子通道病的發(fā)生，出現(xiàn)心律失常甚至心源性猝死。研究窖蛋白對離子通道功能的影響對于探索惡性心律失常及心源性猝死的發(fā)生機制具有重要意義。

法醫(yī)病理學；猝死，心臟；綜述；窖蛋白；離子通道；心律失常，心性

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指因心臟受到各種因素作用，導致在出現(xiàn)癥狀1h之內(nèi)的突發(fā)性自然死亡，其發(fā)生往往難以預料[1]。部分案例因不伴有心臟結構異常，尸體解剖呈陰性改變，故稱之為不明原因心源性猝死（unexpected sudden cardiac death，USCD），其發(fā)生機制尚不清楚。研究[2]表明，USCD可能為離子通道病引起致死性心律失常所致，而心臟離子通道病除了與離子通道基因突變有關外，還與離子通道結構、功能的調(diào)控有關。心肌細胞離子通道常與胞膜窖中的窖蛋白（caveolin）結合而發(fā)揮其功能，窖蛋白對離子通道的調(diào)節(jié)異?？赡軙е码x子通道功能受到影響，進而出現(xiàn)心律失常[3]。本文將從窖蛋白分子特點及生物學功能、USCD發(fā)生機制及常見離子通道病、窖蛋白與心肌細胞離子通道相互作用、窖蛋白與USCD相關性4個方面對窖蛋白與USCD相關性的研究進展進行綜述。

1 窖蛋白分子特點及生物學功能

五十多年前，窖蛋白的形態(tài)結構已被發(fā)現(xiàn)并報道，但其組成及功能研究近十多年才開始。

胞膜窖是位于細胞膜上的燒瓶狀特異性結構，直徑約50～100 nm，內(nèi)含豐富的膽固醇和鞘磷脂，主要功能是維持細胞內(nèi)物質(zhì)運輸以及各種信號傳導[4]。窖蛋白是構成胞膜窖的標志性蛋白，其相對分子量為17000～24000，沒有胞外區(qū)，C端和N端都位于胞內(nèi)，中間有32個疏水殘基位于胞膜中，形成一種發(fā)卡式結構。窖蛋白通過其腳手架結構域可將脂質(zhì)、信號傳導蛋白以及結構蛋白等結合到胞膜窖上而發(fā)揮其功能。窖蛋白的生物學功能廣泛，主要參與大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運、信號傳導等。沉默窖蛋白基因的表達，胞膜窖結構隨之消失，證明窖蛋白在參與胞膜窖形成中起決定性作用[5]。Frank等[6]通過免疫電鏡觀察到金標記的白蛋白無法通過窖蛋白缺失的大鼠肺細胞，表明窖蛋白可能在白蛋白等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運中起重要作用。另外，分布在心肌細胞內(nèi)的窖蛋白還作為心肌保護的重要調(diào)節(jié)器，在抑制心肌肥大、心肌缺血再灌注損傷以及動脈粥樣硬化中起到關鍵性作用[7]。

到目前為止，已發(fā)現(xiàn)窖蛋白家族有3種成員：caveolin-1、caveolin-2、caveolin-3。

1.1 caveolin-1

caveolin-1是相對分子量為21 000～24 000的膜整合蛋白，由178個氨基酸組成，通過N端和C端的膜結合域結合在胞膜窖上。caveolin-1包括caveolin-1α和caveolin-1β兩種亞型。caveolin-1分布較廣泛，不僅存在于內(nèi)皮細胞、纖維細胞中，而且在心肌細胞中也有所表達[8]。動物實驗研究[9]表明，敲除CAV1基因的大鼠心肌細胞呈現(xiàn)出類似人心肌肥大樣表現(xiàn)，且血管與肺的完整性都受到不同程度的損傷，而恢復內(nèi)皮細胞caveolin-1表達后，上述損傷可以減輕，說明caveolin-1在維持機體多種器官正常功能中起到重要作用。

CAV1基因定位于7號染色體q31.1上，這一區(qū)域與目前已發(fā)現(xiàn)的多種惡性腫瘤細胞的缺失位點一致，故部分學者認為CAV1的突變可能與多種惡性腫瘤有一定的相關性[10]。

1.2 caveolin-2

caveolin-2包括三種亞型，分別為caveolin-2α、 caveolin-2β和caveolin-2γ，主要分布于平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞等終末分化細胞中[11]。單獨的caveolin-2不參與胞膜窖結構的形成，通常與caveolin-1或caveolin-3共同組成而發(fā)揮其功能。研究[12]顯示，caveolin-2可與caveolin-3形成異聚體化合物，進而調(diào)節(jié)caveolin-3在橫紋肌細胞、心肌細胞的生物合成。但免疫組織化學染色顯示，心肌細胞中caveolin-2與caveolin-3存在差異性，故caveolin-2通過何種方式調(diào)節(jié)心肌細胞caveolin-3的合成仍有待進一步研究。

1.3 caveolin-3

caveolin-3是由151個氨基酸組成的胞膜蛋白質(zhì)，N端的41個氨基酸形成了caveolin-3的腳手架區(qū)，可以與多種信號蛋白上存在的共同特異序列結合。caveolin-3集中分布于骨骼肌與心肌細胞中，現(xiàn)已證實caveolin-3是組成心肌細胞胞膜窖的必需成分[13]。人的室性心律失常和心源性猝死可能與CAV3基因的突變密切相關[14]。此外，心肌細胞膜上的caveolin-3也參與抑制心肌肥大、保護心肌等功能[7]。

2 USCD發(fā)生機制以及常見離子通道病

SCD在東南亞等地區(qū)高發(fā)，平均每10萬亞洲人群中每年約39人發(fā)生SCD，排除冠心病、心肌病及傳導系統(tǒng)異常以外，仍有約10%的USCD患者[15]。過去的10余年，隨著對長QT綜合征、Brugada綜合征等致死性心律失常性遺傳病機制的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)部分USCD可能為遺傳疾病引起致死性心律失常所導致。這些疾病多數(shù)由編碼心臟離子通道蛋白或相關蛋白的基因發(fā)生突變所引起，故稱為離子通道病[16]。心肌細胞膜上分布有多種離子通道，如鈉離子通道、鉀離子通道、鈉鈣交換等，介導心肌細胞間動作電位的產(chǎn)生與傳導，在維持心臟正常電生理中起到?jīng)Q定性作用。而編碼心臟離子通道的基因發(fā)生突變后，導致鈉、鉀通道蛋白發(fā)生結構性變異，使其功能紊亂甚至喪失，最終可能會導致心律失常甚至猝死的發(fā)生。常見離子通道病類型如下。

2.1 長QT綜合征

長QT綜合征是首個被發(fā)現(xiàn)的因編碼心肌細胞膜離子通道蛋白的基因突變導致離子通道功能障礙引起的一組臨床紊亂綜合征，表現(xiàn)為QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)性室速等心律失常甚至發(fā)作性暈厥、SCD等[17]。研究[18，19]表明，不同離子通道基因發(fā)生突變均可導致不同類型的長QT綜合征。到目前為止，已經(jīng)確認13種長QT綜合征基因亞型，其中以LQT1、LQT2及LQT3最為常見，占所有基因型患者的70%～90%，并分別對應于編碼鉀離子通道的KCNQ1、KCNH2基因和編碼鈉離子通道的SCN5A基因。CAV3、SCN4B和SNTA1（分別對應于LQT9、LQT10和LQT12）、KCNE2（LQT6）、ANK2（LQT4）、KCNE1（LQT5）、KCNJ2（LQT7）、CACNA1C（LQT8）、AKAP9（LQT11）基因則被視作為長QT綜合征的稀有致病基因[20]。超過10%的長QT綜合征患者攜帶兩種或兩種以上的突變基因，此類患者較攜帶單一突變基因在表型上更加嚴重。青壯年不明原因猝死及嬰幼兒猝死者，分別檢測出約20%和10%的患者攜帶長QT綜合征致病基因[21]。

2.2 Brugada綜合征

Brugada綜合征為一種常染色體顯性遺傳性心律失常病，是以典型的心電圖表現(xiàn)（V1～V3導聯(lián)ST段抬高、T波倒置）和高猝死發(fā)生率為特征的一組臨床綜合征。1992年Brugada綜合征首次被Brugada兄弟報道[22]，其具有發(fā)病年輕化、猝死率高等臨床特點，一直是全球研究熱點之一。Brugada綜合征占所有SCD病因的4%，在不伴有心臟結構異常的SCD中占20%?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)17種Brugada綜合征致病基因，其中編碼鈉離子通道亞基的SCN5A基因突變居多，占所有致病基因的18%～30%[23]。我國目前報道了SCN5A基因的10個突變位點[24]。編碼鉀離子通道及鈣離子通道亞基的基因如KCNE3、KCNE5、CACNA1C、CACNB2等基因亦與Brugada綜合征有關，其致病作用還未被闡明。

2.3 短QT綜合征

短QT綜合征（short QT syndrome，SQTS）的特征性表現(xiàn)為體表心電圖上非常短的QT間期（男性QTc<360ms，女性QTc<365ms），可伴有尖峰樣T波，易發(fā)房顫和SCD。2000年，Gussak等[25]提出短QT間期為一種新的臨床癥候群，2003年被Gaita等將其正式命名為短QT綜合征。特發(fā)性短QT綜合征呈常染色體顯性遺傳，目前有5個致病基因與短QT綜合征有關，分別為編碼鉀離子通道的KCNH2（SQTS1）、KCNQ1（SQTS2）、KCNJ2（SQTS3）基因和編碼鈣離子通道的CACNA1C（SQTS4）、CACNB2b（SQTS5）基因[26]，其中前三種基因突變與短QT間期直接相關，后兩種基因突變可合并Brugada綜合征。目前特發(fā)性短QT綜合征發(fā)病率并不高。

3 窖蛋白與心肌細胞離子通道

窖蛋白N端的腳手架區(qū)域可以與多種信號蛋白上存在的共同特異序列結合。除此之外，窖蛋白可以與多種離子通道蛋白相互作用，包括電壓門控鉀通道（KV）、鈉鈣交換子、鈣泵等離子通道。這些通道在調(diào)節(jié)細胞各類生物學功能上起著非常重要的作用，主要參與細胞通透性、跨膜細胞轉(zhuǎn)運、血管發(fā)生以及維持胞內(nèi)外電壓穩(wěn)定等的調(diào)節(jié)。

窖蛋白可以通過以下3種途徑調(diào)節(jié)定位于胞膜窖的離子通道。（1）胞膜窖富含磷脂和膽固醇的獨特的脂質(zhì)環(huán)境對一些離子通道的電生理學特性有直接的影響。Kang等[27]研究發(fā)現(xiàn)在心肌細胞中，定位于胞膜窖中的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）可以通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道進而導致動作電位時程縮短。（2）胞膜窖中許多大分子復合物通過參與各種信號傳導精確地調(diào)節(jié)離子通道的電生理學特性。胞膜窖中存在大量膜結合蛋白，尤其是帶有脂類修飾的信號分子，包括G蛋白偶聯(lián)受體及下游信號分子、類固醇激素受體、一氧化氮合酶等，通過不同的信號通路參與對離子通道的調(diào)節(jié)。Sunada等[28]敲除小鼠CAV3基因后發(fā)現(xiàn)其骨骼肌細胞一氧化氮合酶功能增強、鈉離子通道功能紊亂，推測鈉通道蛋白特性可能由一氧化氮合酶支配。（3）胞膜窖還可以通過介導離子通道蛋白在胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運及形成來控制離子通道的有效性。

3.1 窖蛋白與鉀離子通道的相互作用

心肌細胞膜上分布有多種不同類型鉀離子通道，主要功能是維持心肌靜息電位的穩(wěn)定和調(diào)控動作電位復極化，包括電壓門控鉀通道、鈣激活鉀通道（KCa）、ATP敏感性鉀通道（KATP）等。窖蛋白在電壓門控鉀通道定位中起著重要作用。Martens等[29]將KV1.5轉(zhuǎn)染至鼠L型成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)KV1.5會優(yōu)先集中于胞膜窖中，進一步實驗證明，KV1.5與caveolin-1共同定位于胞膜窖內(nèi)，隨著胞膜窖結構的破壞，其分布也發(fā)生變化。Shibata等[30]對大鼠心室肌細胞膜進行分離，并通過免疫膠體金電鏡觀察到KV1.5特異性地定位于胞膜窖中。Jiao等[31]發(fā)現(xiàn)，心血管平滑肌細胞內(nèi)KATP可能與caveolin-1或caveolin-3結合，并受其調(diào)控而發(fā)揮作用。以上研究均表明各類型鉀通道都可能定位于胞膜窖內(nèi)，與窖蛋白結合而發(fā)揮其生物學功能。

3.2 窖蛋白與鈉離子通道的相互作用

電壓門控鈉離子通道（NaV）在可興奮心肌細胞的動作電位產(chǎn)生及傳導中發(fā)揮作用，主要通過調(diào)控鈉離子內(nèi)流而觸發(fā)心肌細胞去極化的產(chǎn)生。編碼鈉離子通道蛋白的SCN5A基因發(fā)生突變可導致多種類型的心律失常甚至心源性猝死的發(fā)生。心肌NaV1.5是第一類被發(fā)現(xiàn)定位于胞膜窖中的離子通道蛋白。Yarbrough等[32]通過免疫沉淀、免疫熒光和電子顯微鏡等方法發(fā)現(xiàn)鈉通道與胞膜窖的共區(qū)域化，刺激β腎上腺素受體后，G蛋白可促進鈉通道結合于肌纖維膜的胞膜窖上。用抗caveolin-3抗體阻斷腎上腺素在鈉通道上的直接作用，以取消這種G蛋白誘導的鈉離子流，而抗caveolin-1及抗caveolin-2抗體則沒有這種阻斷作用，說明鈉離子通道主要與caveolin-3結合而發(fā)揮作用。

3.3 窖蛋白與鈣離子通道的相互作用

心肌鈣離子通道在調(diào)控心肌收縮功能中起重要作用，心肌鈣離子通道發(fā)生變異導致胞內(nèi)鈣減少或者超負荷均會引起心律失常的發(fā)生。胞膜窖內(nèi)分布有部分L型鈣通道、質(zhì)膜鈣泵以及肌集鈣蛋白，且胞膜窖可通過影響L型鈣通道的功能而調(diào)節(jié)鈣離子的內(nèi)流，進而影響延遲整流鉀電流，導致動作電位時程縮短，且該作用可被一氧化氮抑制劑抑制[33]。而胞膜窖中caveolin-1的腳手架結構域可與一氧化氮合酶結合來調(diào)節(jié)一氧化氮的合成，故有學者認為胞膜窖是通過影響一氧化氮的合成而調(diào)節(jié)鈣離子通道的功能[34]。

4 窖蛋白與USCD相關性

導致USCD的遺傳性心律失常多由心肌各種離子通道及相關蛋白發(fā)生變異引起。而相當一部分心肌離子通道即表達于胞膜窖中，并與窖蛋白相結合而發(fā)揮功能。例如，NaV1.5位于窖蛋白中，且NaV1.5許多已知突變會導致LQT3、Brugada綜合征、特發(fā)性心室顫動等致死性心律失常。Vatta等[3]首次發(fā)現(xiàn)編碼caveolin-3的基因發(fā)生突變而發(fā)生致死性心律失常，當CAV3突變與NaV1.5共表達時，晚鈉電流即會增強，增強的晚鈉電流在動作電位時程中會延長心肌復極化從而導致QT間期延長，這一機制導致的QT間期延長被稱為LQT9，該結論充分證明caveolin-3異常直接影響離子通道而導致心臟電生理紊亂，出現(xiàn)心律失常甚至心源性猝死。幾年后，Cronk等[14]對嬰幼兒猝死綜合征（sudden infant death syndrome，SIDS）死后血樣本進行基因檢測同樣印證了上述結論，突變的CAV3基因同樣增強了晚鈉電流，類似于LQT9，心肌復極化亦被延長而出現(xiàn)QT間期延長，導致心律失常。CAV3突變導致LQT9及SIDS發(fā)生至今已被普遍認可，其相關機制亦逐漸被闡明。

除了CAV3突變導致心律失常甚至心源性猝死之外，最近研究[35，36]表明，同樣分布于心肌細胞的CAV1的基因突變也可能是心源性猝死發(fā)生的又一重要因素。前期實驗通過siRNA干擾NOS1AP基因表達后，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)一氧化氮增高，并且導致caveolin-1從胞膜移位到胞質(zhì)內(nèi)，誘導心肌細胞膜電位降低。這一發(fā)現(xiàn)提示胞膜窖中caveolin-1可能通過從胞膜移位到胞質(zhì)，將與自身相結合的通道蛋白轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)內(nèi)而改變其功能，進而觸發(fā)心肌動作電位異常而導致心律失常甚至心源性猝死的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明，窖蛋白通過激活不同的信號通路，調(diào)節(jié)位于胞膜窖中的鉀離子通道，參與細胞生理過程的調(diào)節(jié)[37]。因此，窖蛋白在維護鉀離子通道定位和功能穩(wěn)定中起重要作用[38]，然而窖蛋白參與調(diào)控鉀離子通道的分子信號通路目前尚不清楚。

綜上所述，當窖蛋白因基因突變、蛋白表達異常等因素發(fā)生結構或功能改變時，與其相結合的離子通道的功能將隨之受到影響，從而導致心臟電生理的紊亂而出現(xiàn)心律失常甚至心源性猝死。到目前為止，窖蛋白通過影響離子通道的穩(wěn)定性介導心律失常而致心源性猝死的發(fā)生機制仍有許多關鍵問題需待解決。

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Research Progress of the Correlation between Caveolin and Unexpected Sudden Cardiac Death

WU Fang-yu1,GAI Lian-lei2,KONG Xiao-ping3,HAO Bo1,HUANG Er-wen1,SHI He4,SHENG Li-hui5, QUAN Li1,LIU Shui-ping1,LUO Bin1
（1.Department of Forensic Pathology,Zhongshan Medical College,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China;2.Huangpu Branch of Guangzhou Municipal Public Security Bureau,Guangzhou 510530, China;3.Panyu Branch of Guangzhou Municipal Public Security Bureau,Guangzhou 511430,China; 4.Guangzhou Institute of Criminal Science and Technology,Guangzhou 510030,China;5.Institute of Criminal Science and Technology,Shenzhen Municipal Public Security Bureau,Shenzhen 518008,China）

Due to the negative autopsy and without cardiac structural abnormalities,unexpected sudden cardiac death（USCD）is always a tough issue for forensic pathological expertise.USCD may be associated with parts of fatal arrhythmic diseases.These arrhythmic diseases may be caused by disorders of cardiac ion channels or channel-related proteins.Caveolin can combine with multiple myocardial ion channel proteins through its scaffolding regions and plays an important role in maintaining the depolarization and repolarization of cardiac action potential.When the structure and function of caveolin are affected by gene mutations or abnormal protein expression,the functions of the regulated ion channels are correspondingly impaired,which leads to the occurrence of multiple channelopathies,arrhythmia or even sudden cardiac death.It is important to study the effects of caveolin on the functions of ion channels for exploring the mechanisms of malignant arrhythmia and sudden cardiac death.

forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;caveolin;ion channel;arrhythmias,cardiac

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.03.015

1004-5619（2017）03-0284-05

2016-04-14）

（本文編輯：張建華）

國家自然科學基金資助項目（81671866，81430046）；廣東省自然科學基金自由申請項目（2016A030313223）；“十二五”國家重大科技攻關資助項目（2012BAK02B002）；上海市法醫(yī)學重點實驗室開放課題資助項目（2013KF1307）

午方宇（1992—），男，碩士研究生，主要從事心源性猝死病理學研究；E-mail：719139789@qq.com

羅斌，男，主任法醫(yī)師，碩士研究生導師，主要從事心源性猝死、過敏性休克的病理學研究；E-mail：luobin@mail. sysu.edu.cn