章慧娣 綜述 謝靜遠 陳 楠 審校

·腎臟病基礎(chǔ)·

Ⅳ型膠原相關(guān)腎病：從薄基膜腎病、Alport綜合征到局灶節(jié)段性腎小球硬化

章慧娣 綜述 謝靜遠 陳 楠 審校

新一代測序技術(shù)(NGS)的不斷發(fā)展，推動了遺傳性腎臟病致病基因定位及疾病譜的重新定義，其中Ⅳ型膠原(α3/α4/α5鏈)相關(guān)腎病的臨床表型譜取得新的進展。最新多項研究發(fā)現(xiàn)COL4A3/COL4A4是家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化新的致病基因，本文將綜述及討論Ⅳ型膠原α3/α4/α5鏈(COL4A3/COL4A4/COL4A5，COL4A3-5)相關(guān)腎病的臨床疾病譜。

Ⅳ型膠原 局灶節(jié)段性腎小球硬化 Alport綜合征 薄基膜腎病

近年來新一代測序技術(shù)(next-generation sequencing,NGS)的不斷完善，腎臟疾病的診斷達到分子水平，極大地加速了遺傳性腎臟疾病的致病基因定位，推動疾病譜的重新定義[1]。通過基于NGS的研究，Ⅳ型膠原相關(guān)腎病研究的臨床表型譜取得新的進展。Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，COL4)作為腎小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)主要結(jié)構(gòu)，為其他細胞外基質(zhì)提供結(jié)合網(wǎng)架，與腎小球內(nèi)皮細胞和足細胞共同構(gòu)成腎小球濾過屏障。因成熟的GBM僅表達Ⅳ型膠原α鏈(type Ⅳ collagen α chain，COL4A)的α3α4α5鏈，α1α1α2鏈僅在出生前GBM表達，本文僅討論Ⅳ型膠原α3/α4/α5鏈(COL4A3/COL4A4/COL4A5，COL4A3-5)相關(guān)腎病。

既往公認的COL4A3-5相關(guān)腎臟疾病包括Alport綜合征(AS)、薄基膜腎病(TBMN)和良性家族性血尿(BFH)，2014年后的多項研究[2-5]顯示為局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)的新致病基因。本文將綜述COL4A3/A4/A5突變的臨床疾病譜及基因型-臨床表型的可能關(guān)聯(lián)。

Ⅳ型膠原結(jié)構(gòu)與功能

Ⅳ型膠原COL4A3 和 COL4A4 定位于2號染色體 2q35-37，COL4A5和 COL4A6定位于 X染色體 Xq22。COL4A鏈分為3個結(jié)構(gòu)域：氨基末端7s結(jié)構(gòu)域；中間膠原區(qū)域，含(Gly-X-Y)n重復(fù)序列，為甘氨酸(Glycine，Gly)；羧基末端非膠原區(qū)域(noncollagenous-1 Domain，NC1),成熟 GBM 中只含足細胞合成的COL4 α3α4α5鏈[6]。由COL4A3-5鏈構(gòu)成的Ⅳ型膠原網(wǎng)，僅在GBM和遠端腎小管、肺泡、眼及耳蝸基膜表達。足細胞內(nèi)首先分別合成及翻譯COL4A3-5鏈，組裝始于羧基端NC1，向7S結(jié)構(gòu)域延伸，三聚體形成后被分泌到胞外形成超級分子結(jié)構(gòu)，通過羧基端接頭構(gòu)成二聚體，7S結(jié)構(gòu)域交聯(lián)構(gòu)成四聚體，聯(lián)合側(cè)鏈間的相互作用更加穩(wěn)定。

由于不完全穿透率和復(fù)雜的臨床表型，傳統(tǒng)孟德爾模型不能完整解釋常染色體COL4A3/COL4A4突變引起的腎臟病臨床表現(xiàn)。COL4A3-5突變包括最常見的錯義突變，常引起截斷蛋白的無義突變、剪接突變、移碼突變和大片段缺失。COL4蛋白結(jié)構(gòu)引起特殊的突變致病效應(yīng)：(1)靠近NC1突變由于破壞/影響了α3α4α5鏈三螺旋的組裝，且暴露了未組裝的氨基酸殘基引起過度的羥化和糖基化修飾，導(dǎo)致更嚴(yán)重的表型；(2)Gly-X-Y結(jié)構(gòu)域中的Gly穩(wěn)定膠原區(qū)三螺旋結(jié)構(gòu)，突變可引起組織力學(xué)結(jié)構(gòu)改變，但表型較NC1端變異相對輕[7-8]。

Ⅳ型膠原(α3/α4/α5)突變相關(guān)腎病譜

Alport綜合征(AS) AS發(fā)病率為1∶ 5 000～1∶ 10 000，是指患者具有特征性的臨床表現(xiàn)(血尿伴或不伴蛋白尿，腎功能常逐步受損，可出現(xiàn)角膜和聽力的異常)，病理上以GBM分層/厚薄不一為主要特征，多數(shù)由X染色體的COL4A5基因突變所致，但也可為常染色體上的COL4A3或4基因突變引起[9]。AS有3種遺傳方式[10-11]，其中80%～85%為 X 染色體遺傳AS(X-linked Alport syndrome，XLAS)，為COL4A5突變所致；其余為COL4A3和/或COL4A4突變引起的常染色體隱性遺傳AS(ARAS，占15%)和常染色體顯性遺傳AS(ADAS，占1%～5%)。最近研究發(fā)現(xiàn)ADAS發(fā)生率可能高達18.9%(17/90)[12]。

XLAS與ARAS已被廣泛認識，XLAS男性及AR患者均將早期不可避免地進展至 ESRD。XLAS女性5%無血尿，但XLAS男性100%有血尿[13]。90%男性和10%女性在40歲前發(fā)生聽力丟失，由于X染色體滅活的Lyon現(xiàn)象，僅約15%的XLAS女性發(fā)生ESRD[14]。ARAS通常有以下特征：(1)男女均可發(fā)病，臨床表型重；(2)父母無明顯臨床癥狀(無癥狀或僅孤立鏡下血尿)；(3)父母常有近親結(jié)婚。突變接近COL4A的羧基端、大片段重組、插入和缺失、無義突變可引起早發(fā)型腎衰竭(30歲之前)，多伴隨聽力下降、晶狀體病變和視網(wǎng)膜病[15]。AS全球?qū)＜乙庖娭赋?，COL4A3-5基因突變檢測應(yīng)成為AS的必要診斷手段[9,16]。

已有報道將NGS成功應(yīng)用于AS患者基因診斷[11]，XLAS和ARAS的突變位點報道逐漸增多，臨床表型特征日漸完善。COL4A3/A4雜合突變的臨床表型多樣[17-18]，聯(lián)合皮膚及GBM的Ⅳ型膠原α3 及α5鏈檢測在這些患者中并無鑒別意義[19]。已報道的該突變可引起ADAS、TBMN、BFH和FSGS，甚至在激素抵抗性腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS)患者可發(fā)現(xiàn)高比例的COL4A突變患者[3]。

1997年ADAS首次被報道[20]，許多研究證實ADAS的存在[12]。診斷ADAS須在臨床上達到AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，遺傳模式符合，基因診斷確認為COL4A3/A4的雜合突變[9,21]。

ADAS臨床表型相對較輕，進展至ESRD速度慢[22-23]。ADAS與ARAS雜合子攜帶者臨床表現(xiàn)有一定差異，后者部分患者可完全無癥狀,其它則表現(xiàn)為持續(xù)或間斷鏡下血尿(與GBM變薄有關(guān))，極少數(shù)雜合子攜帶者可進展至ESRD。特別需要注明的是ARAS雜合子攜帶者在家系中必須有ARAS純合子先證者。

薄基膜腎病(TBMN) 病理上以>50%的GBM彌漫變薄為特征，成人GBM通常<250 nm，2～11歲兒童<180 nm(WHO標(biāo)準(zhǔn))[24]，且無AS典型的基底膜分層現(xiàn)象，臨床以單純鏡下血尿為主要表現(xiàn)，通常不出現(xiàn)腎衰竭。由 COL4A3/COL4A4 突變導(dǎo)致，遺傳方式為常染色體顯性。TBMN穿透率僅約70%，從頭突變率低，影響了約1%的人群，目前無熱點突變報道。臨床醫(yī)師診斷的BFH過去認為與TBMN 等同[25]，但近年來發(fā)現(xiàn)孤立性鏡下血尿/TBMN未必是良性預(yù)后，故本文不再專門討論BFH[26]。當(dāng)患者存在COL4A3/A4 突變時，并不能完全排除AS，特別是ADAS。診斷應(yīng)慎重,有相當(dāng)一部分患者盡管被診斷為TBMN/BFH，仍可進展為CKD或ESRD，應(yīng)對患者做詳細的家系調(diào)查和定期隨訪，尤其是在患者出現(xiàn)大量蛋白尿或腎外表現(xiàn)時，應(yīng)重新認識其預(yù)后是否良性。

一般認為對于COL4A5突變的檢測來排除XLAS對于TBMN的診斷更為重要，因AS的GBM分層現(xiàn)象可能是散在的、不完整的，而且基于GBM的診斷容易在男孩及女性中出現(xiàn)錯誤，故在TBMN患者中必須除外XLAS，臨床診斷懷疑TBMN，癥狀不典型時需行腎臟活檢。盡管TBMN預(yù)后是良好的，但仍增加了高血壓、蛋白尿和腎功能損傷的風(fēng)險，合并其他腎臟病或糖尿病時腎衰風(fēng)險明顯增加。臨床研究發(fā)現(xiàn)TBMN合并其他腎小球疾病如IgA腎病、FSGS、MCD、MN等可顯著影響TBMN預(yù)后，但并無證據(jù)顯示其他腎小球疾病如IgA腎病合并TBMN其臨床表現(xiàn)及預(yù)后顯著差于單純IgA腎病患者[27-28]。美國單中心報道回顧性分析634例腎活檢患者[29]，其中TBMN占47例(7.4%)，僅17例(36.2%)為單純TBMN，63.8%合并其他腎小球疾?。篒gA腎病和FSGS各9例(19.1%)。

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS) FSGS是一個基于病理的診斷，腎臟病理光鏡顯示FSGS，電鏡顯示足突廣泛融合，臨床表現(xiàn)為顯著蛋白尿，多伴血尿，疾病進展往往出現(xiàn)腎功能不全。據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性(包括遺傳性)FSGS。值得注意的是典型AS腎臟病理可表現(xiàn)為FSGS，TBMN患者在成人后其疾病進展出現(xiàn)蛋白尿/腎功能不全時腎臟病理表現(xiàn)也以FSGS為主[30]，需鑒別。

對于臨床醫(yī)師來說，F(xiàn)SGS不是一組特異的疾病，更是一種病理診斷依賴的疾病實體。在FSGS的診斷中有相當(dāng)一部分患者與兒童SRNS診斷重疊[31]。遺傳性FSGS可因足細胞相關(guān)蛋白的單基因突變引起，這些突變解釋了約8%～14%的家族性FSGS(familial FSGS,FFSGS)，散發(fā)FSGS患者的基因變異情況少有研究報道。已報道符合孟德爾遺傳規(guī)律引起FSGS的突變基因主要包括[32]：NPHS1,NPHS2,CD2AP,ACTN4,MYO1E,INF2,TRPC6,WT1,PLCE1,LMX1B,CD151,LAMB2,ITGB4,COQ2,COQ6,ADCK4,APOL1 位點(G1/G2突變體)等。大多數(shù)AD型FSGS是功能獲得性突變，多表現(xiàn)為遲發(fā)型緩慢進展的發(fā)病規(guī)律[33]。

最近基于NGS的研究發(fā)現(xiàn)COL4A3/A4突變高頻存在于FFSGS[2,4-5]，均表現(xiàn)為AD的遺傳方式。美國Duke大學(xué)報道，7/70例(10%)FFSGS中找到COL4A3/A4的致病突變[2]。中國瑞金醫(yī)院同期報道[5]，在5/40例(12.5%)FFSGS發(fā)現(xiàn)COL4A3的致病突變，1/50例(2%)散發(fā)性FSGS中找到COL4A3突變位點，這些患者電鏡下只有GBM節(jié)段性變薄，且無眼耳的腎外表現(xiàn)，無法診斷為AS或TBMN。迄今為止COL4A3是中國人FFSGS中突變率最高的致病基因，這將FSGS的基因診斷比例提高到接近25%的水平。2015年Gast等[3]研究發(fā)現(xiàn),COL4A3-5突變是最常見的致病位點，被診斷的COL4突變患者更傾向于有家族史、血尿、GBM異常和早期發(fā)病，XLAS女性攜帶者是最常被誤診為FSGS的類型。該研究建議在FSGS中檢測COL4A3/4COL4A5突變，因在FSGS中發(fā)現(xiàn)COL4A3/A4致病突變的重要性，2016年Stokman等[1]建議重新定義COL4A相關(guān)疾病譜或擴大AS的疾病譜覆蓋范圍。

目前AS和TBMN并無很多可選擇的治療方式，ARAS/XLAS/ADAS均應(yīng)盡可能早的開始血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療，XLAS女性攜帶者和ARAS雜合子若出現(xiàn)蛋白尿、高血壓或腎功能不全應(yīng)馬上開始ACEI/ARB治療，證據(jù)顯示早期診斷及治療，可顯著改善AS患者的長期預(yù)后[34-35]。TBMN預(yù)后多為良性，需加強定期隨訪和正確的預(yù)后評估，一旦出現(xiàn)高血壓、蛋白尿或腎功能不全應(yīng)及時給予ACEI/ARB治療[9]。原發(fā)性FSGS患者除ACEI/ARB外，主要是激素或聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺/環(huán)孢素A/普樂可復(fù))治療，而FFSGS致病基因分子診斷(如COL4A3/A4)的明確是否可以減少不必要的激素/免疫抑制劑使用，目前僅個別文獻有相關(guān)報道[36]，未來有待更多的臨床循證。目前在COL4A3-5分子突變引起疾病譜中，無針對COL4A突變的特異性基因治療，但在動物模型中已取得有前景的療效[37]。

疾病表現(xiàn)的多樣性和基因診斷的特異性促使腎臟病專家提出了一個新的疾病實體，命名為“膠原Ⅳ相關(guān)腎病”，這是一個基于分子水平(COL4基因致病性突變)的疾病診斷方式。目前文獻并未統(tǒng)一命名，包括Ⅳ型膠原腎病(α3-α4)[17]，Ⅳ型膠原腎病[38]，Ⅳ型膠原相關(guān)腎病[39]。值得注意的是：AS是主要基于臨床表現(xiàn)診斷的疾病，TBMN與FSGS的診斷基于腎臟病理，SRNS診斷基于臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)。有研究者提出這是一個共同的分子疾病-膠原Ⅳ相關(guān)腎病：包括COL4A3-5分子突變引起的一系列疾病譜(TBMN、FSGS 和AS)，另有學(xué)者則認為應(yīng)該將TBMN/FSGS都歸入AS，將AS的臨床疾病表型譜擴大，目前尚無定論[1]。

腎臟科醫(yī)師今后在疾病診斷中應(yīng)該依據(jù)臨床診斷、基因(分子)診斷還是兩者相結(jié)合，特別是在臨床實踐、基因咨詢機構(gòu)或者個體化診療中如何準(zhǔn)確應(yīng)用，仍有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Ⅳ型膠原(α3/α4/α5)分子突變引起腎臟疾病譜從TBMN、AS擴大到FSGS，是否不同突變位點可引起不同疾病表型，有待未來更多的驗證。建議在FSGS和SRNS等常見腎小球疾病中，尤其是局部基膜有病變的患者，將COL4A3-5分子突變篩查納入常規(guī)的檢測基因，以指導(dǎo)臨床診療及對患者預(yù)后的評估。

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(本文編輯 溢 行)

Collagen Type Ⅳ related nephropathy：from TBMN, Alport Syndrome to FSGS

ZHANGHuidi,XIEJingyuan，CHENNan

DepartmentofNephrology,RuijinHospital,InstituteofNephrology,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

The continuous development of next-generation sequencing (NGS) technology has promoted new pathogenic gene mapping and redefinition of disease spectrum of hereditary kidney disease, for instance the clinical phenotype of collagen type Ⅳ related nephropathy has made new progress. In addition to Alport syndrome, thin basement membrane nephropathy and benign familial hematuria, the latest studies have been showed that COL4A3/COL4A4 are new pathogenic genes of familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). Here, we review and discuss clinical phenotypic spectrum of collagen type IV chain (α3/α4/α5) (COL4A3/COL4A4/COL4A5, COL4A3-5)-related nephropathy.

collagen Ⅳ focal segmental glomerulosclerosis alport syndrome thin basement membrane nephropathy

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.015

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(2012CB517604),國家重點研發(fā)計劃(2016YFC0904100)，國家自然科學(xué)基金(81570598)

上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腎臟病研究所(上海，200025)

2016-12-12