腎組織慢性化病變分級及非典型溶血尿毒綜合征和C3腎病的最新專家共識

侯金花 梁丹丹 丁 吟 蔣 琦 張麗華 曾彩虹 劉志紅

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腎組織慢性化病變分級及非典型溶血尿毒綜合征和C3腎病的最新專家共識

侯金花 梁丹丹 丁 吟 蔣 琦 張麗華 曾彩虹 劉志紅

眾所周知，在腎活檢病理中慢性化病變程度的評估對于判斷預后、指導治療具有重要意義，但目前尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的分級標準。2017年Kidney International(KI)雜志刊登了由多名國際知名腎臟病理專家共同提出的一種評分分級系統(tǒng)，具體方法為對腎小球硬化(GS)、腎小管萎縮(TA)、間質纖維化(IF)、動脈硬化(CV)進行半定量評分，計算慢性化分級的總分，并最終在腎活檢報告中如實記錄。

改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)2015年召集全球專家，圍繞非典型溶血尿毒綜合征(aHUS)和C3腎病(C3G)的腎臟病理、臨床表型和評估、治療策略、遺傳因素、后天因素和治療策略展開討論。這兩種疾病雖然是不同的疾病實體，但均涉及到補體系統(tǒng)異常，無論在發(fā)病機制還是臨床表現(xiàn)都有交疊，甚至可同時發(fā)生。此次報告具有提高對兩者的認識和診治作用，并對爭議性問題提出研究建議。報告整理后近期發(fā)表在KI上。

本文精選新近兩篇來自權威專家組的共識，希望對了解這兩個領域的信息有所幫助。

腎組織慢性化病變的分級標準[1]

目前腎活檢報告對腎組織慢性化病變程度評估并不完善。由于慢性病變的不可逆性，其對腎功能的影響意義重大。慢性病變在預測疾病的預后、指導治療、評估治療反應等方面的重要性和明確病因具有同樣的重要性。因此，提出一種規(guī)范的腎組織慢性病變程度分級系統(tǒng)非常必要。

腎組織皮質和髓質均可出現(xiàn)慢性化改變，但評估時主要看皮質，皮質慢性病變包括GS、TA、IF和CV。慢性化改變可能出現(xiàn)在急性腎臟病發(fā)生的數(shù)周或數(shù)月后，亦可在無任何急性病變的情況下緩慢發(fā)展而成。GS定義為腎小球毛細血管袢球性或節(jié)段塌陷、細胞外基質增多，并導致毛細血管袢腔閉鎖。GS多表現(xiàn)為節(jié)段病變，可見于多種情況：炎性病變后形成瘢痕，腎單位減少引起的代償性改變，原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化中足細胞損傷所致，以及其他腎小球疾病如IgA腎病。如果整個腎小球均受累則稱為腎小球球性硬化。缺血的腎小球毛細血管袢完全或接近完全皺縮，常伴包囊壁相對擴張，亦歸為球性硬化。TA定義為腎小管基膜皺縮伴不同程度的增厚，腎小管上皮細胞扁平。IF定義為腎小管之間的纖維組織增多，與TA幾乎同時發(fā)生。CV定義為動脈內膜纖維性增厚和(或)透明變性。無論是萎縮區(qū)還是非萎縮區(qū)的間質炎癥都不是慢性病變，而是潛在的能促進腎臟慢性病變進展的因素。

慢性病變已被證實對多種腎臟疾病的預后有影響，包括狼瘡性腎炎、抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎、IgA腎病。近期一項654例患者的研究，納入了狼瘡性腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病、其他原發(fā)性腎小球疾病以及非腎小球疾病，該研究證實GS、IFTA、中/重度CV均是影響預后的獨立危險因素。慢性病變在移植腎的預后判斷中也很關鍵，移植腎報告的Banff分類中也強調了慢性病變的重要性。

2015-02-20腎臟病理學家和腎病學家提出“梅奧診所/腎臟病理學會關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識”。該共識指出需將慢性病變附于報告中，包括腎小球球性硬化比例、IFTA比例、動脈硬化程度等。然而，僅僅列出這些結果并不能反映腎組織慢性化程度。病理學家一般選擇重復性好的慢性化指標，而不是急性病變如系膜增生和毛細血管內增生。已有研究證實病理學家對纖維化的半定量與TA和IF的定量分析相關性最好。

將球性和節(jié)段GS評分0～3分，TA評分0～3分，IF評分0～3 分，CV分為0和1(表1)，然后將所有評分累加，即得出腎組織總慢性評分，再根據(jù)總分分級：輕微(0～1分)，輕度(2～4分)、中度(5～7分)和重度(≥8分)。不同疾病中已證實GS和IFTA提示腎臟預后不良，但CV的預測作用未得到證實，因此CV在積分中占權重少，此外動脈透明變性也未納入動脈硬化的評分中。建議將慢性病變分級作為獨立項目記錄在報告中。因此基于“梅奧診所/腎臟病理學會關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識”，診斷不僅包括主要診斷、腎小球病變損傷類型、其他特征、次要診斷外，還需包括慢性病變分級。部分腎臟疾病已有相應的評分系統(tǒng)，且已對慢性病變進行半定量評分，比如IgA腎病牛津分型中S和T評分，狼瘡性腎炎的CI評分，這種情況下不需要再另外行慢性病變分級。

綜上所述,COPD急性加重期患者持續(xù)給予鹽酸氨溴索治療16d的療效優(yōu)于8d,也能增強抗炎作用,值得臨床推廣。

表1 腎活檢組織慢性病變程度評分

GS計分包括球性和節(jié)段硬化腎小球，及缺血腎小球；IF/TA指皮質區(qū)；CV指動脈內膜厚度

慢性病變分級必須注意以下三個問題。首先，進行評分和分級需要充足的皮質組織。參考移植腎Banff分類，符合評估要求的腎皮質要包含至少10個腎小球和2條動脈。腎包膜下皮質的病變不建議納入分級區(qū)域，因為這可能會加重慢性病變分級，而不能反映真實情況。因此進行慢性病變分級時需說明取材是否達到要求。其次，隨著年齡增長，健康成人腎臟也可出現(xiàn)慢性病變。年齡>50歲的健康人腎小球球性硬化的95百分位數(shù)超過10%。老齡化導致的慢性化病變與疾病引起的，兩者不易區(qū)分。第三，有些慢性病變并非完全由主要診斷的疾病導致，可能是由之前已存在的高血壓、糖尿病所致。因此如果患者臨床有合并疾病，往往很難鑒別慢性病變的具體病因。但是，不管具體病因為何，慢性病變本身即是腎臟影響預后的重要因素。慢性病變程度的臨床意義重大，單獨列出非常必要。

慢性病變評分和分級并不是分類，而是一個系統(tǒng)性、半定量的方法來評估和報告慢性病變。慢性病變不具疾病特異性，在不同腎臟病具有不同的預后預測和治療提示作用。需基于循證醫(yī)學的預后研究來判斷這個分級系統(tǒng)是否廣泛適用于所有腎臟病或是否具有疾病特異性。

建議在GS、TA、IF和CV各病變程度的基礎上，再計算出總慢性病變評分，并作為診斷的一部分。這個分級系統(tǒng)提供評價治療反應和預后的統(tǒng)一標準，尤其適用于臨床試驗和觀察性研究。但是，后續(xù)還需更多的研究去判斷這個評分分級系統(tǒng)對預后的預測價值，明確各個指標的重要性，并進一步改進調整該評分系統(tǒng)。

aHUS和C3G最新專家共識[2]

aHUS和C3G是典型的補體介導的腎臟疾病。aHUS極其罕見，發(fā)病率僅為0.5/百萬，臨床主要表現(xiàn)為急性腎損傷、血小板減低和微血管病性溶血性貧血，約半數(shù)患者存在基因缺陷，多數(shù)患者預后不良，發(fā)病2年內進展至終末期腎病。C3G是一種罕見病變(發(fā)病率1/百萬)，特征是補體異?；罨翪3沉積于腎小球。依據(jù)電鏡結果，C3G分為致密沉積物(DDD)和C3腎小球腎炎(C3GN)。

腎臟病理

aHUS aHUS是一種血栓性微血管病變(TMA)，病理特征是內皮損傷反應。如果僅有非血栓性病變，就不能稱作是血栓性微血管病，建議改為微血管病變，并標注有無血栓。補體異常、藥物毒性及造血干細胞移植所致的微血管病變可伴C5b-9沉積，但檢測結果可信度尚待商榷。組織病理改變不能明確病因，建議對惡性高血壓患者和補體旁路途徑異常患者在組織學形態(tài)和免疫組化特點上進行比較研究，以更好地區(qū)分兩者。

C3G C3G光鏡表現(xiàn)多樣，免疫熒光以補體C3沉積為主(強度至少比其他免疫球蛋白和補體成分高2個級別)。初次活檢表現(xiàn)不典型者，需重復腎活檢。部分C3G可伴駝峰樣沉積。急性滲出性腎小球腎炎中合并腎小球基底膜雙軌征時應高度懷疑C3G。鑒于有單克隆免疫球蛋白沉積抗原被遮蔽的報道，因此推薦所有經標準免疫熒光染色后考慮C3GN的患者(尤其是成人)需用鏈霉蛋白酶消化后的石蠟切片重染IgG和輕鏈。

C4d區(qū)分C3G和免疫復合物相關腎小球腎炎的價值尚需驗證。免疫熒光偏主觀，可信度和可重復性欠佳，尚不清楚能否用電鏡下沉積物的密度來區(qū)分DDD和C3GN。免疫熒光或者激光微分離質譜可以鑒別腎小球內的補體成分，但還不確定組織中特殊片段(比如C5b-9)能否作為特殊用藥指征(如抗C5單抗治療)。

臨床表型和評估 目前將存在潛在補體旁路途徑調節(jié)異常的HUS定義為原發(fā)性aHUS。此類患者往往在自身免疫異常、移植、懷孕、感染、藥物、代謝異常等因素的刺激下發(fā)病。觸發(fā)因素激發(fā)放大潛在的補體缺陷的機制尚不清楚(圖1)?；颊呓K生有急性復發(fā)的風險。年齡>70歲人群的外顯率高達64%。病理和臨床表現(xiàn)有時并不一致，如病理為血栓性微血管病變，臨床可不伴血小板減少。20%的aHUS患者有腎外表現(xiàn)。雖aHUS和老年黃斑變性有很多共同的補體因子H(CFH)和補體因子I(CFI)基因罕見變異，但玻璃膜疣在aHUS患者中并不常見。

C3G大多起病隱匿、進展相對緩慢，10年腎存活率約50%，也有部分患者以快速進展性腎小球腎炎起病。部分患者合并獲得性部分脂肪營養(yǎng)不良和視網膜玻璃膜疣。前者最常見于C3腎炎因子陽性患者。

圖1 aHUS診斷流程圖ACA：抗著絲點抗體；aHUS：非典型溶血尿毒綜合征；HUS：溶血尿毒綜合征；STEC-HUS：產志賀毒素大腸桿菌相關溶血性尿毒綜合征；ANA：抗核抗體；CMV：巨細胞病毒；CFH：補體因子H；CFI：補體因子I；CFB：補體因子B；DGKE：甘油二酯激酶ε； EBV：EB病毒；ESRD：終末期腎?。籗Tx：志賀毒素；FACS：流式細胞術；Hb：血紅蛋白；LDH：乳酸脫氫酶；MAHA：微血管病性溶血性貧血；MLPA：多重連接依賴探針擴增技術； PCR：聚合酶鏈反應；HAb：H因子抗體；TMA：血栓性微血管??；TTP：血栓性血小板減少性紫癜；診斷為TMA后,需行臨床和實驗室評估以確定病因。成人患者使用依庫珠單抗前需檢測ADAMTS13活性以排除TTP。所有懷疑aHUS 的患者均應進行STEC-HUS檢查。兒童aHUS患者需進行血清、尿液檢測鈷胺素是否缺乏。懷疑原發(fā)性aHUS的患者需進行補體介導檢測。妊娠相關性aHUS和移植相關性 aHUS 需全面檢測補體水平。其他原因導致的繼發(fā)性aHUS推薦基因檢測

疾病先天遺傳/后天獲得性因素 aHUS(包括移植后和妊娠相關)和C3G都需要檢測血補體蛋白水平，篩查CFH，CD46，CFI，C3，補體因子B(CFB)，THBD，CFHR1，CFHR5和DGKE基因。條件允許時需進行拷貝數(shù)變異、融合基因等復雜的FH/CFHRs區(qū)域基因重組分析。aHUS還需行風險單倍型CFH-H3和MCPggaac基因分型。

所有aHUS患者還應行ADAMTS13活性及志賀毒素大腸桿菌相關檢查。aHUS常見的獲得性因素為抗H因子自身抗體，C3G則為C3腎炎因子、抗H因子抗體。年長者還需檢查血清游離輕鏈。先天或獲得性因素不明確的aHUS和C3G，要積極查找發(fā)病誘因(圖1)。

aHUS患者基因型和表型的關系可以預測疾病預后、治療反應和移植后復發(fā)風險。而C3G的基因型和表型的關系認識有限，無法用來判斷預后以及優(yōu)化治療方案，建議全面基因檢測，縱向觀察獲得性自身抗體如C3腎炎因子和抗H因子抗體在疾病演變中的作用。

治療方案

aHUS 補體抑制劑適用于所有原發(fā)性aHUS患者，代表藥物為依庫珠單抗(表2)。無條件使用依庫珠單抗者，可以嘗試血漿療法?？笻因子抗體相關aHUS需抗細胞治療，并根據(jù)抗體效價適時調整。血漿置換也可用于抗H因子陽性者(圖2)，或危重TMA患者(如昏迷或驚厥)，及懷疑血栓性血小板減少性紫癜(TTP)伴殘留ADAMTS13活性>10%的患者。血漿置換和依庫珠單抗聯(lián)合療法可能在一定程度上提高療效，但有推遲單抗起效的可能。建議盡可能縮短治療期，不建議終生血漿置換或補體抑制治療(圖3)。有補體抑制劑成功治療繼發(fā)性aHUS的個案報道，但缺少臨床試驗支持。

表2 依庫珠單抗療效評估

aHUS：非典型溶血尿毒綜合征；C3：補體成分3；C5；補體成分5；EGTA： 乙二醇四乙酸; ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測定；sC5b-9：可溶性C5b-9；sMAC：可溶性補體攻擊復合物；TCC：終末補體復合物

圖2 抗H因子自身抗體相關性非典型溶血尿毒綜合征(aHUS)的治療

腎移植需在透析最少6個月后且TMA血液學特征和腎外表現(xiàn)緩解時才能實施，期間要根據(jù)復發(fā)風險權衡補體抑制劑的使用(表3)。行活體親屬供腎移植時，需要對供體和受體行遺傳分析。理想的供體應不攜帶任何致病突變基因，并排除補體旁路途徑基因缺陷。由于補體蛋白主要在肝臟內合成，因此肝移植能夠更好地糾正補體蛋白異常，可用于依庫珠單抗療效不佳的aHUS患者。依庫珠單抗改變aHUS患者的自然病程，但用藥方案和治療周期還需要進一步研究。

圖3 補體抑制劑停用建議單抗治療至少6～12月，持續(xù)>3個月腎功能正?；蛘吣I臟慢性病變進展緩慢者建議停用依庫珠單抗。透析患者在停用之前最少維持治療4～6個月。攜帶MCP致病突變的患者(尤其是兒童)如果在治療期間腎功能迅速緩解可考慮在3個月時提前中止治療。停用期間密切關注腎臟纖維化改變程度。移植受者，尤其是既往有移植物功能喪失史者，不宜停止治療

表3 基于風險評估預防移植后aHUS復發(fā)

aHUS：非典型溶血尿毒綜合征；MCP：膜輔助蛋白；a：要求對所有相關基因進行篩查；b：預防性治療要符合當?shù)蒯t(yī)療條文規(guī)定，目前并沒有臨床試驗能支持單一化單抗治療優(yōu)于其他方案；c：腎移植受者的肝臟合成異常補體蛋白、依庫珠單抗療效欠佳或者長期使用經濟負擔太重時可以考慮肝移植；d：由臨床醫(yī)生權衡是否進行預防性血漿置換或者補體抑制治療

C3G 回顧性研究顯示霉酚酸酯治療C3G有效，但缺少前瞻性研究。血漿置換與利妥昔單抗治療不作推薦。C3G腎移植后復發(fā)率高達50%，因此不推薦腎移植。補體抑制劑的療效需要大規(guī)模前瞻性臨床研究來驗證(表4)。

關于C3G治療的研究有限，補體抑制劑的使用和臨床試驗亟待開展。回顧性研究顯示DDD和C3GN的腎存活率有差別，但僅憑電鏡表現(xiàn)還不能夠預測臨床療效預后，需收集病例開展臨床相關研究。目前還缺少臨床數(shù)據(jù)支持sC5b-9水平作為末端補體抑制劑治療的評價參數(shù)和根據(jù)C5b-9腎組織沉積情況進行病理學分層。

表4 C3腎病a治療指南

a：基于單中心、小樣本的回顧性研究，病例報道和專家意見

1 Sethi S,D′Agati VD,Nast CC,et al.A proposal for standardized grading of chronic changes in native kidney biopsy specimens.Kidney Int,2017,91(4):787-789.

2 Goodship TH,Cook HT,Fakhouri F,et al.Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy:conclusions from a "Kidney Disease:Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference.Kidney Int,2017.91(3):539-551.

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.014

南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-06-25