肝郁脾虛證的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)探討＊

劉 燕，陳家旭，鄒小娟，蔣時紅，王明晶，張中華，許亞輝

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué) 鄭州 450046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)北京 100029；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 武漢 437001）

肝郁脾虛證的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)探討＊

劉 燕1,3，陳家旭2,3＊＊，鄒小娟3，蔣時紅1，王明晶1，張中華1，許亞輝1

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué) 鄭州 450046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)北京 100029；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 武漢 437001）

肝郁脾虛證可見于多種臨床疾病，如慢性肝炎、肝硬化、慢性胃炎、消化性潰瘍、腸易激惹綜合征、精神病等。疾病特點(diǎn)決定著證候的癥狀特點(diǎn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)，因此，不同疾病的肝郁脾虛證的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。本文從神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)等幾個方面對肝郁脾虛證的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行了總結(jié)，以便為肝郁脾虛證的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供參考。

肝郁脾虛證 證候生物學(xué)基礎(chǔ) 辨證論治 臨床表現(xiàn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的特色與優(yōu)勢，也是其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最根本的區(qū)別點(diǎn)之一。而證候是中醫(yī)特色最重要的體現(xiàn)，是中醫(yī)診斷的結(jié)果、治療的靶點(diǎn)、處方的依據(jù)、療效判定的參考，其貫穿于辨證論治的始終。

事物的外在表現(xiàn)往往有其內(nèi)在的機(jī)理，即所謂“有其外必有其內(nèi)”。證候在臨床上常常表現(xiàn)為一組相互關(guān)聯(lián)的癥狀，在這些相互關(guān)聯(lián)的表象下面必然蘊(yùn)含著潛在可能的深層次聯(lián)系，即證候的生物學(xué)基礎(chǔ)，即證本質(zhì)。證候的生物學(xué)基礎(chǔ)是中醫(yī)研究的關(guān)鍵科學(xué)問題和重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，闡明證候的生物學(xué)基礎(chǔ)不僅可以使人們解讀中醫(yī)證候的內(nèi)涵，而且可以促進(jìn)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相互溝通。因此運(yùn)用現(xiàn)代生物學(xué)手段找出中醫(yī)證候的本質(zhì)和內(nèi)涵，對于推動中醫(yī)藥理論源頭創(chuàng)新和中醫(yī)現(xiàn)代化的發(fā)展具有重要的意義。

肝郁脾虛證可見于多種臨床疾病，如慢性肝炎、肝硬化、慢性胃炎、消化性潰瘍、腸易激惹綜合征、精神病等。疾病特點(diǎn)決定著證候的癥狀特點(diǎn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)，因此，不同疾病的肝郁脾虛證的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。隨著中醫(yī)診斷客觀化和證候標(biāo)準(zhǔn)化研究的發(fā)展，肝郁脾虛證的證候生物學(xué)內(nèi)涵研究也成為了中醫(yī)研究的熱點(diǎn)之一。為了探索其生物學(xué)內(nèi)涵，中醫(yī)研究者們從多層次、多系統(tǒng)、多角度對本證進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛證表現(xiàn)出了一定的現(xiàn)代生理病理學(xué)基礎(chǔ)，其發(fā)生與機(jī)體內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、循環(huán)、免疫等多系統(tǒng)功能失調(diào)密切相關(guān)。

1 肝郁脾虛證與神經(jīng)系統(tǒng)

20世紀(jì)80年代初，人們就已經(jīng)認(rèn)識到絕大多數(shù)肝郁脾虛證患者有交感、副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，即雙向紊亂，或者副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)等植物神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)[1]。近年來，隨著應(yīng)激理論的引入，不少中醫(yī)研究者基于慢性應(yīng)激理論，對肝郁脾虛證的中樞神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了研究和探索。基于慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的肝郁脾虛證動物模型，明確了肝郁脾虛證大鼠存在HPA軸紊亂的表現(xiàn)[2]。研究表明，長期慢性應(yīng)激可使海馬和杏仁核等腦區(qū)出現(xiàn)顯著的萎縮[3,4]，而應(yīng)激使肝郁脾虛證大鼠海馬可出現(xiàn)細(xì)胞核變形，線粒體嵴模糊，突觸結(jié)構(gòu)不清等病理改變，但是其杏仁核未見明顯病理改變[5]。神經(jīng)系統(tǒng)中大部分快反應(yīng)的興奮性突觸傳遞皆由谷氨酸離子型α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPA受體）受體介導(dǎo)，研究證實(shí)AMPA受體亞基GluR2受體參與了海馬、大腦皮質(zhì)和小腦的運(yùn)動、認(rèn)知與記憶功能，并介導(dǎo)突觸可塑性[6,7]，而肝郁脾虛證大鼠杏仁核和海馬AMPA受體興奮，而可導(dǎo)致海馬與杏仁核出現(xiàn)“興奮-抑制”失衡的現(xiàn)象[8]。

肝郁脾虛證海馬相關(guān)差異表達(dá)基因存在復(fù)雜的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，糖皮質(zhì)激素水平的升高導(dǎo)致了網(wǎng)絡(luò)中一列系分子事件的發(fā)生。肝郁脾虛證大鼠存在海馬神經(jīng)元生長受抑和神經(jīng)元凋亡加速的現(xiàn)象，而此現(xiàn)象與GABRA1基因表達(dá)的上調(diào)密切相關(guān)[9]。有研究采用蛋白質(zhì)芯片及表面增強(qiáng)激光解吸離子化飛行時間質(zhì)譜技術(shù)對肝郁脾虛證模型大鼠海馬差異表達(dá)蛋白進(jìn)行了篩選，結(jié)果檢測出5個差異蛋白均在肝郁脾虛證大鼠海馬中高表達(dá)，可能是肝郁脾虛證海馬特異性標(biāo)志蛋白[10]。突觸后致密蛋白（Postsynaptic-95，PSD-95）是突觸能效的反映指標(biāo)。突觸素（Synaptophysin，SYP）與突觸可塑性關(guān)系密切，是突觸重建的重要標(biāo)志之一[11]。而肝郁脾虛證大鼠海馬神經(jīng)元突觸PSD-95與SYP的水平降低，此改變可導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)記憶功能減退[12]。

2 肝郁脾虛證與內(nèi)分泌系統(tǒng)

來自環(huán)境、社會、工作、生活的任何刺激均能帶給機(jī)體軀體或心理上的應(yīng)激。強(qiáng)烈持久的心理應(yīng)激可累及下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)受累，激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis）軸系，和干擾下丘腦-垂體-性腺軸功能。研究觀察到基于應(yīng)激的肝郁脾虛證大鼠血清三碘甲狀腺氨酸（Serum triiodothyronine，T3）、血清甲狀腺素（Serum thyroxinr，T4）、促甲狀腺釋放激素（Thyrotropin-releasing Hormone，TRH）和促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）均顯著降低，提示肝郁脾虛證大鼠存在下丘腦-垂體-甲狀腺功能低下的情況[13]。慢性束縛應(yīng)激致肝郁脾虛證大鼠血清皮質(zhì)酮（Cortisol，COR），促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）及血漿和下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）的水平顯著降低，提示肝郁脾虛證大鼠HPA軸處于腺垂體和腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，而負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致下丘腦分泌抑制狀態(tài)[14]。肝主疏泄，與人體情志密切相關(guān)，情志因素可通過大腦皮質(zhì)干擾下丘腦-垂體-性腺軸功能，從而可影響大鼠血清中促性腺激素釋放激素（Gonadotrophin Releasing Hormone，GnRH）、卵泡刺激素（Follocle-stimulating Hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（Luteotropic Hormone，LH）、雌二醇（Estrodiol，E2）及睪酮（Testosterone，T）的水平，從而提示肝郁脾虛證存在不同程度的性腺功能軸異常的表現(xiàn)[15]。

3 肝郁脾虛證與消化系統(tǒng)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾升胃降，氣血調(diào)暢。若情志不暢、飲食不節(jié)、脾胃素虛等導(dǎo)致脾胃升降無常，運(yùn)化失職，則可出現(xiàn)上腹疼痛、腹脹、早飽等癥狀，又有研究觀察到肝郁脾虛大鼠存在胃腸消化酶分泌功能減弱和胃腸運(yùn)動調(diào)節(jié)異常的病理改變[16]，說明肝郁脾虛證的病理改變必然與消化系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系。有研究表明肝郁脾虛證候食欲下降、體重減輕、便溏等表現(xiàn)的內(nèi)在生物學(xué)基礎(chǔ)與下丘腦弓狀核神經(jīng)肽（Neuropeptide，NPY）蛋白與基因表達(dá)減少和瘦素受體（Leptin Receptor，ob-R）蛋白與基因表達(dá)增加有著密切的關(guān)系[17]。腦腸肽的增多和減少可引起胃腸道、免疫、神經(jīng)功能失調(diào)而致疾病發(fā)生。P物質(zhì)（P substance，SP）和血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）是兩種重要的腦腸肽，在探尋胃腸動力變化的物質(zhì)基礎(chǔ)中研究較多[18]，而肝郁脾虛證大鼠中樞海馬、杏仁核和外周胃和結(jié)腸組織的SP和VIP的基因表達(dá)與正常大鼠比較有顯著差異，說明這兩物質(zhì)在中樞和外周的分布異?？赡苁歉斡羝⑻撟C腦腸互動功能發(fā)生障礙的原因之一[19]。胃饑餓素（Ghrelin）是第一個被確認(rèn)的能促進(jìn)攝食的胃激素，主要在胃底部被分泌，饑餓素預(yù)治療能保護(hù)和治療胃[20]、腸[21,22]、胰腺[23]，甚至是心臟[24]等相關(guān)器官的疾病，而肝郁脾虛證模型大鼠的血漿及胃底部組織中Ghrelin含量的下降，也說明肝郁脾虛證脾虛的部分生物學(xué)基礎(chǔ)與饑餓素通路中相關(guān)指標(biāo)的變化可能有一定關(guān)聯(lián)[25]。

4 肝郁脾虛證與循環(huán)系統(tǒng)

肝藏血、脾統(tǒng)血，所以肝脾兩臟對氣血津液的調(diào)節(jié)與血液的化生有著重要的作用，因此肝郁脾虛證與臨床血液循環(huán)系統(tǒng)的病變有一定的相關(guān)性。慢性應(yīng)激可抑制甲狀腺軸和性腺軸，影響生長激素的生成[26-28]，而甲狀腺激素、睪酮和生長激素可提高組織對氧的需求，從而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，所以這些激素含量降低可造成機(jī)體貧血[29]，因此，大部分肝郁脾虛證患者可出現(xiàn)面色萎黃、頭暈、氣短等貧血癥狀。有研究表明肝郁脾虛因素會影響機(jī)體的血液系統(tǒng)，機(jī)體在遭受應(yīng)激時，雖然短期能使中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加以對抗傷害，但長期肝失疏泄、脾失健運(yùn)，可致神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂，造成貧血和淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，使機(jī)體運(yùn)氧能力和抵抗力下降[30]。血液流變性主要反映血液的流動性和粘滯性，不僅影響機(jī)體微循環(huán)及組織的血液灌流，也是導(dǎo)致血栓性疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素[31,32]。肝郁脾虛證大鼠血液呈高黏度、且表現(xiàn)出血栓易形成的狀態(tài)，表明肝郁脾虛證的血液流變存在異常，且血漿TXB2-PG1α平衡失調(diào)，主要與血漿和血小板因素的參與有關(guān)[33]，也可能與紅細(xì)胞自身流變性質(zhì)變化及血小板有關(guān)[34]。

5 肝郁脾虛證與免疫系統(tǒng)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：“怒傷肝，久則郁”，說明強(qiáng)烈的心理應(yīng)激可以導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生功能改變，從而會使人或動物免疫功能受損[35]。脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾氣虛不能實(shí)表護(hù)衛(wèi)可致機(jī)體防御功能下降。而肝郁脾虛證為肝郁和脾虛的綜合，另外有研究表明肝郁脾虛證動物表現(xiàn)出一定的免疫功能紊亂的狀態(tài)[36]，從而說明肝郁脾虛證的發(fā)生與機(jī)體免疫功能改變有著密切的關(guān)系。許多研究者們試圖從實(shí)驗(yàn)指標(biāo)層面來證實(shí)肝郁脾虛證免疫功能的改變，研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證大鼠血清胃泌素、巨噬細(xì)胞吞噬功能、免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、T細(xì)胞增殖能力、白介素2（Interleukin-2，IL-2）和白介素6（Interleukin-6，IL-6）顯著降低[37,38]。大鼠在肝郁脾虛因素刺激下，脾臟T淋巴細(xì)胞增殖率、遲發(fā)型超敏反應(yīng)（Delayed Type Hypersensitivity，DTH）及胸腺指數(shù)明顯升高，而血清溶血素水平、脾溶血空斑形成細(xì)胞、脾臟指數(shù)及腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能均降低，而行疏肝健脾治療可明顯改善肝郁脾虛證大鼠免疫功能紊亂和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)失調(diào)。表明肝郁脾虛因素可影響機(jī)體免疫細(xì)胞分化和增殖，在其早期可促進(jìn)骨髓增殖[39]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)烈心理應(yīng)激所致的肝郁脾虛證可能通過降低機(jī)體免疫功能，特別是降低CD4+、TH細(xì)胞、TH1亞群的功能而引起機(jī)體免疫失衡，從而影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[40]。

6 肝郁脾虛證與代謝系統(tǒng)

《素問·經(jīng)脈別論》：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋”，又“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！敝赋隽宋镔|(zhì)從胃腸管腔轉(zhuǎn)運(yùn)至經(jīng)脈的過程，這個過程與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝過程非常相似，說明中醫(yī)的肝與脾在此過程中扮演了重要的角色?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)代謝組學(xué)所要揭示的是人體生化網(wǎng)絡(luò)對所有的干擾因素進(jìn)行應(yīng)答和改變的終端信息，其所揭示的內(nèi)容與中醫(yī)“證”的內(nèi)涵較為接近，所以代謝組學(xué)技術(shù)為揭開中醫(yī)“證”的面紗提供了新的契機(jī)。將代謝組學(xué)技術(shù)與肝郁脾虛證代謝系統(tǒng)生物學(xué)研究相結(jié)合可能會找出此證的標(biāo)志性代謝產(chǎn)物。有研究者采用代謝組學(xué)技術(shù)觀察了慢性束縛應(yīng)激致肝郁脾虛證大鼠的代謝產(chǎn)物的改變，得出其代謝表型為乳酸、膽堿、NAC、飽和脂肪酸含量上升，血糖、不飽和脂肪酸、HDL、3.44 ppm等化合物含量降低[44]。另外肝郁脾虛證亞健康患者尿液的代謝組學(xué)分析顯示，其中的檸檬酸、氧化三甲胺，馬尿酸的含量低于正常[45]。余王琴[46]等利用代謝組學(xué)方法對肝郁脾虛證胃潰瘍大鼠血清代謝產(chǎn)物進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證胃潰瘍發(fā)病會引起體內(nèi)不飽和脂肪酸和能量代謝通路顯著變化。

綜上所述，肝郁脾虛證的病變涉及了機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫，循環(huán)和代謝系統(tǒng)的變化，另外肝郁脾虛證可見于臨床多種疾病，其病變程度具體到不同疾病輕重不一，嚴(yán)重困擾了患者的日常生活。雖然對肝郁脾虛證生物學(xué)內(nèi)涵的研究已開展多年，其研究也深入到機(jī)體各個系統(tǒng)，甚至具體到細(xì)胞、蛋白分子、基因以及代謝產(chǎn)物等，所采用的研究手段也隨著科技的發(fā)展日益先進(jìn)，但是到目前為止仍然沒有找到肝郁脾虛證的特定的生物學(xué)標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。

目前研究顯示肝郁脾虛證的形成與長期慢性的應(yīng)激有著密切的關(guān)系，而長期慢性應(yīng)激會引起星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙，從而不能抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的突觸間隙中谷氨酸水平，誘發(fā)興奮性氨基酸毒性，破壞神經(jīng)元的可塑性[47]。以往對肝郁脾虛證涉及神經(jīng)系統(tǒng)病變的研究僅止于神經(jīng)元的病變，對膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙尚未涉及，那么星形膠質(zhì)細(xì)胞功能病變是否參與了肝郁脾虛證的發(fā)生，將成為本研究下一步研究目標(biāo)。

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Discussion on Modern Biological Basis of Liver-qi Stagnation and Spleen Deficiency Syndrome

Liu Yan1,3,Chen Jiaxu2,3,Zou Xiaojuan3,Jiang Shihong1,Wang Mingjing1,Zhang Zhonghua1,Xu Yahui1
(1.Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046,China;2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;3.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 437001,China)

Liver-qistagnation and spleen deficiency syndrome can be seen in a variety of clinical diseases,such as chronic hepatitis,liver cirrhosis,chronic gastritis,peptic ulcer,irritable bowel syndrome(IBS),psychosis and so on.Disease characteristics determine the symptom characteristic and criterion of syndrome differentiation and treatment.Therefore,different diseases with liver-qistagnation and spleen deficiency syndrome have different clinical manifestation and diagnostic criteria.This paper summarized the modern biological basis of liver-qistagnation and spleen deficiency syndrome from the nervous system,endocrine system,digestive system,circulatory system,immune system and metabolic system,in order to provide reference for researches on modern biology basis of liver-qistagnation and spleen deficiency syndrome.

Liver-qistagnation and spleen deficiency syndrome,biological basis of syndrome,syndrome differentiation and treatment,clinical manifestation,diagnostic criteria

10.11842/wst.2017.08.026

R229

A

2017-05-11

修回日期：2017-08-23

＊ 國家自然科學(xué)基金（No.81473597）個肝郁脾虛型抑郁癥海馬-杏仁核神經(jīng)活性甾體變化及逍遙散的作用機(jī)理，負(fù)責(zé)人：陳家旭，北京市自然科學(xué)基金（No.7152093）基于中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放的逍遙散抗抑郁機(jī)理研究，負(fù)責(zé)人：陳家旭請補(bǔ)充兩項(xiàng)基金的名稱，負(fù)責(zé)人

＊＊ 通訊作者：陳家旭，北京市朝陽區(qū)北三環(huán)東路11號北京中醫(yī)藥大學(xué)，主要研究方向：？？？中醫(yī)診斷學(xué)

（責(zé)任編輯：吳 朦，責(zé)任譯審：王 晶）