血管性抑郁癥功能磁共振成像研究進(jìn)展＊

譚 賽 黃世敬 方繼良

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心 北京 102600；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū) 北京 102600；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科 北京 102600）

血管性抑郁癥功能磁共振成像研究進(jìn)展＊

譚 賽1,2黃世敬1＊＊方繼良3＊＊

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心 北京 102600；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū) 北京 102600；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科 北京 102600）

旨在總結(jié)血管性抑郁癥（Vascular Depression,VD）腦部功能磁共振成像的研究進(jìn)展情況，包括彌散張量成像和血氧水平依賴功能磁共振成像。通過(guò)對(duì)VD患者腦組織及腦功能進(jìn)行實(shí)時(shí)成像，發(fā)現(xiàn)與抑郁相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)通路及腦功能活動(dòng)發(fā)生變化。其中腦白質(zhì)異常高信號(hào)是VD主要病理改變，邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-丘腦環(huán)路破壞是VD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。前額葉皮質(zhì)、邊緣皮質(zhì)（如扣帶回、海馬回）、杏仁核、小腦等腦區(qū)的異常功能連接為VD功能影像學(xué)的主要表現(xiàn)。血管性抑郁發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，功能磁共振成像作為一種非損傷性活體檢測(cè)技術(shù)將對(duì)血管性抑郁的全面認(rèn)識(shí)發(fā)揮重要作用，為VD的臨床診療提供新的思路。

血管性抑郁 彌散張量成像 血氧水平依賴功能磁共振成像 研究進(jìn)展

血管性抑郁（Vascular Depression，VD）是一種與腦血管疾病或血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的老年期抑郁綜合征。隨著人口老齡化及心腦血管疾病發(fā)病率逐年增加，VD的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)。目前醫(yī)學(xué)研究普遍認(rèn)為抑郁癥發(fā)病與某些功能腦區(qū)的損害相關(guān)[1]，與VD關(guān)系最為密切的為邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-丘腦環(huán)路（Limbic Cortical Striatal Pallidal Thalamic，LCSPT）的破壞。對(duì)VD的研究也不僅僅局限在腦形態(tài)學(xué)改變，現(xiàn)已廣泛延伸至腦功能成像的研究。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且腦部疾病臨床機(jī)制研究難以進(jìn)行，功能磁共振成像掃描不損害人體，且直觀可視化成像，成為近十幾年來(lái)精神疾病相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)技術(shù)，特別是磁共振彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）和血氧水平依賴功能磁共振成像（Blood Oxygen Level Dependent Functional Magnetic Resonance Imaging，BOLD-fMRI）等技術(shù)的運(yùn)用，為廣大科研人員對(duì)VD的全面認(rèn)識(shí)提供了新的探索方向?，F(xiàn)就有關(guān)VD的功能磁共振成像包括DTI及BOLD-fMRI的研究進(jìn)展予以綜述。

1 VD主要病理

與年輕時(shí)發(fā)病的抑郁相比，血管性抑郁患者有更多更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)異常更為明顯，而家族遺傳因素則較為少見(jiàn)。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[2,3]，與早發(fā)型抑郁相比，遲發(fā)型抑郁癥擁有更高概率和更嚴(yán)重的T2加權(quán)高信號(hào)；伴有MRI高信號(hào)的遲發(fā)型抑郁受到的神經(jīng)心理?yè)p傷程度比早發(fā)型抑郁更加嚴(yán)重；更高機(jī)率更嚴(yán)重的MRI高信號(hào)對(duì)一般療法反應(yīng)性較差。在此基礎(chǔ)上，Alexopoulos等[4]首次提出VD的概念，并將VD分為三類：（1）卒中后導(dǎo)致的抑郁；（2）臨床無(wú)卒中表現(xiàn)，但MRI顯示腦白質(zhì)高信號(hào)或無(wú)癥狀梗死的抑郁癥；（3）無(wú)卒中病史，MRI也無(wú)腦實(shí)質(zhì)信號(hào)異常，但具有血管危險(xiǎn)因素的抑郁癥。其中，腦白質(zhì)損害（白質(zhì)異常高信號(hào)）是VD主要病理改變[5]，腦小血管病是VD發(fā)病潛在病因[6]。Krishnan等[7]又進(jìn)一步提出了皮質(zhì)下缺血性抑郁（Subcortical Ischemic Depression，SID）的概念，即腦部影像學(xué)上存在腦白質(zhì)疏松和/或多發(fā)性腔隙性腦梗死的晚發(fā)型抑郁，用以描述皮質(zhì)下缺血性改變所導(dǎo)致的VD。

VD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今尚無(wú)一致定論，是生物、心理、社會(huì)因素等綜合作用的結(jié)果。其中，腦血管損害與之密切相關(guān)[8]。有研究表明，梗死后抑郁患者腦血管反應(yīng)性顯著降低[9]，梗死后抑郁的嚴(yán)重程度、神經(jīng)功能受損的嚴(yán)重程度與腦血流減少均顯著相關(guān)[10]，經(jīng)抗抑郁治療后可改善腦部血流，減輕抑郁癥狀，改善預(yù)后[11]。額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)回路參與情感和執(zhí)行功能的調(diào)節(jié)，而腦血管病多損害這些部位。由于腦部微血管病變?cè)斐纱竽X白質(zhì)慢性缺血性損害，破壞了LCSPT，最終導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)異常與心境障礙[12]。其中，前額葉皮質(zhì)與情感的意識(shí)經(jīng)歷有關(guān)，顳葉主要功能與聽(tīng)覺(jué)、語(yǔ)言及記憶有關(guān)，邊緣系統(tǒng)則與調(diào)解本能和情感行為有關(guān)。近來(lái)對(duì)抑郁患者的腦結(jié)構(gòu)研究也反復(fù)證實(shí)了這些抑郁相關(guān)腦區(qū)的異常[13,14]。

2 DTI在VD中應(yīng)用

DTI是一種通過(guò)測(cè)量水分子擴(kuò)散的方向和速度來(lái)顯示腦白質(zhì)纖維束并定量測(cè)定其損害程度的新型MRI技術(shù)，也是目前唯一無(wú)創(chuàng)顯示白質(zhì)纖維束完整性的影像學(xué)方法。最常用的統(tǒng)計(jì)分析參數(shù)有表觀彌散系數(shù)(Apparent Diffusion Coefficient，ADC)及各向異性分?jǐn)?shù)(Fraetional Anisotropy，F(xiàn)A)，其中ADC反映所有方向上的水分子擴(kuò)散大小的平均值，F(xiàn)A反映腦組織中水分子的各向異性的特征。FA值下降與白質(zhì)退行性改變正相關(guān)，包括軸突損傷、髓鞘破壞等[15]。一般采用基于體素的分析（Voxel-Based Analysis，VBA）法、興趣區(qū)（Region of Interest，ROI）法進(jìn)行研究。

2.1 DTI與卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）

大腦白質(zhì)纖維束的完整性是LCSPT環(huán)路功能實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)，當(dāng)卒中導(dǎo)致病灶與周邊腦區(qū)白質(zhì)纖維束發(fā)生連接異常時(shí)，可引起情緒處理、加工障礙，卒中后出現(xiàn)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高[16]。張彤等[17]研究發(fā)現(xiàn)，非PSD患者雙側(cè)額中回白質(zhì)的FA值大于PSD者，提示PSD的發(fā)生可能與前額葉背外側(cè)神經(jīng)環(huán)路受損導(dǎo)致白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。腦卒中部位是PSD發(fā)生的決定因素，病灶位置不同其卒中后抑郁的表現(xiàn)也不盡一致。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)大腦半球，特別是左側(cè)額極損傷的患者PSD發(fā)生率更高[18]。Brookes等[19]研究卻指出，PSD的發(fā)生與身體殘疾相關(guān)，而與FA值的變化無(wú)關(guān)。認(rèn)為PSD是神經(jīng)微結(jié)構(gòu)損傷后的外在表現(xiàn)，可能是卒中病灶直接破壞或間接遠(yuǎn)隔效應(yīng)導(dǎo)致了情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的破壞[20]。

國(guó)外研究將DTI作為PSD患者療效觀察的手段，在基于體素和感興趣區(qū)的分析方法中發(fā)現(xiàn)，PSD患者前扣帶回背側(cè)、前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、胼胝體膝部、海馬、左側(cè)放射冠、右側(cè)上縱束等區(qū)域FA值降低提示臨床癥狀無(wú)緩解或緩解率低[21,22]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，前額葉FA值升高提示抗抑郁治療失敗[23]。盡管目前國(guó)內(nèi)外對(duì)DTI與PSD的研究很多，研究結(jié)果卻不盡相同，今后仍需加大樣本量、完善研究設(shè)計(jì)，進(jìn)一步探究PSD腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律及其在抑郁發(fā)病機(jī)制中的作用，為PSD的臨床診斷提供依據(jù)。

2.2 DTI與腦白質(zhì)高信號(hào)

Taylor等[24]對(duì)抑郁癥患者的皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMHs）行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域FA值降低、ADC值上升，證實(shí)了抑郁癥患者WMHs標(biāo)志著腦白質(zhì)纖維損害的理論。前額葉白質(zhì)的損害是老年性抑郁癥主要的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[25]。前額葉和顳葉白質(zhì)纖維損傷與老年抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)[15]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用DTI對(duì)VD患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變、纖維束走行進(jìn)行研究，進(jìn)一步證實(shí)了白質(zhì)纖維損傷與VD之間的關(guān)系。Dalby[26]等研究發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)性抑郁的嚴(yán)重程度與大腦左上縱束、右溝束的橫行交叉纖維損害有關(guān)，與正常白質(zhì)相比，腦白質(zhì)病變的FA值顯著降低，ADC值顯著增高。提示腦白質(zhì)損害對(duì)橫行交叉的白質(zhì)完整性有很大的影響，F(xiàn)A值與抑郁的嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)。腦白質(zhì)完整性損害可能與抑郁發(fā)病有關(guān)，改善前額葉腦白質(zhì)的完整性可緩解抑郁狀態(tài)[27]。Murphy等[28]研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥額葉-紋狀體-邊緣系統(tǒng)白質(zhì)完整性下降，額葉-紋狀體-邊緣系統(tǒng)的多個(gè)腦區(qū)，包括扣帶前回、扣帶后回、前額葉、島葉、海馬等部位的FA值降低，并與執(zhí)行功能障礙有顯著相關(guān)性。這種白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致了皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的聯(lián)絡(luò)喪失，從而損傷調(diào)節(jié)情感的神經(jīng)環(huán)路，進(jìn)一步支持LCSPT在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中起重要作用的假說(shuō)。腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常有可能成為VD診斷的潛在生物學(xué)標(biāo)志。

Colloby等發(fā)現(xiàn)[29]，與同齡健康老年對(duì)照組相比，老年抑郁患者在前額葉、顳葉、中腦FA值較低。老年抑郁癥患者抗抑郁治療的低反應(yīng)性可能與額葉微結(jié)構(gòu)的異常有關(guān)，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常導(dǎo)致抗抑郁藥低反應(yīng)的存在，這可能是VD病理生理基礎(chǔ)之一[30]。這種損害可能為一種可逆性的改變，能夠隨著臨床癥狀的緩解而得到改善[31]。

2.3 DTI與血管危險(xiǎn)因素

血管危險(xiǎn)因素是誘發(fā)VD發(fā)病的重要原因之一。Taylor等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在控制年齡、性別、高血壓、心臟疾病因素后，發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者右側(cè)額上回的FA值較正常對(duì)照組顯著降低，提示該區(qū)域腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與抑郁有關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血管危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致WMHs的發(fā)生。DTI是檢測(cè)腦室周、皮質(zhì)下WMHs的靈敏技術(shù)，進(jìn)一步結(jié)合血管危險(xiǎn)因素，可能對(duì)VD的預(yù)防和診斷具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

3 BOLD-fMRI在VD中應(yīng)用

BOLD-fMRI即通常意義的fMRI，它是利用局部代謝、腦血流量、氧化血紅蛋白濃度及MR信號(hào)之間的關(guān)系進(jìn)行圖像采集，并通過(guò)計(jì)算機(jī)應(yīng)用相關(guān)分析軟件統(tǒng)計(jì)繪制大腦皮層功能連接的一種新型技術(shù)。該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了腦形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的結(jié)合，具有無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，并能將腦功能區(qū)可視化。腦fMRI研究包括任務(wù)相關(guān)和靜息態(tài)兩種模式，后者靜息態(tài)腦功能磁共振（Resting State Functional Magnetic Resonance Imaging，rsfMRI）更簡(jiǎn)單易行，受試者易配合，影響因素較少，對(duì)臨床診斷和治療評(píng)估更有意義。

大腦在靜息狀態(tài)下存在許多重要的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，其中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常在抑郁發(fā)病中起著重要作用[33]。但目前研究結(jié)果不盡一致，可能與抑郁復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。抑郁癥的前額葉皮質(zhì)、邊緣皮質(zhì)（如扣帶回、海馬回）、杏仁核、小腦、紋狀體等皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，這些腦區(qū)是fMRI研究的主要感興趣區(qū)并存在異常功能連接[34,35]，從形態(tài)及功能上支持了抑郁癥神經(jīng)病理環(huán)路的假說(shuō)。

老年抑郁患者在左側(cè)顳上/下回、左側(cè)舌回、右枕中回的ALFF降低，在左中央前回和雙側(cè)額上回的ALFF增加，與對(duì)照組在整個(gè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉皮層、小腦和大腦邊緣區(qū)域之間的ALFF值普遍存在差異[36]。表明靜息狀態(tài)下抑郁癥患者多個(gè)腦區(qū)存在持續(xù)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常。Bohr等[37]通過(guò)對(duì)晚發(fā)性抑郁癥患者和控制組的功能連接進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)與控制組相比，晚發(fā)性抑郁癥患者在后內(nèi)側(cè)頂葉區(qū)域具有較高的功能連接，而且顯示出更多與較遠(yuǎn)腦區(qū)的功能連接，在右側(cè)尾狀核的連接比較分散?？梢?jiàn)，血管性抑郁癥存在多個(gè)局部腦功能和腦網(wǎng)絡(luò)功能連接異常，小腦功能活動(dòng)異常在抑郁癥病理生理模型中也具有重要作用[38]。近期研究發(fā)現(xiàn)[39]，老年抑郁癥患者的小腦-大腦間功能連接有所改變，其中，小腦-腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的功能連接與其認(rèn)知功能相關(guān)，小腦-后扣帶回連接與其情緒加工相關(guān)。

對(duì)臨床治愈的首發(fā)老年抑郁患者的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁組較對(duì)照組在右額上回、兩側(cè)殼核和左中央后回的ReHo增高，兩側(cè)額上回、左額中回、右顳上回和顳中回、兩側(cè)楔前葉和右中央后回的ReHo降低，其右殼核、左額上回的ReHo值與執(zhí)行功能呈顯著負(fù)相關(guān)，表明緩解期抑郁癥患者靜息態(tài)腦功能活動(dòng)仍存在異常[40]，緩解期女性抑郁癥病人殼核的低頻振幅增高，可能是構(gòu)成潛在的抑郁癥易感特質(zhì)相關(guān)的標(biāo)記[41]。Tadayonnejad等[42]對(duì)晚發(fā)性抑郁癥大腦種子點(diǎn)的功能連接進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)性抑郁癥在右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)前扣帶皮層和雙側(cè)額上回區(qū)域連通性明顯降低，其中右側(cè)前扣帶皮層和雙側(cè)額上回區(qū)域連通性的改變與抑郁癥嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

4 成像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

DTI技術(shù)通過(guò)在活體狀態(tài)下以三維成像方式顯示腦內(nèi)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)通路及纖維束走行方向，對(duì)腦白質(zhì)纖維與腦連接的定量分析，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)VD腦內(nèi)微結(jié)構(gòu)變化機(jī)制，但不能提供皮層功能情況的信息。BOLD-fMRI恰好彌補(bǔ)了這一缺陷，主要用于檢測(cè)腦皮層的功能連接。兩者的聯(lián)合應(yīng)用，為抑郁癥神經(jīng)功能連接的研究提供了物質(zhì)及可依賴的解剖基礎(chǔ)。VandenHeuvel等[43]使用DTI與fMRI相結(jié)合的方法，同時(shí)研究靜息狀態(tài)腦結(jié)構(gòu)通路的白質(zhì)纖維束分布和功能連接網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，至少發(fā)現(xiàn)有八套靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)內(nèi)部之間存在結(jié)構(gòu)連接。如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)各腦區(qū)間扣帶白質(zhì)束，上額枕白質(zhì)束，胼胝體膝部白質(zhì)束等構(gòu)成了功能連接的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。表明靜息狀態(tài)的很多功能連接有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，靜息態(tài)功能連接與解剖連接之間可能存在密切的聯(lián)系。

5 總結(jié)與展望

VD是老年期抑郁的一種亞型[4,44]，其中，腦白質(zhì)損害（白質(zhì)異常高信號(hào)）是VD主要病理改變，LCSPT的破壞是VD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，各個(gè)腦區(qū)包括前額葉皮質(zhì)、邊緣皮質(zhì)（如扣帶回、海馬回）、杏仁核、小腦等的異常功能連接為VD的在功能影像學(xué)上的主要表現(xiàn)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外就VD做了大量腦功能研究，但結(jié)果不盡相同。尤其是VD中的卒中后抑郁，其卒中部位、大小、時(shí)間等是否對(duì)腦功能產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步深入研究。腦功能研究方法的選擇及應(yīng)用也是值得關(guān)注的問(wèn)題。

盡管目前有關(guān)抑郁癥功能研究相對(duì)較多，但功能影像仍然是一種定量多于定性的研究手段，難以保證個(gè)體水平上的功能意義，這也是目前腦功能影響研究的一個(gè)瓶頸。在今后研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量、完善研究設(shè)計(jì)、改進(jìn)功能研究方法，為VD的腦功能研究奠定科學(xué)依據(jù)，為VD的診斷和治療提供新思路。

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Research Development of Functional Magnetic Resonance Imaging on Vascular Depression

Tan Sai1,2,Huang Shijing1,Fang Jiliang3
(1.Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.South Zone of Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;3.Department of Radiation,Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China)

The paper was aimed to summarize the development of vascular depression(VD)in functional magnetic resonance imaging(fMRI)of brain research,including diffusion tensor imaging and blood oxygenation level dependentfMRI.Through the real-time imaging of brain tissues and brain function in VD patients,it was found that the neurological and brain function in the brain regions related to depression were changed.The main pathologic changes were abnormal white matter hyperintensities of the brains.The key link of VD pathogenesis was that limbic systemcortex-striatum-thalamus circuits were destroyed.And the main performance of VD in fMRI was abnormal brain function connection in prefrontal cortex,limbic cortex(i.e.,cingulate gyrus,hippocampal gyrus),amygdala,cerebellum,and etc.in fMRI.The pathogenesis of VD was complex.As a noninvasive living brain function detection technique,fMRI will play an important role in the comprehensive understanding of VD and provide new ideas in clinical diagnosis and treatment.

Vascular depression,diffusion tensor imaging,blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging,research development

10.11842/wst.2017.08.015

R965

A

2017-06-13

修回日期：2017-07-12

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81573790)：基于IncRNAmiRNA網(wǎng)絡(luò)對(duì)神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)調(diào)控探討益氣開郁中藥抗抑郁機(jī)制，負(fù)責(zé)人：黃世敬；北京市科技計(jì)劃（Z161100001816013）：開心解郁顆粒治療血管性抑郁的成藥性研究，負(fù)責(zé)人：黃世敬。

＊＊ 通訊作者：黃世敬，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)腦病。方繼良，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)臨床影像。

（責(zé)任編輯：陳 寧，責(zé)任譯審：王 晶）