逍遙散抗抑郁和抗焦慮研究進(jìn)展＊

李曉娟，陳家旭**，周雪明,2，王亭曄，宋 明，侯雅靜，王方方

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 北京 100029；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 哈爾濱 150040）

逍遙散抗抑郁和抗焦慮研究進(jìn)展＊

李曉娟1，陳家旭1**，周雪明1,2，王亭曄1，宋 明1，侯雅靜1，王方方1

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 北京 100029；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 哈爾濱 150040）

抑郁癥和焦慮癥是常見(jiàn)的嚴(yán)重危害人類身心健康的精神疾病。抑郁和焦慮作為一種生物-心理-社會(huì)交互致病的疾病，單一、靶向的藥物療效較差。中藥復(fù)方逍遙散自身的多成分特點(diǎn)，決定了其能夠多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多層次地調(diào)節(jié)抑郁和焦慮。本課題組多年從事對(duì)逍遙散抗抑郁和焦慮的基礎(chǔ)和臨床研究，發(fā)現(xiàn)逍遙散具有“雙向調(diào)節(jié)”和“多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多層次”的兩大特征。然而，要分析清楚逍遙散抗抑郁和焦慮的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，尚需進(jìn)一步借助多種學(xué)科研究手段，以病證結(jié)合為前提，圍繞中醫(yī)證，納入疾病和證候雙重評(píng)價(jià)手段，以腦腸軸為切入點(diǎn)，密切結(jié)合方證耦合機(jī)制開(kāi)展研究。

逍遙散 抑郁癥 焦慮癥 藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

抑郁癥是一種常見(jiàn)的情感性精神障礙，具有發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)、致殘率高等特點(diǎn)，是一類嚴(yán)重危害人類身心健康的精神疾病。抑郁癥是以一組持久而顯著的心境改變?yōu)榛九R床表現(xiàn)，具體包括情緒低落、興趣缺乏及樂(lè)趣喪失三個(gè)關(guān)鍵癥狀[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的日益增加，抑郁癥的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料顯示，從1990年至2013年，抑郁癥的患病人數(shù)從4.16億增長(zhǎng)到6.15億，增長(zhǎng)率接近50%。抑郁癥所造成的殘疾位居首位，預(yù)計(jì)至2020年抑郁癥的疾病負(fù)擔(dān)將上升至第2位，僅次于缺血性心臟病。目前，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制存在著多種假說(shuō)，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能假說(shuō)、免疫系統(tǒng)異常假說(shuō)等，因此臨床上抗抑郁藥物可分為三環(huán)類、四環(huán)類、神經(jīng)遞質(zhì)類抑制劑以及單胺氧化酶抑制劑等類別。但各類藥物均不同程度地存在效果不理想、毒副作用等缺陷，如神經(jīng)遞質(zhì)類抑制劑是新一代主流抗抑郁藥物，存在起效延遲的不足，研究發(fā)現(xiàn)起效延遲不僅降低了抑郁癥患者的依從性，還增加了患者自殺的危險(xiǎn)[2]。焦慮癥是另一種常見(jiàn)的精神障礙，主要表現(xiàn)以廣泛和持續(xù)性焦慮或反復(fù)發(fā)作的驚恐不安為主要特征，常伴植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和運(yùn)動(dòng)不安等行為異常。同抑郁癥相似，近年來(lái)隨著社會(huì)壓力的增大，焦慮癥已成為危害健康的另一大精神類疾病。據(jù)報(bào)道，2010年全球約有2.7億焦慮癥患者，約占人口總數(shù)的4.5%，且發(fā)現(xiàn)約有33.7%的人在一生中的某段時(shí)間都曾遭到焦慮障礙的困擾[3]。由于焦慮癥和抑郁癥在發(fā)病機(jī)制上存在很多相似之處，故諸如神經(jīng)遞質(zhì)類抑制劑如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-Noradrenalin Reuptake Inhibitors，SNRIs）是目前治療焦慮障礙的一線藥物，因此在焦慮癥的治療同樣存在不同程度的不良反應(yīng)。由此可見(jiàn)，抑郁癥和焦慮癥作為典型的生物、心理、社會(huì)交互作用而致病的疾病，引起機(jī)體多層次、多系統(tǒng)的病理改變，因此作用單一、靶向的藥物療效較差。中醫(yī)學(xué)以整體觀念認(rèn)識(shí)疾病，中藥治療存在多層次、多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，因此在抑郁癥和焦慮癥治療中具有一定的潛力和優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有抑郁癥和焦慮癥的病名，但從病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)及治療等方面，二者均可歸類于情志病的范疇。抑郁癥歸屬于“郁證”范圍，可散見(jiàn)于百合病、臟躁、失眠、健忘以及梅核氣等疾病中；焦慮癥易可歸屬于“郁證”范圍，可散見(jiàn)“驚悸”、“怔忡”、“不寐”、“健忘”、“臟躁”、“百合病”、“卑惵”、“燈籠病”、“奔豚氣”等疾病中。鑒于中醫(yī)“肝”藏象的生理病理與情志存在最為密切的關(guān)系，中醫(yī)“肝”為抑郁癥和焦慮癥發(fā)病的核心病位。因此，疏肝類復(fù)方在抑郁癥和焦慮癥的臨床治療和基礎(chǔ)研究尤為受到關(guān)注。

1 分類綜述

1.1 逍遙散概況

逍遙散源于宋《太平惠民和劑局方》，原方記載由“甘草（微炙赤）半兩，當(dāng)歸（去苗，銼，微炒）、茯苓（去皮，白者）、芍藥（白）、白術(shù)、柴胡（去苗）各一兩。上為粗末。每服二錢，水一大盞，燒生姜一塊切破，薄荷少許，同煎至七分，去渣熱服，不拘時(shí)候”。原方收錄在婦人卷，故主治“血虛勞倦，五心煩熱，肢體疼痛，頭目昏重，心忪頰赤，口燥咽干，發(fā)熱盜汗，減食嗜臥，及血熱相搏，月水不調(diào)，臍腹脹痛，寒熱如瘧。又療室女血弱陰虛，榮衛(wèi)不和，痰嗽潮熱，肌體羸瘦，漸成骨蒸”婦人諸疾。全方可疏肝解郁、健脾和營(yíng)，因此逍遙散的治療范圍不僅僅局限于婦科疾病。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散所治病種可達(dá)80余種，涉及內(nèi)、外、婦、兒、皮各科，其中以婦科疾病最為常見(jiàn)，尤其是乳腺增生?。粌?nèi)科疾病常用治療消化系統(tǒng)疾病和精神疾病[4]。逍遙散現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散全方具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、免疫、保肝、增加腸蠕動(dòng)、改善微循環(huán)等作用。

在諸多作用中，其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)的作用，使得逍遙散成為精神疾病特別是抑郁癥和焦慮癥的關(guān)注熱點(diǎn)。逍遙散治療抑郁癥的臨床研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散聯(lián)合西藥（帕羅西汀片或黛力新）治療抑郁癥的臨床療效顯著[5]。循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)逍遙散聯(lián)合西藥治療抑郁癥在療效及減少不良反應(yīng)上具有一定的優(yōu)勢(shì)[6]?；A(chǔ)研究表明，逍遙散在不同程度上改善抑郁動(dòng)物的抑郁行為，可以增加抑郁動(dòng)物在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的水平運(yùn)動(dòng)距離、垂直站立次數(shù)和中央?yún)^(qū)停留時(shí)間[7]，可以縮短抑郁動(dòng)物強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間[8]，還可以增加抑郁動(dòng)物糖水消耗率[9]等。逍遙散治療焦慮癥的臨床研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散加減治療廣泛性焦慮障礙的療效確切，近期與遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于黛力新，且不良反應(yīng)輕[10]。逍遙散及其加減聯(lián)合右佐匹克隆、鹽酸丁螺環(huán)酮、氟西汀等西藥治療焦慮癥的效果與經(jīng)典抗焦慮藥物相比，有明顯的優(yōu)勢(shì)[11]?；A(chǔ)研究表明，逍遙散可以有效改善焦慮動(dòng)物的焦慮行為，增加焦慮大鼠在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中的開(kāi)放臂進(jìn)入次數(shù)和停留時(shí)間[12]，縮短焦慮大鼠新奇環(huán)境抑制實(shí)驗(yàn)的攝食潛伏期[13]；針對(duì)逍遙散治療抑郁癥和焦慮癥的藥理研究發(fā)現(xiàn)，逍遙復(fù)方中有效部位含有揮發(fā)油、生物堿類、黃酮類、皂苷類、多糖類等[14]。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中柴胡提取物能夠提高中樞神經(jīng)興奮性[15]；當(dāng)歸水提部位具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用，藁本內(nèi)酯具有鎮(zhèn)靜和神經(jīng)保護(hù)作用[16]；白芍的白芍總苷具有保護(hù)神經(jīng)、改善睡眠和記憶作用[17]；白術(shù)的白術(shù)多糖具有改善記憶等作用[18]；茯苓的茯苓多糖，具有保護(hù)神經(jīng)和鎮(zhèn)靜作用[19]；薄荷油具有興奮中樞神經(jīng)作用[20]。由此可見(jiàn)，逍遙散治療抑郁癥和焦慮癥體現(xiàn)出中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、雙向調(diào)節(jié)效果。因此，進(jìn)一步開(kāi)展逍遙散及其有效部位在治療抑郁癥和焦慮癥作用和機(jī)制研究，很有意義。

1.2 逍遙散抗抑郁、焦慮機(jī)制研究

1.2.1 逍遙散抗抑郁機(jī)制研究

目前，抑郁癥發(fā)病機(jī)制涉及中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝、下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）軸紊亂、突觸可塑性、神經(jīng)免疫等假說(shuō)。針對(duì)目前國(guó)際上抑郁癥可能的發(fā)病學(xué)機(jī)制，本課題組分別重點(diǎn)從HPA軸、中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)元微結(jié)構(gòu)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腦腸肽以及各組學(xué)等方面，多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多層次地深入研究逍遙散抗抑郁的作用機(jī)制。

HPA是由下丘腦室旁核、垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)組成的機(jī)體應(yīng)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的核心軸。應(yīng)激刺激時(shí)，下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（Corticotropin-ReleasingFactor，CRF），CRF與其受體結(jié)合，促進(jìn)垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）至體循環(huán)，進(jìn)而促使腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，CGs）以皮質(zhì)酮（Corticosterone，CORT）為主。并且，CORT可以在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)ACTH和CRH產(chǎn)生生理性負(fù)反饋調(diào)節(jié)，HPA軸這一生理性反饋軸功能失調(diào)是抑郁癥發(fā)生的重要機(jī)制。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可以多靶點(diǎn)、多層次地調(diào)節(jié)抑郁癥大鼠HPA軸紊亂，能夠增加抑郁大鼠中樞糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，加速中樞糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)運(yùn)[21]；直接抑制HPA軸的亢進(jìn)包括下調(diào)中樞CRF表達(dá)、外周ACTH水平[22，23]，同時(shí)通過(guò)內(nèi)源性阿片肽——β-內(nèi)啡肽和ACTH協(xié)同通過(guò)負(fù)反饋軸來(lái)影響HPA軸[24]。逍遙散調(diào)節(jié)抑郁癥HPA軸的位點(diǎn)涉及中樞下丘腦、垂體、海馬、杏仁核和皮層等部位。

5-HT代謝障礙是抑郁癥發(fā)生的重要機(jī)制。逍遙散能夠增加抑郁大鼠5-HT合成限速酶—色氨酸羥化酶（Tryptophan Hydroxylase，TPH）的合成，同時(shí)也可減少色氨酸降解酶—吲哚胺2,3-雙加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）的合成，共同起到促進(jìn)中樞5-HT合成的作用[25]。逍遙散還能夠提高抑郁大鼠中樞5-HT1A受體表達(dá)，調(diào)節(jié)5-HT代謝紊亂[26]。逍遙散能夠通過(guò)下調(diào)去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）合成酶酪氨酸羥化酶（Tyrosine Hydroxylase，TH）和多巴胺-β-羥化酶（Dopamine Bata-Hydroxylase，DBH）的表達(dá)，從而抑制抑郁癥藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)的亢進(jìn)，起到抗抑郁作用[27]。逍遙散調(diào)節(jié)抑郁癥中樞單胺類遞質(zhì)的位點(diǎn)涉及中樞皮層、海馬、藍(lán)斑等部分。

神經(jīng)突觸在形態(tài)和功能上的改變與抑郁癥的發(fā)生有密切關(guān)系。逍遙散能夠通過(guò)上調(diào)多種突觸相關(guān)蛋白包括 GAP-43、PSD-95、SYP、MAP-2，F(xiàn)-actin等的表達(dá)，從而促進(jìn)抑郁癥神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，起到抗抑郁作用[28-30]。本課題組以興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體為核心，重點(diǎn)研究逍遙散調(diào)節(jié)抑郁癥突觸可塑性的機(jī)制。惡唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受體是離子型谷氨酸受體的一種，逍遙散能夠通過(guò)下調(diào)杏仁核AMPA受體亞基表達(dá)，從而抑制杏仁核興奮，緩解海馬各區(qū)受損，起到糾正“杏仁核-海馬”的“興奮-抑制”失衡的現(xiàn)象[31,32]。N-甲基-D-d冬氨酸受體（N-Methyl-D-Aspartate Receptor，NMDAR）是另一種離子型谷氨酸受體，逍遙散能夠有效調(diào)節(jié)海馬NMDAR2A和NMDAR2B表達(dá)，且這種調(diào)節(jié)作用可能與NMDAR/CaMKII/Kalirin/Rac信號(hào)通路密切相關(guān)[30,33]。同時(shí)，本課題組還從神經(jīng)活性甾體角度研究逍遙散調(diào)節(jié)“杏仁核-海馬”神經(jīng)可塑性的機(jī)制。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散能夠上調(diào)抑郁大鼠海馬區(qū)神經(jīng)活性甾體合成限速酶P450scc表達(dá)，從而增加海馬區(qū)神經(jīng)活性甾體的合成，進(jìn)一步揭示逍遙散調(diào)節(jié)突觸可塑性的機(jī)制[34]。逍遙散調(diào)節(jié)抑郁癥神經(jīng)突觸可塑性的位點(diǎn)涉及中樞海馬、杏仁核等部分。

各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)元結(jié)構(gòu)損傷是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，電鏡下抑郁大鼠出現(xiàn)海馬神經(jīng)元線粒體腫脹，嵴模糊、斷裂等損傷現(xiàn)象，逍遙散不僅改善神經(jīng)元線粒體損傷，且高爾基復(fù)合體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器也較模型大鼠豐富[35]。深入研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散能夠增加神經(jīng)元ATP特異性受體P2X2的表達(dá)[36]，這可能很好的解釋了逍遙散改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷，增加細(xì)胞能量代謝的機(jī)制。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)逍遙散改善神經(jīng)元微結(jié)構(gòu)損傷的原因還與細(xì)胞凋亡和自噬關(guān)系密切[37,38]。逍遙散起作用的位點(diǎn)集中在中樞海馬、皮層、杏仁核等部位。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF）及其受體在神經(jīng)元生存、分化、生長(zhǎng)等方面起重要作用，BDNF途徑是目前抑郁癥發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)之一。逍遙散能夠逆轉(zhuǎn)抑郁大鼠海馬BDNF的降低和受體TrkB的升高。此外，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（Neurotrophin 3，NT3）是另一種能夠維持神經(jīng)元存活，促進(jìn)神經(jīng)元損傷修復(fù)及再生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，逍遙散能夠提高抑郁大鼠海馬中NT3的表達(dá)[39]。逍遙散作用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其相關(guān)通路的位點(diǎn)集中于海馬、皮層等部位。

腦腸肽是一種同時(shí)存在于外周和中樞的肽類物質(zhì)，能夠起到同時(shí)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周胃腸系統(tǒng)的雙重作用。本課題組基于腦腸肽這一雙重特點(diǎn)以及逍遙散疏肝健脾功效，針對(duì)性的研究了逍遙散調(diào)節(jié)抑郁癥食量減退的作用機(jī)制。目前發(fā)現(xiàn)，抑食肽Nesfatin-1、Leptin及其受體ob-R、促食肽NPY，可能是逍遙散發(fā)揮改善抑郁癥食欲減退的關(guān)鍵性靶點(diǎn)[40-42]。逍遙散發(fā)揮共同調(diào)節(jié)抑郁癥中樞和外周胃腸系統(tǒng)作用位點(diǎn)集中在中樞下丘腦弓狀核、室旁核及胃腸道等部位。

系統(tǒng)生物學(xué)的引入到中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，系統(tǒng)生物學(xué)自身整體、動(dòng)態(tài)、層析和整合的特點(diǎn)很好地契合了中醫(yī)認(rèn)識(shí)和診治疾病的思維，在中醫(yī)藥研究中起著重要的作用。本課題組分別通過(guò)代謝組學(xué)和基因組學(xué)研究逍遙散抗抑郁的作用機(jī)制。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：抑郁癥大鼠血漿代謝產(chǎn)物標(biāo)志物可能是乳酸、膽堿、N-乙酞半乳糖胺、飽和脂肪酸、血糖、不飽和脂肪酸等化合物，表明抑郁癥的代謝產(chǎn)物以脂類物質(zhì)改變?yōu)橹?，逍遙散對(duì)脂類物質(zhì)的代謝終產(chǎn)物有明顯的調(diào)節(jié)作用[43]。在基因組學(xué)研究方面，逍遙散調(diào)節(jié)抑郁癥的差異基因分析包括神經(jīng)元鈣傳感器（Ncs-1）、阿片黑素促皮質(zhì)激素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）、Tph1等，提示逍遙散治療作用可能與穩(wěn)定細(xì)胞膜、防止鈣超載，提高神經(jīng)元抗損傷能力，雙向調(diào)節(jié)HPA軸，神經(jīng)內(nèi)分泌功能等機(jī)制相關(guān)[44]。

1.2.2 逍遙散抗焦慮機(jī)制研究

焦慮癥是逍遙散治療情志病中又一常見(jiàn)疾病，目前針對(duì)逍遙散抗焦慮研究集中在臨床報(bào)道，而具體的逍遙散抗焦慮機(jī)制的基礎(chǔ)研究并不多。本課題組重點(diǎn)從神經(jīng)炎癥角度研究逍遙散保護(hù)焦慮大鼠神經(jīng)元的機(jī)制。焦慮大鼠海馬、杏仁核可見(jiàn)神經(jīng)元出現(xiàn)細(xì)胞核色質(zhì)向核膜聚集、核固縮、形態(tài)不規(guī)則、排列紊亂疏松、線粒體嵴排列紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，尤以海馬的CA2和CA3區(qū)明顯[13,45]。前期研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散逆轉(zhuǎn)焦慮癥神經(jīng)元損傷的機(jī)制與中樞神經(jīng)炎癥有密切關(guān)系，能夠有效抑制中樞小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、且下調(diào)外周血清和中樞炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的過(guò)表達(dá)[13]。同時(shí)，逍遙散可以通過(guò)抑制炎癥相關(guān)通路的激活來(lái)對(duì)抗神經(jīng)元的損傷，具體通過(guò)抑制JNK和p38的激活來(lái)下調(diào)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑[9,46]，還可以通過(guò)抑制JAK2的激活來(lái)下調(diào)STAT3炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)。然而，我們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)逍遙散抗焦慮中樞炎癥效果與細(xì)胞凋亡相關(guān)[13]。但是，已有研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散不僅能夠干預(yù)和抑制Papez環(huán)路（海馬-乳頭體-丘腦前核-杏仁核復(fù)合體-扣帶回-海馬旁回-海馬）區(qū)域的細(xì)胞凋亡，而且通過(guò)中樞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF、bFGF及其各自受體，起到促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化的作用，最終起到促進(jìn)焦慮大鼠神經(jīng)元的修復(fù)和再生[47,48]。逍遙散抑制中樞炎癥，保護(hù)神經(jīng)元損傷的位點(diǎn)集中在中樞皮層、海馬、杏仁核及下丘腦等部位。

此外，逍遙散抗焦慮的作用機(jī)制還涉及調(diào)節(jié)HPA軸功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂、神經(jīng)肽等。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)抑制HPA軸上重要的神經(jīng)肽CRF的過(guò)表達(dá)[49]、調(diào)節(jié)中樞GR和鹽皮質(zhì)激素（Mineralocorticoid，MR）的均衡來(lái)改善焦慮[50]，還可以提高焦慮大鼠的5-HT和NE的功能及其轉(zhuǎn)換率[51]，調(diào)節(jié)焦慮癥興奮性氨基酸與一致性氨基酸的平衡[12]，其抗焦慮作用還涉及到參與調(diào)節(jié)P物質(zhì)、Ghrelin和Obestatin等腦腸肽[52,53]。

2 總結(jié)與討論

逍遙散作為自宋以來(lái)治療情志病的經(jīng)典方劑之一，其治療情志病特別是抑郁癥和焦慮癥兩大疾病表現(xiàn)出了以下兩大特征：①雙向調(diào)節(jié)特征：抑郁癥是以“情緒低落、興趣喪失”等一系列抑郁情緒為特點(diǎn)，而焦慮癥則是以“急躁緊張不安”等一系列亢奮情緒為特點(diǎn)，兩者之間從癥狀水平來(lái)表現(xiàn)出互相矛盾的特性，因此逍遙散在這兩種疾病治療中均發(fā)揮重要作用，體現(xiàn)了逍遙散雙向調(diào)節(jié)特征；②多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多層次的治療特征：逍遙散治療抑郁和焦慮的靶點(diǎn)涉及HPA軸、中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腦腸肽、神經(jīng)免疫等多個(gè)靶向，而非如西藥的單靶點(diǎn)治療；逍遙散治療抑郁和焦慮涉及中樞海馬、杏仁核、皮層、下丘腦、藍(lán)斑等多個(gè)部位，而非單個(gè)系統(tǒng)；逍遙散治療抑郁和焦慮可從外周血液循環(huán)到腦脊液，從胃腸系統(tǒng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)層次。

形成逍遙散治療焦慮抑郁的上述特征可能從以下兩個(gè)方面得以解釋：一方面，抑郁癥和焦慮癥之間存在相似的發(fā)病學(xué)機(jī)制和特點(diǎn)。焦慮和抑郁共為精神異常性疾病，二者之間存在密切的聯(lián)系，但目前為止有關(guān)二者之間的確定聯(lián)系研究并不明確。研究表明，焦慮癥和抑郁的關(guān)系有以下可能：①兩者有共同的生物學(xué)基礎(chǔ)，臨床癥狀存在相似性；②兩者是對(duì)致病因素的同一反應(yīng)，而特征性癥狀是人格的病理塑形作用的結(jié)果；③兩者不同，原有疾病隨著病情加重和病程遷延，其中的任一種可以出現(xiàn)另一種的繼發(fā)癥狀[54]。另一方面，中藥復(fù)方自身多成分的特點(diǎn)決定了治療的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)和多途徑。逍遙散是由柴胡、白術(shù)、茯苓、芍藥、當(dāng)歸、甘草、生姜和薄荷8味藥共同構(gòu)成，其有效部位現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有揮發(fā)油、生物堿類、黃酮類、皂苷類、多糖類等[14]。其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，因此藥理作用是逍遙散復(fù)方中所含的多種活性成分通過(guò)多途徑、多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)所表現(xiàn)出的綜合或整體的作用。

然而，盡管逍遙散在治療抑郁和焦慮癥上體現(xiàn)出了諸多優(yōu)點(diǎn)和特色，本課題組和其他優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)在逍遙散藥效和藥理研究上開(kāi)展了大量研究，但是到目前為止，我們還是很難基本搞清逍遙散的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，這一定程度上歸因于復(fù)方自身成分過(guò)復(fù)雜造成的藥效機(jī)制復(fù)雜。想要突破逍遙散藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明的這一瓶頸，需要多學(xué)科交叉發(fā)揮在研究中的作用，如分析化學(xué)、中藥藥物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等；其次，重視中醫(yī)“證”在中藥復(fù)方研究中的作用。中醫(yī)證候是中醫(yī)診斷和治療疾病的核心，因此復(fù)方研究不能脫離證候，復(fù)方的藥效評(píng)價(jià)體系需要同時(shí)納入疾病和證候雙重評(píng)價(jià)手段。解決復(fù)方關(guān)鍵問(wèn)題（基本搞清復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)）的基礎(chǔ)研究仍需要在病證結(jié)合和方證對(duì)應(yīng)前提下進(jìn)行。再次，圍繞逍遙散“疏肝健脾”功效，以腦腸軸病理變化為切入點(diǎn)，借助系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，針對(duì)性對(duì)情緒中樞、食欲中樞和腸道微生物進(jìn)行高通量、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)地研究。

綜上所述，逍遙散抗抑郁和焦慮研究尚需借助分析化學(xué)、中藥藥物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多種學(xué)科研究手段，以抑郁癥肝郁脾虛證、焦慮癥肝郁化火證的病證結(jié)合為模式，同時(shí)納入疾病和證候共同評(píng)價(jià)手段，以腦腸軸病理變化為切入點(diǎn)，探索逍遙散-肝郁脾虛證、逍遙散-肝郁化火證的方證耦合的機(jī)制，才能進(jìn)一步推動(dòng)逍遙散的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，為中藥抗抑郁焦慮新藥研發(fā)、中藥復(fù)方臨床前評(píng)估提供可靠的科學(xué)依據(jù)。

1 林芳波,侯德仁,唐秋萍.抑郁癥的藥物治療進(jìn)展及艾氯胺酮的應(yīng)用前景.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,37(4)：567-569.

2 Andrews P W,Bharwani A,Lee K R,et al.Is serotonin an upper or a downer?The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response.Neurosci Biobehav Rev,2015,51：164-188.

3 Bandelow B,Michaelis S.Epidemiology of anxiety disorders in the 21st century.Dialogues Clin Neurosci,2015,17(3)：327-335.

4 周好波,姚璐,路騰飛,等.逍遙散及其類方抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展.環(huán)球中醫(yī)藥,2017,10(2)：253-256.

5 陳青微,陳慧.逍遙散聯(lián)合黛力新中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床觀察.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2015,53(2)：141-143.

6 仵倚,章新友,李政,等.逍遙散聯(lián)合西藥治療抑郁癥療效的Meta分析.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2017,23(10)：58-65.

7 Li N,Liu Q,Li X J,et al.TCM Formula Xiaoyaosan Decoction Improves Depressive-Like Behaviors in Rats with Type 2 Diabetes.Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015：415243.

8 Ding X F,Zhao X H,Tao Y,et al.Xiao Yao San Improves Depressive-Like Behaviors in Rats with Chronic Immobilization Stress through Modulation of Locus Coeruleus-Norepinephrine System.Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014：605914.

9 金鐘曄.逍遙散對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證焦慮模型大鼠下丘腦P38MAPK信號(hào)通路的影響.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2016.

10 陳錚,杜立建.逍遙散加減治療焦慮癥臨床觀察.山西中醫(yī),2016,32(12)：6-9.

11 趙宏波,陳家旭,李靜.逍遙散與慢性應(yīng)激焦慮海馬JNK通路的關(guān)系.環(huán)球中醫(yī)藥,2013,6(8)：600-602.

12 宋昌玲.疏肝清熱健脾法對(duì)環(huán)境相關(guān)恐懼模型大鼠腦代謝的干預(yù)作用研究.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2014.

13 Li X J,Ma Q Y,Jiang Y M,et al.Xiaoyaosan exerts anxiolytic-like effects by down-regulating the TNF-alpha/JAK2-STAT3 pathway in the rat hippocampus.Sci Rep,2017,7(1)：353.

14 劉佳麗.逍遙散抗抑郁有效部位的PK-PD結(jié)合研究.太原：山西大學(xué)碩士學(xué)位論文,2014.

15 董海影,張靜艷,柏青楊,等.柴胡皂苷A對(duì)抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用.中國(guó)老年學(xué)雜志,2015,35(7)：1935-1937.

16 李靜,汪寧,汪光云,等.藁本內(nèi)酯神經(jīng)保護(hù)藥理作用研究進(jìn)展.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2015,11(4)：55-57.

17 楊麗梅,岳廣欣.白芍總苷及其神經(jīng)精神藥理作用研究概況.河北中醫(yī),2017,39(4)：614-618.

18 胡微煦,向勤,文珠,等.白術(shù)多糖抗神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡的機(jī)制研究.中藥藥理與臨床,2013,29(4)：84-88.

19 高貴珍,吳超,單玲玲,等.硫酸化茯苓多糖對(duì)帕金森模型鼠腦組織抗氧化能力的影響.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2016,21(4)：384-388.

20 梁浩明,龍曉英,盧耀文,等.鼻吸入薄荷油對(duì)小鼠精神疲勞行為及腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中藥新藥與臨床藥理,2015,26(5)：649-654.

21 Chen J X,Tang Y T,Yang J X.Changes of glucocorticoid receptor and levels of CRF mRNA,POMC mRNA in brain of chronic immobilization stress rats.Cell Mol Neurobiol,2008,28(2)：237-244.

22 丁杰,陳家旭,梁媛,等.逍遙散對(duì)肝郁脾虛證模型大鼠外周促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮的調(diào)節(jié)作用.中華中醫(yī)藥雜志,2009,24(11)：1436-1439.

23 陳家旭,唐已婷.逍遙散對(duì)慢性束縛應(yīng)激模型大鼠相關(guān)腦區(qū)CRF基因表達(dá)的影響.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2004,20(1)：72-75.

24 陳家旭,楊建新,趙歆,等.慢性束縛應(yīng)激大鼠下丘腦β-內(nèi)啡肽變化及中藥復(fù)方對(duì)其的影響.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào),2004,19(2)：83-85.

25 焦海燕,嚴(yán)志祎,馬慶宇,等.逍遙散對(duì)肝郁脾虛證模型大鼠海馬TPH2與IDO1的調(diào)節(jié)作用.世界中醫(yī)藥,2017,12(3)：494-498.

26 于琦,金光亮.三種復(fù)方對(duì)慢性應(yīng)激肝郁模型大鼠海馬5-HT_(1A)受體基因表達(dá)的影響.北京中醫(yī)藥,2008,27(1)：57-59.

27 Ding X F,Zhao X H,Tao Y,et al.Xiao Yao San Improves Depressive-Like Behaviors in Rats with Chronic Immobilization Stress through Modulation of Locus Coeruleus-Norepinephrine System.Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014：605914.

28 王竹風(fēng),汪寶軍,岳廣欣,等.逍遙散對(duì)慢性束縛大鼠應(yīng)激腦區(qū)GAP-43和Nogo-A蛋白的調(diào)節(jié)作用.中國(guó)中醫(yī)藥科技,2010,17(4)：295-297.

29 Meng Z Z,Chen J X,Jiang Y M,et al.Effect of xiaoyaosan decoction on learning and memory deficit in rats induced by chronic immobilization stress.Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013：297154.

30 劉群.慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證大鼠海馬NMDAR/CaMKⅡ/Kalirin/Rac通路的改變及逍遙散的調(diào)節(jié)作用.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2016.

31 岳利峰,王玲,王福,等.激動(dòng)肝郁脾虛證大鼠海馬CA1區(qū)AMPA受體對(duì)杏仁核區(qū)AMPA受體亞基基因表達(dá)的影響及逍遙散的調(diào)節(jié)作用.中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(1)：64-67.

32 岳廣欣,王竹風(fēng),張巧麗,等.束縛應(yīng)激大鼠中樞AMPA受體和相關(guān)蛋白mRNA表達(dá)的變化及逍遙散對(duì)其調(diào)節(jié)作用.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,27(12)：1110-1115.

33 王竹風(fēng),汪寶軍,岳廣欣,等.逍遙散對(duì)慢性束縛應(yīng)激大鼠相關(guān)腦區(qū)NMDAR2A和NMDAR2BmRNA基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用.遼寧中醫(yī)雜志,2010,37(1)：44-48.

34 郭曉玲,張軼芳,劉玥蕓,等.精制逍遙散對(duì)抑郁癥大鼠行為學(xué)及海馬區(qū)P450scc蛋白表達(dá)的影響.中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(5)：1253-1258.

35 Liang Y,Guo X L,Chen J X,et al.Effects of the chinese traditional prescription xiaoyaosan decoction on chronic immobilization stressinduced changes in behavior and ultrastructure in rat hippocampus.Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013：984797.

36 劉燕,丁秀芳,嚴(yán)志祎,等.P2X2受體在肝郁脾虛證小鼠模型前額皮質(zhì)中的表達(dá).世界中醫(yī)藥,2017,12(3)：513-516.

37 姜幼明,張漢霆,陳家旭.逍遙散對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證模型大鼠杏仁核Bax和Bcl-2蛋白表達(dá)的影響.中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(4)：882-885.

38 王亭曄,李曉娟,周雪明,等.慢性束縛應(yīng)激抑郁癥大鼠海馬Belin-1、LC3的表達(dá)變化及逍遙散的調(diào)節(jié)作用.世界中醫(yī)藥,2017,12(03)：509-512.

39 Chen J X,Li W,Zhao X,et al.Effects of the Chinese traditional prescription Xiaoyaosan decoction on chronic immobilization stressinduced changes in behavior and brain BDNF,TrkB,and NT-3 in rats.Cell Mol Neurobiol,2008,28(5)：745-755.

40 馬慶宇.肝郁脾虛證大鼠下丘腦nesfatin-1-POMC/OT網(wǎng)絡(luò)的變化及逍遙散的調(diào)節(jié)作用.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2017.

41 饒紅梅.慢性束縛應(yīng)激大鼠行為學(xué)及NPY、CCK變化與肝主疏泄的關(guān)系.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2007.

42 Wang S,Chen J,Yue G,et al.Neuropeptide Y and leptin receptor expression in the hypothalamus of rats with chronic immobilization stress.Neural Regen Res,2013,8(18)：1721-1726.

43 Luo H G,Chen J X,Zhang Q,et al.Comparative study on effects of Xiaoyao Powder and its modified prescription on plasma metabolomics of rats with chronic immobilization stress.Chin J Integr Med,2013,19(8)：610-615.

44 李洪.肝郁證模型大鼠海馬差異基因表達(dá)譜的研究.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文,2009.

45 馬向鋒,唐啟盛,趙瑞珍,等.丹梔逍遙散對(duì)焦慮模型大鼠相關(guān)腦區(qū)形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的干預(yù)作用.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,38(5)：327-331.

46 Zhao H B,Jiang Y M,Li X J,et al.Xiao Yao San Improves the Anxiety-Like Behaviors of Rats Induced by Chronic Immobilization Stress：The Involvement of the JNK Signaling Pathway in the Hippocampus.Biol Pharm Bull,2017,40(2)：187-194.

47 董寧.疏肝清熱健脾法對(duì)廣泛性焦慮大鼠Papez環(huán)路神經(jīng)修復(fù)與再生的干預(yù)機(jī)制研究.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2015.

48 董寧,趙瑞珍,徐碩,等.丹梔逍遙散對(duì)廣泛性焦慮大鼠海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞增殖與分化能力的干預(yù)作用.北京中醫(yī)藥,2015,38(1)：63-66.

49 Jiang Y M,Li X J,Meng Z Z,et al.Effects of Xiaoyaosan on Stress-Induced Anxiety-Like Behavior in Rats：Involvement of CRF1 Receptor.Evid Based Complement Alternat Med,2016,2016：1238426.

50 桂丹,富文俊,虢周科.焦慮癥海馬神經(jīng)元損傷分子生物學(xué)機(jī)制及丹梔逍遙散干預(yù)的研究進(jìn)展.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015,21(9)：218-222.

51 敖儷元.逍遙散對(duì)肝郁脾虛模型大鼠海馬體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的影響.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2011.

52 金楠基.逍遙散對(duì)焦慮癥大鼠胃和十二指腸P物質(zhì)含量表達(dá)的調(diào)節(jié)作用.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2015.

53 黃雅懔.逍遙散對(duì)焦慮癥大鼠胃腸道Ghrelin和Obestatin含量表達(dá)的調(diào)節(jié)作用.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2016.

54 李曉娟,劉群,馬慶宇,等.焦慮癥引起免疫系統(tǒng)異常機(jī)制及中醫(yī)藥研究探討.中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(12)：5171-5174.

Research Development on Antidepressant and Anxiolytic Effects of Xiao-Yao Powder

Li Xiaojuan1,Chen Jiaxu1,Zhou Xueming1,2,Wang Tingye1,Song Ming1,Hou Yajing1,Wang Fangfang1
(1.School of Basic Medical Science,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing,100029,China;2.School of Basic Medical Sciences,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin,150040,China)

Depression and anxiety is one of common mental illness that are being seriously harm to the physical and mental health of human being in recent years.Depression and anxiety are difficult to be well treated with a single and targeted drug,owing to its biological-psychological-social interaction pathogenic feature.Due to its own multicomponent characteristics,traditional Chinese medicine(TCM)compound Xiao-Yao(XY)powder can exert the antidepression and anxiety effects from multi-level,multi-link and multi-target.Based on previous studies on effect and mechanism of XY powder on anti-depression and anxiety of our group,we proposed that XY powder had two main characteristics when treating depression and anxiety,which were“two-way adjustment”and“multi-target,multi-system,multi-level”.Additionally,to further clarify the pharmacodynamic material basis of XY powder,more importance is that we should depend on the variety of disciplinary research methods,focused on the TCM syndrome and the combination of disease and TCM syndrome,brought both disease evaluation and syndrome evaluation method,took the importance of gut-brain axis(GBA),and combined with the correlation between the formula and the syndrome.

Xiao-Yaopowder,depression,anxiety,pharmacodynamic material basis

10.11842/wst.2017.08.007

R277.7

A

2017-07-21

修回日期：2017-08-20

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（81630104）：基于證候病機(jī)的逍遙散-肝郁脾虛證方證相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：陳家旭；國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81473597）：肝郁脾虛型抑郁癥海馬-杏仁核神經(jīng)活性甾體變化及逍遙散的作用機(jī)理，負(fù)責(zé)人：陳家旭。

＊＊ 通訊作者：陳家旭，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究。

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王 晶）