丹參抗抑郁的神經(jīng)免疫機制研究探討＊

張立娟，張進強，賀 慧，鄢 碩，趙秋影，游自立

（電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院信息生物中心 成都 610054）

丹參抗抑郁的神經(jīng)免疫機制研究探討＊

張立娟，張進強，賀 慧，鄢 碩，趙秋影，游自立1,2＊＊

（電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院信息生物中心 成都 610054）

抑郁癥是一種常見的精神障礙，近年研究揭示小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥及其引起的神經(jīng)發(fā)生減少是抑郁癥的重要病理基礎(chǔ)。中醫(yī)藥在治療抑郁癥方面具有自身特色和優(yōu)勢，從瘀治郁是中醫(yī)藥治療郁證的重要實踐手段。丹參在臨床治療抑郁癥的處方中出現(xiàn)的頻率較高，其抗抑郁作用逐漸引起研究者的重視。丹酚酸B是丹參的重要活性成分，具有抗炎和神經(jīng)保護作用。本文從丹酚酸B通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活途徑以促神經(jīng)發(fā)生的作用機制進行綜述。遵循祛瘀生新理論，從行為、細(xì)胞、分子等水平探討丹酚酸B抑制中樞炎癥、促進神經(jīng)發(fā)生與活血化瘀、祛瘀生新的關(guān)聯(lián)，有助于闡述從瘀治郁的治療策略。

丹酚酸B 抗抑郁 小膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)發(fā)生 祛瘀生新

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，臨床上以顯著而持久的心境低落為主要特征，嚴(yán)重者會喪失生活工作能力，甚至出現(xiàn)自殺觀念和行為。抑郁癥發(fā)病率高，病程持久、易復(fù)發(fā)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年2月發(fā)布的最新資料，全球范圍內(nèi)約有4.3%的人罹患抑郁癥，患者人數(shù)已逾3億，2005-2015年10年間患者數(shù)量增加了18.4%，每年因抑郁而自殺的人數(shù)超過100萬。目前，中國抑郁患者超過5 400萬，患病率為4.2%＊＊＊。抑郁癥的臨床治療主要依靠化學(xué)合成藥物，雖然不斷有新的抗抑郁藥推出，但治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達到理想狀態(tài)[1]。而且，長期使用化學(xué)藥物后會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，并存在抗抑郁譜窄、依從性差、價格昂貴、易復(fù)發(fā)等缺陷。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥屬于“郁證”范疇，經(jīng)歷數(shù)千年的醫(yī)療實踐，中醫(yī)藥對于抑郁癥的治療具有系統(tǒng)的理論體系和豐富的經(jīng)驗積累。而且，抑郁癥屬功能性病變，采用中醫(yī)藥治療具有獨特的優(yōu)勢[2]。中藥具有源自天然、療效穩(wěn)固、使用安全、價格低廉等特點，患者樂于接受，因此，中醫(yī)藥治療抑郁癥具有自身特色和巨大潛力。從天然藥物中尋找理想的抗抑郁制劑，愈來愈引起研究者的關(guān)注。

1 抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)炎癥基礎(chǔ)

抑郁癥是環(huán)境與基因交互作用的多因素、多表現(xiàn)的疾病癥狀群，其發(fā)病機制尚不清楚，全球科學(xué)家分別從“單胺遞質(zhì)”、“下丘腦-垂體-腎上腺軸”、“神經(jīng)發(fā)生”、“表觀遺傳”等角度對其病理機制進行了深入探索，在抑郁的治療方面也取得了長足的進步。然而現(xiàn)有的抗抑郁藥物需要連續(xù)應(yīng)用數(shù)周才能起效，有效率大約為60%-65%，緩解率為30%，迫切需要針對不同的發(fā)病機制開發(fā)快速、安全、有效的治療措施[3]。以臨床觀察為基礎(chǔ)，學(xué)術(shù)界近年提出了抑郁的“炎癥因子學(xué)說”，持續(xù)低級別的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在抑郁發(fā)生中是一個中心環(huán)節(jié)[4]。相關(guān)研究已引起越來越多研究者的興趣，分別以小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子為切入點對抑郁癥的發(fā)生機制開展了深入的探討，對抑郁癥的治療進行了全新的思考[5,6]。臨床觀察和動物實驗皆表明，人或動物的抑郁樣行為伴有外周和中樞的促炎癥因子水平升高[7]，有效的治療在改善抑郁癥狀的同時，也可降低患者體內(nèi)炎癥標(biāo)志物的水平[8,9]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Wistar大鼠在經(jīng)慢性溫和應(yīng)激處理4周后，明顯表現(xiàn)出體重下降、自主活動減少、快感缺失等抑郁樣行為，實時PCR檢測在多個腦區(qū)（下丘腦、海馬、皮質(zhì)等）促炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達的增加，抗炎癥細(xì)胞因子IL-10和TGF-β表達降低，表現(xiàn)出較高的TNF-α/IL-10、IL-6/IL-10比率[10]，表現(xiàn)為以神經(jīng)損傷為主的炎癥反應(yīng)，揭示中樞炎癥因子失衡與抑郁發(fā)生相關(guān)。中醫(yī)藥治療神經(jīng)精神疾病具有長期的實踐和豐富的經(jīng)驗，以調(diào)和平衡見長，具有良好抗神經(jīng)炎癥活性和神經(jīng)保護效應(yīng)，對于指導(dǎo)抗抑郁藥物研發(fā)具有重要意義。

2 從瘀治郁是中醫(yī)藥治療郁證的重要實踐手段

中醫(yī)古籍里沒有“抑郁癥”之名，根據(jù)病因病機及臨床治療等，抑郁癥當(dāng)屬于中醫(yī)里“郁證”的范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《傷寒雜病論》中就有相關(guān)的記載，元代朱丹溪提出“氣、血、火、食、濕、痰”六郁之說，創(chuàng)制越鞠丸開創(chuàng)了治療郁證專方的先河，清代王清任發(fā)展了郁證病機“血行郁滯”的內(nèi)涵，奠定了后世以活血化瘀法治療抑郁癥的理論基礎(chǔ)，至今仍指導(dǎo)中醫(yī)藥對于抑郁癥的治療[11]。

抑郁，抑謂“不暢”，郁乃“凝聚”，郁證以氣機郁滯為基礎(chǔ)，由于痰濁、瘀血，郁蔽清竅，腦神失用，感知和情感整合不能。因此，腦竅郁閉、神機失運是抑郁癥基本病機所在。中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢在于辨證論治，一類難治性抑郁[12]，當(dāng)責(zé)之氣郁日久，血運不暢，而致血郁。中醫(yī)理論認(rèn)為“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉（《丹溪心法·六郁》）”，可見血瘀是抑郁癥的主要病機之一，氣滯血瘀是郁證的常見證型[13]，活血化瘀是抑郁癥的重要治法[14]，如廣為人們熟知的抗抑郁經(jīng)典方劑，如柴胡疏肝散、逍遙散、越鞠丸、血府逐瘀湯等，理氣通常配伍活血。通過對1979-2011年的文獻進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)藥治療抑郁癥的臨床處方中，活血化瘀藥是僅次于補虛藥的常用藥物[15]。常用抗抑郁藥物如郁金、姜黃、當(dāng)歸、川芎、丹參等，具有顯著的活血化瘀功效?？梢?，從瘀論治抑郁癥是中醫(yī)藥的基本方法?；钛鰧τ陔y治性抑郁在臨床治療中發(fā)揮著重要作用，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療抑郁癥的獨特優(yōu)勢，然而作用機制尚不明確，這在很大程度上限制了它的臨床應(yīng)用。

瘀血是多種疾病共同存在的病因及病理產(chǎn)物，大量研究表明炎癥和血瘀證在病理、病機及治療方面存在密切的關(guān)系[16]。通過對近年來血瘀證與炎癥相關(guān)性基礎(chǔ)和臨床研究的文獻分析[17]，結(jié)果表明炎癥反應(yīng)在血瘀證的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程是活血化瘀方藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要藥理基礎(chǔ)?！把痧鰷背鲎酝跚迦嗡夺t(yī)林改錯》，是活血化瘀的代表性方劑。Xing等[18]的研究表明，血府逐瘀湯通過抑制PI3K-AKT-mTOR炎癥途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善空間記憶能力。根據(jù)炎性因子與血瘀證的密切相關(guān)性，以炎癥反應(yīng)為線索，借助行為學(xué)和分子生物學(xué)的研究手段，有助于深入挖掘活血化瘀在郁證治療實踐中的作用和意義。

3 丹酚酸B抗抑郁的神經(jīng)藥理機制

丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有“活血化瘀、養(yǎng)血安神、消腫止痛”之功效，是傳統(tǒng)最為常用的活血化瘀類中藥之一，也是近年學(xué)術(shù)界研究最多的品種之一。丹參因其具有通行血脈、祛瘀止痛的功效，被廣泛用于各種瘀血病癥，在神經(jīng)系統(tǒng)常用于治療大腦缺血再灌注損傷。近20年來，通過系統(tǒng)、規(guī)范的研究，丹參的臨床使用更加廣泛，產(chǎn)業(yè)化水平也得到了提升，丹參類藥物占有中藥市場的重要份額，相關(guān)產(chǎn)品逐漸邁進國際醫(yī)藥主流市場，展現(xiàn)出良好的開發(fā)前景。

丹參的藥效成分主要為脂溶性的二萜醌類成分和水溶性的酚酸類成分，其中丹酚酸B（Salvianolic Acid B，SalB）是丹參的主要有效成分之一，在水溶性酚酸類活性成分中含量高于50%，被列為丹參的藥效指標(biāo)成分。丹酚酸B雖為水溶性成分，能夠透過血腦屏障。張均田教授課題組的系列研究表明，丹酚酸B具有很強的抗氧化、清除自由基作用，對腦缺血-再灌注損傷所致線粒體損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡有明顯抑制作用，除用于治療心腦血管疾病均有肯定療效，可用于防治神經(jīng)退行性疾病[19]。

3.1 丹酚酸B對動物抑郁樣行為的影響

既往對丹酚酸B神經(jīng)藥理的研究，主要集中在局灶性腦缺血后的神經(jīng)保護和修復(fù)作用。盡管丹參常常作為復(fù)方成分之一用于情感障礙疾病的治療，但相關(guān)的研究卻十分匱乏。通過對文獻報道的治療抑郁癥的方劑分析發(fā)現(xiàn)，丹參在臨床治療抑郁癥的處方中出現(xiàn)的頻率較高，正逐漸引起研究者的重視[20]。張忠東等[21]、石翠格等[22]分別報道了丹參酮、丹參素鈉的抗抑郁作用。Yu等[23]報道，丹酚酸結(jié)合氟西汀使用可改善抑郁模型SD大鼠在Morris水迷宮的空間記憶能力的下降。本課題組經(jīng)行為學(xué)初篩發(fā)現(xiàn)丹酚酸B具有潛在抗抑郁作用[24]，進一步觀察丹酚酸B對慢性溫和應(yīng)激所致抑郁模型小鼠行為的影響，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可有效地改善了由慢性溫和應(yīng)激引起的抑郁樣行為，包括糖水偏好系數(shù)下降、強迫游泳和懸尾實驗中的一動不動時間增加[25]。

3.2 丹酚酸B抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)

抑郁癥的病理機制之一是炎癥引起的神經(jīng)損傷[26]，炎癥細(xì)胞因子增高導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的改變和神經(jīng)回路的損傷。調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)是丹酚酸B發(fā)揮神經(jīng)保護作用的重要藥效基礎(chǔ)，Wang等[27]報道丹酚酸B能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低NO、TNF-α、IL-1b和ROS等的釋放。丹酚酸B在改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和病理的同時，伴有明顯的促神經(jīng)發(fā)生的作用[28]。抑郁模型動物大腦皮質(zhì)、海馬等區(qū)域的促炎癥細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-18等）表達增加，而抗炎癥細(xì)胞因子（IL-10、IL-4和TGF-β等）表達水平下降或變化不明顯[10]。丹酚酸B有效改善C57BL/6小鼠的抑郁樣癥狀[25]，能夠逆轉(zhuǎn)由慢性溫和應(yīng)激導(dǎo)致中樞炎癥因子失平衡，減輕動物神經(jīng)元凋亡現(xiàn)象。

3.3 丹酚酸B調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活途徑

小膠質(zhì)細(xì)胞是定居在腦內(nèi)的天然免疫細(xì)胞，占成人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的5%-20%[29]，是神經(jīng)炎癥的主要承擔(dān)者。近年研究揭示，小膠質(zhì)細(xì)胞與抑郁癥、自閉癥等多種情感障礙相關(guān)，小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)劑在此類疾病的治療中顯示出積極的作用[30,31]。小膠質(zhì)細(xì)胞具有炎癥激活途徑（M1表型）和抗炎癥激活途徑（M2表型），兩者互相調(diào)節(jié)和制約，以維護中樞生理穩(wěn)態(tài)。通過體內(nèi)外實驗，從形態(tài)學(xué)、表面標(biāo)志和細(xì)胞因子分泌等分析，研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活途徑的改變是中樞炎癥因子失衡的細(xì)胞基礎(chǔ)[32]。依賴于相應(yīng)的激活途徑，小膠質(zhì)細(xì)胞可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護或損傷雙重作用。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用可抑制神經(jīng)發(fā)生，參與抑郁癥的病理形成，而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞促進神經(jīng)發(fā)生作用，有利于抑郁癥的治療[33]。文獻表明，多種中藥處方和活性成份能夠抑制腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的激活[34,35]，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞激活途徑通過誘導(dǎo)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞、促進神經(jīng)保護，是中藥抗抑郁作用研究中值得深入探索的課題[36]。應(yīng)激的神經(jīng)免疫效應(yīng)的一條重要途徑是啟動了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的中樞炎癥反應(yīng)過程[37]，動物在遭受一系列應(yīng)激之后，小膠質(zhì)細(xì)胞M1型標(biāo)志分子CD68、iNOS、IL-1β和TNF-α增加，M2型標(biāo)志分子Arg1、Ym1、IL-4和CD206降低。丹酚酸B在改善抑郁模型動物行為的同時，對星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響并不明顯，但可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)，減少海馬和皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和降低激活標(biāo)志物Iba1+的表達，促使M1/M2型小膠質(zhì)細(xì)胞比例趨于平衡[38]。研究結(jié)果表明，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活途徑和兩類炎癥細(xì)胞因子的平衡決定著抑郁癥的病理轉(zhuǎn)歸，是治療抑郁癥的一種可能機制。

3.4 丹酚酸B促進神經(jīng)發(fā)生作用

海馬腦區(qū)神經(jīng)發(fā)生的減少是神經(jīng)炎癥導(dǎo)致抑郁的病理途徑，也是抗抑郁措施的作用靶點[32,39]。神經(jīng)發(fā)生是調(diào)節(jié)腦功能和行為的重要過程，盡管成年動物新生神經(jīng)元數(shù)量很少，但它對于神經(jīng)回路的形成是至關(guān)重要的。新生神經(jīng)元產(chǎn)生于哺乳類和人類腦的兩個腦區(qū)，即海馬齒狀回顆粒下區(qū)（Subgranular Zone，SGZ）和側(cè)腦室下區(qū)（Subventricular Zone，SVZ），神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化、存活、遷移以及功能整合依賴于“神經(jīng)發(fā)生微環(huán)境”。成體哺乳動物大腦中的神經(jīng)發(fā)生貫穿整個生命周期，是成人大腦的自我修復(fù)的重要機制，如果神經(jīng)發(fā)生受到抑制，則可能引起抑郁癥的發(fā)生[4]。小膠質(zhì)細(xì)胞參與從神經(jīng)發(fā)生到功能整合的全過程，丹酚酸B在改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和病理的同時，伴有明顯的促神經(jīng)發(fā)生的作用[28]。體內(nèi)外實驗表明，經(jīng)丹酚酸B處理的小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)替代激活表型，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、IGF-1的表達，具有促進神經(jīng)發(fā)生作用，并與其抗抑郁作用相關(guān)，提示“抑制中樞炎癥、促進神經(jīng)發(fā)生”是抑郁癥治療的潛在機制[38]。

4 總結(jié)與討論

抑郁癥是一種常見的精神障礙，中醫(yī)藥在治療抑郁癥方面具有自身特色和巨大潛力，近年研究揭示慢性炎癥反應(yīng)在誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生中起到了極為重要的作用，近年抗炎天然產(chǎn)物活性成分的研究也取得了豐碩的成果。結(jié)合現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，以“小膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)炎癥—神經(jīng)發(fā)生—行為變化”為主線，通過從分子、細(xì)胞、系統(tǒng)和行為等層面揭示小膠質(zhì)細(xì)胞與抑郁癥之間的關(guān)系，從多角度探討“從瘀治郁”的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)，闡釋“祛瘀生新”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，探索一種基于神經(jīng)炎癥的抑郁癥中醫(yī)藥治療策略，可以拓展中醫(yī)藥治療抑郁的理論和方法。

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36 Yu Z,Sun D,Feng J,et al.MSX3 Switches Microglia Polarization and Protects from Inflammation-Induced Demyelination.J Neurosci,2015,35(16)：6350-6365.

37 Zhao Q,Xie X,Fan Y,et al.Phenotypic dysregulation of microglial activation in young offspring rats with maternal sleep deprivationinduced cognitive impairment.Sci Rep,2015,5：9513.

38 Zhang J,Xie X,Tang M,et al.Salvianolic acid B promotes microglial M2-polarization and rescues neurogenesis in stress-exposed mice.Brain Behav Immun,2017,pii：S0889-1591(17)：30219-2.

39 Dantzer R,O'Connor JC,Freund GG,Johnson RW,Kelley KW.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain.Nat Rev Neuro,2008,9(1)：46-56.

Antidepressant Effects of Salvia Through Neuroinflammatory Signaling Related to Neurogenesis

Zhang Lijuan,Zhang Jinqiang,He Hui,Yan Shuo,Zhao Qiuying,You Zili
(School of Life Science and Technology,Center for Informational Biology,University of Electronic Science and Technology of China,Chengdu 610054,China)

Major depressive disorder(MDD)is a common affective disorder.With its unique characteristics and advantages,traditional Chinese medicine(TCM)has played an important role in the treatment of MDD.Recent researches have revealed that the neuroinflammation-induced neurogenesis reduction were the key pathology of MDD.This analysis indicated that salvia was frequently used for treatment of MDD from the prescriptions reported in literatures.Salvianolic acid(SalB),one of main active compounds of salvia,had showed anti-inflammation and neuroprotection effects in previous studies.In this review,we summarized the antidepressant effects of SalB through regulating microglial activation,inhibiting neuroinflammation and promoting neurogenesis.According to the theory of removing blood stasis for promoting tissue regeneration,it was suggested that the novel antidepressant strategies for antiinflammatory and neuroprotective activities were through microglia-modulating pathway with TCM.

Salvianolic acid B,antidepression,microglia,neurogenesis,removing blood stasis for promoting tissue regeneration

10.11842/wst.2017.08.005

R277.7

A

2017-05-11

修回日期：2017-06-23

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項目（81571174）：替代激活的小膠質(zhì)細(xì)胞對抑郁癥模型動物神經(jīng)發(fā)生的影響，負(fù)責(zé)人：游自立；國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項目（81603503）：丹酚酸B抗抑郁作用的神經(jīng)免疫機制研究，負(fù)責(zé)人：鄢碩。

＊＊ 通訊作者：游自立，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：神經(jīng)免疫，小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)發(fā)生的影響及其行為學(xué)。

＊＊＊ 數(shù)據(jù)來源：http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王 晶）