米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

天津市第二醫(yī)院（300250）郭瑋

米非司酮原代號(hào)RU-486，由法國(guó)Roussel-Uclaf公司于1982年研制成功。米非司酮是甾體類藥物，屬于去甲睪酮衍生物，是常見(jiàn)的終止妊娠類藥物。其主要臨床作用為拮抗孕激素，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抗雌激素作用抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，提高患者子宮平滑肌對(duì)前列腺素的敏感性，促進(jìn)子宮頸軟化和宮頸管松弛[1][2]。米非司酮能夠通過(guò)抑制子宮肌瘤組織中的雌激素受體、孕激素受體以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減少微血管密度，阻斷正常的分泌，能夠競(jìng)爭(zhēng)性與雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生較好的拮抗效果，促進(jìn)增生的內(nèi)膜發(fā)生靜止期改變，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡活動(dòng)，從而有效抑制子宮肌瘤的生長(zhǎng)[3][4]。現(xiàn)將米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展綜述如下。

1 米非司酮的藥理作用

米非司酮是炔諾酮的衍生物，是在11β位上的4-二甲胺苯基和17α位上的丙炔基側(cè)鏈，這一點(diǎn)與炔諾酮不同，17α位上的取代基與孕激素受體的結(jié)合力較強(qiáng)，與抗孕激素作用密切相關(guān)[5]。由于糖皮質(zhì)激素受體的C-末端氨基酸與孕激素受體序列1/2以上是相同的，因此，孕激素受體在抗孕激素作用的同時(shí)，其抗糖皮質(zhì)激素樣作用會(huì)呈現(xiàn)出不同的程度，但由于其體內(nèi)的激素濃度是孕酮的1000倍，因此，治療劑量的米非司酮以抗孕激素效應(yīng)為主，只要大劑量使用米非司酮時(shí)，才會(huì)呈現(xiàn)為抗糖皮質(zhì)激素樣作用。

2 米非司酮的藥代動(dòng)力學(xué)特征

吸收快是米非司酮的藥代動(dòng)力學(xué)特征，用藥后達(dá)到峰值時(shí)間只需0.81h，血藥峰值2.34mg/h，但存在著明顯的個(gè)體差異，半衰期較長(zhǎng)，在體內(nèi)消除緩慢，一般需要34h，且用藥后體內(nèi)微摩爾血清濃度高[6][7]。米非司酮的血清藥代動(dòng)力學(xué)需要血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-al-酸性糖蛋白來(lái)調(diào)節(jié)[8]，血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-al-酸性糖蛋白進(jìn)入人體后生成具有生物學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，且用藥劑量越大，作用越顯著，原型藥物及其活性代謝產(chǎn)物具有抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素的作用。

3 米非司酮終止早期妊娠的作用

米非司酮是甾體類藥物，能提高患者子宮平滑肌對(duì)前列腺素的敏感性，使子宮頸軟化、宮頸管松弛。米索前列醇是前列腺素類藥物的衍生物，能刺激子宮內(nèi)源性前列腺素的分泌，增強(qiáng)子宮的收縮能力，促進(jìn)胎囊盡快排出體內(nèi)。單純口服米非司酮成功率僅為67%。臨床通常采用米非司酮、米索前列醇兩種藥物作為人工流產(chǎn)手術(shù)前的治療藥物，能發(fā)揮出兩種藥物的協(xié)同作用，不僅減少了人工流產(chǎn)術(shù)中擴(kuò)張宮頸的操作，也減小了人工流產(chǎn)術(shù)帶來(lái)的子宮破裂及穿孔風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在采用米非司酮聯(lián)合米索前列醇對(duì)1820例終止早孕的研究中，完全流產(chǎn)率高達(dá)91.43%，且不良反應(yīng)低。用藥方法：米非司酮25mg，用藥前禁食2h，2次/d，治療3d。第4天服用米索前列醇0.6mg。

4 米非司酮治療子宮腺肌病

米非司酮屬于去甲睪酮衍生物，主要臨床作用為拮抗孕激素，阻斷正常的分泌，能夠競(jìng)爭(zhēng)性與雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生較好的拮抗效果，進(jìn)一步使增生的內(nèi)膜發(fā)生靜止期改變，細(xì)胞凋亡活動(dòng)增強(qiáng)；同時(shí)能夠下調(diào)雌激素和孕激素水平，抑制異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的繼續(xù)增加，并能夠顯著降低患者疼痛。研究表明，將83例子宮腺肌病患者采用隨機(jī)數(shù)法將患者分為實(shí)驗(yàn)組42例和對(duì)照組41例，對(duì)照組單純采用放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用米非司酮。用藥方法：于月經(jīng)周期的第3～5d由專業(yè)醫(yī)生將LNG-IUS放置在患者子宮，向患者詳細(xì)交代LNGIUS治療的優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)，并告知治療前后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)現(xiàn)象，于距離宮頸口位置2cm左右將尾絲剪斷；實(shí)驗(yàn)組患者在月經(jīng)周期第1～3d內(nèi)單次口服非司酮片100mg，上次口服時(shí)間應(yīng)在放置LNG-IUS前1d，治療3個(gè)月后對(duì)療效進(jìn)行觀察，研究結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組子宮內(nèi)膜厚度明顯改善，且VAS疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

5 米非司酮終止中期妊娠的作用

以往終止中期妊娠多采用鉗刮術(shù)，但手術(shù)并發(fā)癥較多，且會(huì)給孕婦帶來(lái)一定痛苦。近年來(lái)，米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止較大孕周圍的妊娠已經(jīng)逐漸取代了鉗刮術(shù)。鄧代玉等報(bào)道，米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥誘導(dǎo)10～16周后，妊娠的流產(chǎn)效果優(yōu)于口服用藥，但胎兒胎盤(pán)排出后，是否需要清宮目前尚不統(tǒng)一。

6 米非司酮在足月妊娠中的作用

米非司酮聯(lián)合米索前列醇對(duì)蛻膜及絨毛的影響較輕，因此，二種藥物聯(lián)合可用于足月妊娠促宮頸成熟。研究表明，米非司酮聯(lián)合米索前列醇對(duì)胎兒血供的營(yíng)養(yǎng)攝取影響較小，用藥是安全且可靠的，與小劑量催產(chǎn)素的臨床效果比較，米非司酮聯(lián)合米索前列醇用藥更能夠縮短產(chǎn)程，胎兒窘迫、新生兒窒息等的發(fā)生率明顯下降，且剖宮產(chǎn)率明顯下降。

7 米非司酮對(duì)稽留流產(chǎn)及過(guò)期流產(chǎn)的作用

稽留流產(chǎn)在臨床中較難處理?；袅鳟a(chǎn)是指胚胎或胎兒在宮腔內(nèi)死亡而未能及時(shí)排除。由于胚胎組織機(jī)化后會(huì)與子宮壁緊密粘連，剝離難度大，且清除不及時(shí)還會(huì)導(dǎo)致凝血功能障礙。研究顯示，對(duì)比米非司酮聯(lián)合米索前列醇聯(lián)合用藥與利凡諾治療稽留流產(chǎn)的效果，研究結(jié)果提示，聯(lián)合用藥作用明顯優(yōu)于利凡諾，有效率達(dá)90.9%。溫廣玉等報(bào)道，米非司酮聯(lián)合米索前列醇聯(lián)合用藥用于治療停經(jīng)12～27周的過(guò)期流產(chǎn)，成功率也高達(dá)97.5%，可見(jiàn)聯(lián)合用藥是一種有效、安全、可靠的方法。

8 米非司酮對(duì)異位妊娠的作用

米非司酮是一種孕酮受體拮抗劑，可以拮抗孕酮，其與孕激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，對(duì)胚胎絨毛組織進(jìn)行破壞，破壞妊娠的絨毛組織及蛻膜，降低患者血β-HCG值，釋放內(nèi)源性前列腺素，致黃體萎縮，促使孕囊壞死。姜金希報(bào)道，對(duì)45例異位妊娠患者給予氨甲基葉酸聯(lián)合米非司酮治療，用藥方法：氨甲基葉酸靜脈劑量為1mg/(kg·d)，24h后用亞葉酸鈣解救劑量為氨甲基葉酸1/10，每次氨甲基葉酸靜注時(shí)間控制在4h內(nèi)。氨甲基葉酸給藥第4天開(kāi)始，晨起空腹口服米非司酮50mg，2h后進(jìn)食，晚間九點(diǎn)口服米非司酮50mg，2h進(jìn)食，連續(xù)治療4d。結(jié)果提示治愈率達(dá)88.9%。研究顯示，米非司酮的療效與甲氨蝶呤治療異位妊娠效果相仿，但米非司酮不良反應(yīng)小，兩種藥物聯(lián)合使用可提高異位妊娠的治愈率。

9 小結(jié)

米非司酮在多種婦產(chǎn)科疾病的治療中均取得了較好的療效，不良反應(yīng)較小，安全系數(shù)高，要將其更好、更合理地應(yīng)用于各類疾病還需從基礎(chǔ)和臨床兩方面進(jìn)行研究，相信隨著米非司酮作用機(jī)制及應(yīng)用研究的進(jìn)一步深入，在婦產(chǎn)科的應(yīng)用會(huì)日趨成熟。