基因檢測(cè)在抗精神病藥物個(gè)體化治療方面的應(yīng)用

蔡向明, 徐 健, 陳湘林, 單小玉, 楊 蕾

(江蘇省南通市第四人民醫(yī)院, 江蘇 南通, 226000)

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基因檢測(cè)在抗精神病藥物個(gè)體化治療方面的應(yīng)用

蔡向明, 徐 健, 陳湘林, 單小玉, 楊 蕾

(江蘇省南通市第四人民醫(yī)院, 江蘇 南通, 226000)

抗精神病藥物; 個(gè)體化用藥; 基因檢測(cè); 藥物基因組學(xué); 精準(zhǔn)治療

精神分裂癥(MIM)是最嚴(yán)重的精神疾病之一，是一種復(fù)雜的具有很強(qiáng)遺傳性的疾病。目前主要通過藥物進(jìn)行治療，但臨床上常用的抗精神病藥物普遍存在療效和不良反應(yīng)等方面的明顯個(gè)體差異，這種現(xiàn)象由多種因素造成，包括種族、年齡、體質(zhì)量、并發(fā)癥、病程、環(huán)境因素、遺傳因素等，其中遺傳因素是導(dǎo)致藥物效應(yīng)個(gè)體差異的重要原因之一，即基因的多態(tài)性。藥物基因組學(xué)是研究基因多態(tài)性與藥物作用的多樣性的關(guān)系的一門新興學(xué)科[1-2]。通過進(jìn)行與藥物療效相關(guān)的基因多態(tài)性檢測(cè)，為精神科患者選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，能極大地提高抗精神病藥物使用的安全性和有效性，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 抗精神病藥物個(gè)體化用藥基因檢測(cè)的重要性

1.1 抗精神病藥物治療的現(xiàn)狀

傳統(tǒng)診療模式下，精神科醫(yī)師對(duì)癥選擇某種抗精神病藥物并從小劑量開始滴定，直至病情控制良好，若不能控制病情或病情控制不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則調(diào)整藥物再次從小劑量開始滴定，藥物和劑量的選擇只能在用藥后才能判斷是否適合此病人。并且存在少數(shù)正在接受某種抗精神病藥物長(zhǎng)期治療的病人，可能一直使用著不正確的劑量。在精神分裂癥患者中，約有1/3～1/2的患者對(duì)典型和非典型抗精神病藥的反應(yīng)不佳[3]; 在抑郁癥的治療中，僅有不到45%的患者在足量足療程的抗抑郁藥物治療下臨床癥狀能完全緩解。

1.2 遺傳因素與抗精神病藥物個(gè)體差異

遺傳因素對(duì)抗精神病藥物療效的影響主要表現(xiàn)為藥物體內(nèi)代謝過程及藥物與受體的結(jié)合方面。藥物代謝酶如細(xì)胞色素P450酶中2D6、1A2、3A4、葡萄糖醛酸結(jié)合酶; 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體如p-糖蛋白; 某些神經(jīng)遞質(zhì)受體如多巴胺受體DRD2、DRD3, 5-羥色胺受體5-HT2A、5-HT2C等基因多態(tài)性都會(huì)引起患者對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)的個(gè)體差異[4-5]。例如，細(xì)胞色素P450 2D6是重要的藥物代謝酶，存在著顯著的基因多態(tài)性[6-7]，其在抗精神病藥物的代謝中發(fā)揮了重要作用，一定程度上影響了藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的個(gè)體差異。因此，通過檢測(cè)CYP2D6基因型可以幫助醫(yī)生制定恰當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨负秃侠淼膭┝空{(diào)整，提高用藥的安全性和有效性[8]。

1.3 在精神科開展個(gè)體化用藥基因檢測(cè)的必要性

由于基因發(fā)生變異引起藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生藥物反應(yīng)的遺傳差異，導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝過程及藥效改變，從而影響藥物的治療效果，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此根據(jù)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及作用靶點(diǎn)的遺傳變異情況為精神科病人制定不同給藥方案，避免或降低治療過程中的不良反應(yīng)，提高患者藥物治療的依從性，減少住院時(shí)間及總的住院費(fèi)用，最終達(dá)到提高精神疾病治愈率、提高患者生活質(zhì)量的目的。因此在精神科開展個(gè)體化用藥基因檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療具有顯著的意義。

2 個(gè)體化用藥基因檢測(cè)在抗精神病藥物合理治療中的應(yīng)用

2.1 個(gè)體化用藥基因檢測(cè)與抗精神病藥物的治療

近年來，藥物基因組學(xué)得到了快速發(fā)展，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥品說明書中，已有多種精神科用藥添加了藥物基因組學(xué)的信息: 如抗抑郁藥西酞普蘭的生物標(biāo)識(shí)物CYP2C19和CYP2D6, 卡馬西平、苯妥英的生物標(biāo)識(shí)物HLA-B﹡1502, 氯氮平、利培酮、帕羅西汀、氟西汀、文拉法辛的生物標(biāo)識(shí)物CYP2D6等[9]。

氯氮平是非典型抗精神病藥物的先導(dǎo)，在眾多抗精神病藥物使用中占有較高比例，特別對(duì)難治性精神病患者使用率更高。氯氮平的療效范圍較寬，不同個(gè)體對(duì)氯氮平的臨床反應(yīng)表現(xiàn)出較大的差異[10-11]。細(xì)胞色素P450 1A2(CYP1A2)酶的活性存在較大的個(gè)體差異，主要催化氯氮平的去甲基代謝生成去甲氯氮平，對(duì)其體內(nèi)代謝起主要作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)氯氮平的CYP1A2代謝酶C734A位點(diǎn)的突變可致精神分裂癥患者對(duì)氯氮平的臨床療效降低[12]: 另一項(xiàng)研究中國(guó)男性精神分裂癥患者多巴胺D1受體基因多態(tài)性對(duì)服用氯氮平后血藥濃度及療效的影響，結(jié)果顯示氯氮平治療男性精神分裂癥的總療效個(gè)體差異可能與DRD1受體rs265981、rs686基因位點(diǎn)有關(guān)，陰性癥狀療效可能與rs4532基因位點(diǎn)有關(guān)[13]。

利培酮是一種新型的非典型抗精神病藥物，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)說明書指出CYP2D6快代謝和慢代謝者藥動(dòng)學(xué)特征相似。國(guó)內(nèi)有研究[14]中國(guó)漢族精神分裂癥患者的CYP2D6﹡10、CYP3A5﹡3和MDR1基因多態(tài)性與利培酮及其代謝物9-羥基利培酮穩(wěn)態(tài)血藥濃度的相關(guān)性，研究顯示利培酮的血藥濃度/劑量校正比值(C/D)與CYP2D6﹡10和CYP3A5﹡3基因多態(tài)性有顯著相關(guān)性，9-羥基利培酮C/D值與CYP3A5﹡3基因多態(tài)性有顯著相關(guān)性，同時(shí)具有CYP2D6﹡10/﹡10和CYP3A5﹡3/﹡3基因型的總活性成分(利培酮與9-羥基利培酮血藥濃度之和)的C/D值顯著高于CYP2D6 快代謝型者(EM)。因此，通過CYP2D6﹡10與CYP3A5﹡3的基因檢測(cè)進(jìn)行個(gè)體化治療對(duì)提高利培酮在精神分裂癥患者中的臨床療效起到了積極的作用。

阿立哌唑是第3代非典型抗精神病藥物，CYP2D6參與其體內(nèi)代謝，F(xiàn)DA說明書建議CYP2D6弱代謝者初始治療劑量減半，隨后逐漸調(diào)整至合適的臨床劑量。張璇等[15]研究CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)阿立哌唑血藥濃度及臨床療效的影響表明，可根據(jù)CYP2D6/C188T位點(diǎn)的基因多態(tài)性為阿立哌唑個(gè)體化給藥提供依據(jù)，在T/T、C/T、C/C三種不同基因型中，對(duì)于T/T型患者采用阿立哌唑治療時(shí)可加大初始給藥劑量，若加大初始劑量仍不能達(dá)到有效治療濃度應(yīng)考慮改用其他治療方案; C/C型患者給予相對(duì)較小的初始劑量就能達(dá)到治療濃度，從而減少由于血藥濃度過高導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)[16]。

2.2 個(gè)體化用藥基因檢測(cè)與抗精神病藥物的不良反應(yīng)

人體肝臟中許多與抗精神病藥物代謝有關(guān)的代謝酶都存在遺傳多態(tài)性，這是造成藥物清除速率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、生物轉(zhuǎn)化個(gè)體差異的原因，影響了臨床使用療效、增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。Phillips等進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)在常引起不良反應(yīng)的27種藥物中近60%的藥物是由至少一種呈多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝，而且引起不良反應(yīng)的為代謝酶活性下降及失活的慢代謝型(PM)患者，說明藥物不良反應(yīng)確實(shí)與藥物代謝酶基因多態(tài)性有一定的關(guān)聯(lián)。

抗精神病藥物典型的不良反應(yīng)包括肝毒性、過度鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)(EPS)、代謝內(nèi)分泌失調(diào)等。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)PM患者相關(guān)藥物的血藥濃度高，易發(fā)生不良反應(yīng)，而超快代謝型(UM)患者可能是發(fā)生難治型精神病的重要原因之一[17]。EPS是傳統(tǒng)經(jīng)典抗精神病藥物治療過程中最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，其中遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)是一種以軀體不自主、刻板運(yùn)動(dòng)為主的EPS，臨床較少見且難以治療，一般以預(yù)防為主，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥或換藥，個(gè)體易感性是其發(fā)病主要因素。國(guó)外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因多態(tài)性與TD的發(fā)生可能關(guān)聯(lián)，并得到了部分證實(shí)[18-19]，付燕等[20]發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族人群中CYP2D6 C188T基因多態(tài)性可能與長(zhǎng)期服用經(jīng)典抗精神病藥物的慢性精神分裂癥患者的TD相關(guān)聯(lián)。

國(guó)外學(xué)者Suzuki等[21]研究多巴胺受體基因多態(tài)性與抗精神病藥物的副反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)具有DRD2 Taq1 A多態(tài)性A1等位基因的患者泌乳素水平經(jīng)藥物治療后升高，且與療效及不良反應(yīng)有關(guān)，具有A1等位基因的患者療效相對(duì)較好，出現(xiàn)錐體外系副作用的危險(xiǎn)性比較大[22]。近幾年發(fā)現(xiàn)氯氮平引起的粒細(xì)胞減少可能與代謝酶的多態(tài)性遺傳有關(guān)，美國(guó)FDA建議使用氯氮平前須對(duì)病人的CYP2D6基因進(jìn)行檢測(cè)。隨著基因組學(xué)研究的深入，或許會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的不良反應(yīng)與遺傳多態(tài)性相關(guān)，若ADR證明是由CYP遺傳變異引起，在用藥前即可通過檢測(cè)CYP基因型來判斷是否攜帶發(fā)生不良反應(yīng)的易感基因，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防，延緩或者避免不良反應(yīng)特別是嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。

2.3 個(gè)體化用藥基因檢測(cè)與藥物的相互作用

在精神疾病治療過程中常需聯(lián)合抗抑郁、焦慮或抗躁狂、癲癇等藥物用于治療嚴(yán)重的并發(fā)癥或控制某些精神癥狀?？咕癫∷幬锏拇x主要由細(xì)胞色素P450(CYP)催化，聯(lián)合用藥時(shí)，某些藥物代謝途徑可能受到相同CYP異構(gòu)酶的催化，影響了藥物代謝，使藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，導(dǎo)致療效降低或治療失敗，或?qū)е虏涣挤磻?yīng)的發(fā)生。CYP2D6是臨床上重要的肝藥酶之一，它參與了許多抗精神病藥物的催化代謝，許多藥物既是CYP2D6的代謝底物，同時(shí)又是抑制劑，與其他通過CYP2D6代謝的藥物存在相互作用[24]。例如，部分抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸鈉等為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與抗精神病藥物同時(shí)使用會(huì)降低后者的血藥濃度，從而無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。氯丙嗪與氟哌啶醇合用時(shí)表現(xiàn)為抑制藥物代謝，從而使藥物本身及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度升高[25]。硫利噠嗪與喹硫平聯(lián)合使用時(shí)，前者為CYP2D6的誘導(dǎo)劑，可加快喹硫平在體內(nèi)的代謝，從而降低喹硫平在體內(nèi)的最大血藥濃度和療效[26]。

當(dāng)然，文獻(xiàn)報(bào)道的許多藥物相互作用是否具有臨床意義部分尚未證實(shí)，同時(shí)還有部分藥物的潛在相互作用尚未發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)一步研究與探索，從而預(yù)防和減少藥物之間的相互作用，提高藥物使用的安全性和有效性。

3 目前存在的問題

近年來，藥物基因組學(xué)得到了飛速發(fā)展，在一定程度上為臨床的個(gè)體化用藥提供了支持，但在精神疾病治療方面的研究仍處于初級(jí)階段，部分與抗精神病藥物作用有關(guān)位點(diǎn)的研究尚不全面，個(gè)體化用藥基因檢測(cè)未能在精神科得到廣泛的應(yīng)用，作者認(rèn)為有以下4個(gè)方面的原因: ① 精神分裂癥的病因復(fù)雜，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不很明確，并且一部分抗精神病藥物的作用機(jī)制尚未闡明，因此藥效難以衡量。② 影響抗精神病藥物作用的基因位點(diǎn)較多，若僅僅憑借某個(gè)或某些基因位點(diǎn)的突變難以準(zhǔn)確把握藥物對(duì)人體的作用特點(diǎn)，尚缺乏大型對(duì)照研究。③ 目前藥物基因檢測(cè)在精神疾病治療中主要是篩查藥物不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群，其次才是尋找能夠預(yù)測(cè)藥物有效性的基因位點(diǎn)。④ 基因檢測(cè)由于是近年來新開展的項(xiàng)目，技術(shù)成本高，導(dǎo)致費(fèi)用相對(duì)較高，且醫(yī)?；颊咭载?fù)一定比例的費(fèi)用，非醫(yī)保患者則需全自費(fèi)，這對(duì)于普通患者來說費(fèi)用相對(duì)偏高。

4 展 望

綜上所述，遺傳多態(tài)性在藥物發(fā)揮藥效過程中發(fā)揮重要的作用，藥物基因組學(xué)逐步成為臨床治療的必要手段，它改變了以往千人一藥、千人一量的用藥方式，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的工具。藥物基因組學(xué)研究基因突變與藥效關(guān)系、從基因入手設(shè)計(jì)個(gè)體化的藥物治療方案，最終實(shí)現(xiàn)由“對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥” 即個(gè)體化用藥的轉(zhuǎn)變。

盡管如何及何時(shí)進(jìn)行個(gè)體化用藥基因檢測(cè)還存在爭(zhēng)議，但其臨床應(yīng)用和選擇性明顯增多，美國(guó)在2004年已經(jīng)批準(zhǔn)了第一個(gè)檢測(cè)平臺(tái)，可對(duì)CYP2D6和CYP2C19進(jìn)行檢測(cè)。近年來國(guó)內(nèi)外又有多家公司陸續(xù)推出了基因檢測(cè)項(xiàng)目，為該技術(shù)在臨床的應(yīng)用推廣提供了有力的支持。隨著藥物基因組學(xué)在臨床研究的不斷深入和發(fā)展，個(gè)體化用藥基因檢測(cè)在指導(dǎo)臨床合理用藥中將發(fā)揮越來越重要的作用，它彌補(bǔ)了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者個(gè)體基因特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，量體裁衣，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，為精神疾病患者帶來高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果，最終實(shí)現(xiàn)以最小化的醫(yī)源性損害、最低化的醫(yī)療資源耗費(fèi)去獲得最大化的病患效益的精準(zhǔn)醫(yī)療。

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2016-10-18

徐健, E-mail: ntsyywk@126.com

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1672-2353(2017)05-223-04

10.7619/jcmp.201705078