抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎研究進展

李 爽，王多姿，郭富強，△

(1.西南醫(yī)科大學研究生學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610072)

△通訊作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎研究進展

李 爽1，王多姿2，郭富強1，2△

(1.西南醫(yī)科大學研究生學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610072)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(抗NMDA受體腦炎)是一種自身免疫介導性腦炎，病程呈多階段進展，臨床表現為急性或亞急性起病，以近記憶缺損、自主神經功能障礙、精神行為異常及癲癇發(fā)作為特點。抗NMDA受體腦炎病因不明確，大多有不典型的臨床癥狀，漏診誤診率高，診斷上需要檢測血清和腦脊液抗NMDAR抗體，治療上以盡早免疫治療、合并腫瘤手術切除、支持治療，ICU監(jiān)護等，預后大多數良好，疾病可能復發(fā)，需要長期隨訪。

抗NMDA受體腦炎；NMDAR；抗NMDAR抗體

抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎是一種突觸性自身免疫性疾病，自身抗體結合腦內NMDAR，引起突觸改變。是主要累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構的炎性疾病。臨床表現以急性或亞急性起病，以近記憶缺損、自主神經功能障礙、精神行為異常及癲癇發(fā)作為特點，病情可進一步發(fā)展出現昏迷、中樞性呼吸衰竭等。該病可治愈，但仍可復發(fā)，又稱為新型邊緣性腦炎。2007年Dalman[1]在此類患者體內發(fā)現抗海馬和前額神經元胞膜表達的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體，第一次提出了抗NMDA受體腦炎的診斷。文獻[2]還報道過AMPAR抗體、GABA(B)R抗體、GAD65抗體、VGKC抗體等引起的邊緣性腦炎。中國在2010年由北京友誼醫(yī)院劉美云等[3]首次報道此病。

1 流行病學

美國加利福利亞腦炎研究項目報道指出抗NMDA受體腦炎是在患病年齡不大于30歲的腦炎中更常見的疾病[4]。英國一個前瞻性多中心研究發(fā)現NMDAR腦炎是除不明原因腦炎、單純皰疹病毒(HSV)相關性腦炎、結核分枝桿菌腦炎、水痘帶狀皰疹病毒性腦炎、急性播散性腦脊髓炎后第六位常見腦炎[5]。但此病常合并腫瘤，其育齡期女性以畸胎瘤(占55%～90%)最常見[6，7]。文獻報道還有合并其他腫瘤如縱隔腫瘤、肺癌、性索間質瘤、神經母細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌等，兒童(12歲以下)和成年男性患病常不伴腫瘤，男性合并腫瘤多為睪丸畸胎瘤和小細胞肺癌。該病合并腫瘤的患者患病與年齡、性別、種族有關[5，8]。

2 病因和發(fā)病機制

目前抗NMDA受體腦炎病因不太明確?？筃MDA受體腦炎是一種免疫介導的疾病，該疾病女性常合并畸胎瘤，研究發(fā)現畸胎瘤可以觸發(fā)NMDARs，引起免疫反應。最近研究發(fā)現HSV也可以觸發(fā)NMDARs，引起抗NMDA受體腦炎。NMDA受體主要由NR1和NR2亞單位組成功能二聚體，NR1亞單位結合甘氨酸和NR結合谷氨酸，兩者結合形成的受體亞基有獨特的藥理學作用、定位以及作細胞內信使的作用。IgG自身抗體識別靶抗原NR1亞基起主要致病作用。NMDA受體有離子通道作用、興奮突觸傳遞以及神經元毒性反應和可塑性作用?？筃MDA受體腦炎是由NMDAR自身抗體介導在神經元表面的表達減少引起，進一步說是由于自身抗體導致NMDAR水平降低而不是直接的抗體阻斷；抗NMDAR抗體誘導突觸性NMDARs可逆的內化引起各種臨床表現，而NMDARs內化是通過抗體綁定、限制和交聯受體，以及細胞表面減少的NMDARs與抗體效價。同時NMDAR抗體可導致抑制性突觸數目減少以興奮海馬神經元，突觸性NMDAR含量減少也導致突觸可塑性的減弱。NMDARs過度活躍引起的興奮性中毒可能是癲癇的發(fā)病機制[8～10]。

3 臨床表現

3.1 發(fā)病年齡 任何年齡均可發(fā)病，37%～40%是兒童，成年人中女性發(fā)病率70%～80%，明顯高于男性[8]。該病具有前驅癥狀，一般5天至2周，主要表現以病毒性感冒癥狀為主，如頭暈、頭痛、發(fā)熱、乏力等。

3.2 臨床表現 該病臨床主要癥狀呈多階段發(fā)展，進行性癥狀加重。前驅癥狀后出現精神行為異常，如煩躁、睡眠障礙、視幻覺、妄想等。Kayser等[8]調查研究約600個抗NMDA受體腦炎病例發(fā)現有少數患者在初次發(fā)病和復發(fā)時以精神癥狀作為唯一臨床表現。隨后可出現神經癥狀，言語障礙，認知障礙，記憶缺失，自主神經功能障礙，激惹，運動障礙，行為古怪，再進一步發(fā)展可出現昏迷，聲音疼痛等刺激無反應狀態(tài)，癲癇(包括全面強直-陣攣發(fā)作、復雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性發(fā)作、局灶性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)等)，其中約3/4兒童患者有癇樣發(fā)作，成年男性初始常以癲癇發(fā)作，如果病情進一步加重，引起中樞性通氣不足即呼吸衰竭，則需要呼吸機輔助呼吸，以及影響生命體征的并發(fā)癥，此時患者需要進入ICU監(jiān)護治療。一項100例抗NMDA受體腦炎病例研究顯示，66%患者通氣不足需要氣管插管，時長8～40周，平均8周；但兒童患者很少表現中樞性通氣不足[10～13]。有學者[9]將抗NMDA受體腦炎臨床表現分為五期，依次是前驅期、精神病期、無反應期、不隨意運動期和恢復期，雖然文章說明分期沒有明確界限，但筆者仍認為分期方法待商榷，因為就目前文獻報道此病呈多樣，多階段發(fā)展，兒童和成年臨床表現明顯不同。

3.3 并發(fā)癥 該疾病并發(fā)癥如心臟停博，在癲癇患者中發(fā)生率0.27%；心律失常(心動過速和心動過緩)，在抗NMDA受體腦炎中常見，估計100個抗NMDA受體腦炎患者中有37個患者有心律失常[14]；血壓調節(jié)異常等。

4 輔助檢查

4.1 腦電圖 沒有特異性的腦電圖表現。腦電圖可以正常，也可能出現不同類型的慢波，包括彌漫性δ波、非特異性慢波、間歇性無癇樣放電的慢波；癲癇樣放電包括非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(和癲癇臨床癥狀不相符的腦電圖)；異常δ刷被認為是抗NMDA受體腦炎的特征性表現[13，15，16]。

4.2 影像學檢查 頭顱CT和MRI沒有特異性表現。CT和MRI可無異常表現，頭顱MRI可表現為腦萎縮、非特異性腦白質異常、左頂枕葉內側低灌注腫脹以及皮層、皮層下、腦干、基底節(jié)、小腦可見極少的增強異常信號等[2，10，17]。

4.3 血清學和腦脊液檢查 ①患者血清學檢查一般無特異性。腦脊液常規(guī)中細胞數一般輕或中度增多，以淋巴細胞增多為主；蛋白質可輕度增高，氯和糖一般正常；②腦脊液(CSF)和血清學病原學檢查HSV、巨細胞病毒(CMV)、風疹病毒(RV)、人類皰疹病毒(EBV)等呈陰性；③CSF和血清學寡克隆區(qū)帶(OB)IgG檢測：兩者均見IgG OB(+)，提示血腦屏障破壞，常見于中樞感染或者炎性疾?。蝗粞錓gG OB(-)，腦脊液IgG OB(+)，提示中樞系統(tǒng)內異常免疫反應，多見多發(fā)性硬化及其他自身免疫病，如副腫瘤綜合征；④免疫球蛋白指數：免疫球蛋白指數分析不是一項定性診斷的項目，僅提示患者鞘內有免疫球蛋白分泌變化，主要支持神經系統(tǒng)免疫性疾病診斷，另外在神經系統(tǒng)感染性疾病中IgG指數也可增高。⑤血清學和腦脊液檢查到抗NMDA受體抗體陽性，可作為診斷抗NMDA受體腦炎的標準。Gresa-Arribas等[18]認為在抗NMDA受體腦炎的最初診斷測定中必須含有CSF抗體測定，只檢測血清的抗體不能做定性診斷；而且測定抗體的實驗室方法也影響實驗結果和診斷的準確性，建議采用大腦免疫組織化學和流式液相多重蛋白定量技術(CBA)兩者的聯合技術測定血清和CSF抗體。血清和CSF檢測抗NMDA受體抗體可出現三種結果，一種是兩者均測出抗NMDA受體抗體，這種情況下即可確診抗NMDA受體腦炎。第二種結果是血清和CSF兩者之一檢查出抗NMDA受體抗體，其一是CSF抗體陽性，血清抗體陰性，這種情況可以診斷抗NMDA受體腦炎，因為CSF檢查抗NMDA受體抗體的敏感性比血清高，報道指出在250例抗NMDA受體腦炎患者中7%的患者用上述任何檢查方法都不能在血清中檢查出抗體，而所有抗NMDA受體腦炎患者CSF中都可以檢測出抗體；其二是血清抗NMDA受體抗體檢查陽性，而CSF抗體檢測陰性，這種情況下不能立即診斷抗NMDA受體腦炎，因為血清抗NMDA受體抗體可以出現假陽性結果以及檢查方法也可以影響血清抗體的檢測結果。第三種結果就是血清和CSF抗NMDA受體抗體檢測均呈陰性，實驗室檢查不支持診斷。值得注意一次CSF不一定能檢測出抗體。Mangler等[19]對20例不伴有神經功能癥狀的卵巢畸胎瘤患者進行抗NMDAR抗體檢測，均為陰性，指出此類患者不推薦常規(guī)抗NMDAR抗體檢測。但是筆者認為此研究樣本數量過小，尚不能說明不伴有神經功能癥狀的卵巢畸胎瘤患者與抗NMDA受體腦炎的關系，在進一步研究中希望能擴大樣本數量，進一步研究分析。

5 診斷和鑒別診斷

5.1 診斷 抗NMDA受體腦炎之前沒有統(tǒng)一的診斷標準，但根據最新國外文獻綜述[20]滿足以下所有三項標準可診斷為抗NMDA受體腦炎：①快速起病(病程<3個月)，伴有以下6組癥狀中的4組：異常行為或認知功能障礙；語言功能障礙(言語減少、緘默)；癲癇；運動障礙、異動癥或肌強直/異常姿勢；意識水平下降；自主神經功能障礙或中樞性通氣不足。②至少有以下一項輔助檢查異常：異常腦電圖(局灶性或彌漫性慢波、癇性放電或δ波)；CSF細胞數增多或出現寡克隆區(qū)帶；③排除其他可能的病因。明確的抗NMDA受體腦炎：以上6組癥狀出現一組或多組，并伴有抗GluN1 IgG抗體，排除其他可能的病因即可診斷。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 病毒性腦炎 其中最常見的是單純皰疹病毒性腦炎。該病起病更急，1/4患者有口唇皰疹史，常有發(fā)熱、癲癇、精神神經癥狀、不自主運動、意識障礙等臨床表現。病毒性腦炎患者未見自主神經功能失調，而抗NMDA受體腦炎患者常見。影像學表現有頭部MRI在T1W可見額葉、顳葉等部位低信號，T2W見高密度異常信號。其CSF白細胞增多數高于抗NMDA受體腦炎，CSF中HSV抗體檢測陽性，抗病毒治療有效。

5.2.2 精神分裂癥 抗NMDA受體腦炎部分患者可因精神行為異常為首發(fā)或唯一癥狀[21]需要鑒別。精神分裂癥一般有家族病史，主要以精神行為異常，如環(huán)境、妄想、人格改變、認知障礙等為臨床表現，一般不出現運動障礙、昏迷、中樞性通氣不足等，治療上以抗精神類藥物治療有效可鑒別。

5.2.3 NMDA受體拮抗劑藥物中毒 氯胺酮、苯環(huán)己哌啶、右美沙芬等NMDA受體拮抗劑藥物中毒時表現出精神癥狀、癲癇、高熱與抗NMDA受體腦炎臨床癥狀相似，在長時間使用此類藥物時要警惕[22]。

5.2.4 急性播散性腦脊髓膜炎(ADEM) 多見于兒童和青壯年，可有前驅癥狀，常見有皮疹2～4 d突然出現高熱、癇樣發(fā)作，精神異常、意識障礙、肢體偏癱、感覺障礙等臨床癥狀，抗NMDA受體腦炎一般沒有視力喪失、腦神經麻痹、錐體征陽性，而ADEM一般無運動障礙。而兩者疾病在治療上相似[2，5]。

6 治療和預后

6.1 治療 抗NMDA受體腦炎治療主要依靠病因，應積極尋找相關病因，盡可能針對病因治療。包括盡早接受免疫治療，腫瘤切除、支持治療、重癥監(jiān)護、康復鍛煉、物理治療以及預防繼發(fā)性感染并對癥治療。①一線治療：以血漿置換，靜脈輸注丙種球蛋白、大劑量類固醇激素為一線治療方案，大部分患者對一線藥物治療有良好反應，合并腫瘤患者切除腫瘤可以提高療效和縮短療程，通常合并腫瘤患者切除腫瘤后對一線藥物治療良好。②二線治療：當抗NMDA受體腦炎患者對一線藥物治療無明顯反應時，可考慮二線藥物治療，包括利妥昔單抗(可按375 mg/m2體表面積計算用量)、環(huán)磷酰胺(成人常用500～1000 mg/m2)等[5，23，24]。Panzer等[25]報道一項472例抗NMDA受體腦炎患者中47%對一線治療無反應，其中超過50%的患者接受二線治療，在此中78%的二線治療患者2年隨訪的臨床mRS評分達0～2分。其他治療：Liba等[26]報道1例8歲確診患兒接受一、二線免疫抑制治療沒有療效，采用靜脈注射阿倫單抗和鞘內甲氨蝶呤聯合的免疫治療癥狀取得明顯改善；雖然這只是1例病例報道，但可以提示臨床醫(yī)師在臨床工作治療難治型抗NMDA受體腦炎患者提供藥物選擇。Hole等[27]報道1例9歲未合并腫瘤的美國黑人女孩在發(fā)病后兩年確診抗NMDAR腦炎才實行免疫治療，臨床癥狀也得到改善，說明患者晚期免疫治療依然有效。

6.2 預后 抗NMDA受體腦炎雖然一般癥狀較重，但經合理治療預后比其他類型副腫瘤性腦炎好。好的預后因素包括不需要ICU監(jiān)護治療，早期免疫治療，早期腫瘤切除等。Gresa-Arribas等[18]研究認為在抗NMDA受體腦炎的腦脊液抗體滴度在前四個月越早降低提示預后越好；高抗體滴度與預后不好或合并畸胎瘤有關；腦脊液抗體滴度的改變比血清抗體滴度的改變與疾病臨床癥狀復發(fā)相關性好，因此臨床上若用血清抗體滴度評估抗NMDA受體腦炎的預后是不準確的，因為血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)等治療方法可以是血清抗體滴度下降，而對CSF抗體滴度影響小，臨床康復后患者血清或CSF抗體仍可呈陽性，就目前研究尚未清楚抗NMDNA受體腦炎患者血清和CSF抗體滴度大小與疾病預后或復發(fā)關系程度，這應該是今后需要進一步研究的課題。所以評估抗NMDA受體腦炎預后如果不能獲得定期的CSF抗體滴度檢測結果，那么腦炎的臨床決策更多需要依靠結合臨床評估，而不單純依靠血清抗體滴度值或者是隨機的血清或CSF患者抗體滴度值測試結果。

綜上所述，抗NMDA受體腦炎是一種臨床癥狀進行性發(fā)展、臨床癥狀重、可治療可復發(fā)的疾病?；颊叱＜韧眢w健康，無特殊病史，最早發(fā)現于畸胎瘤的年輕女性，該病合并腫瘤與患者性別、年齡有關。其主要臨床表現以近記憶缺損、精神行為異常、自主神經功能障礙、及癲癇發(fā)作特點，病情可進一步發(fā)展出現昏迷、中樞性呼吸衰竭。診斷需要檢查到CSF和血清中NMDAR抗體陽性，應該盡早實施免疫治療(IVIG、激素、利妥昔單抗)，排查腫瘤，發(fā)現腫瘤盡早手術切除，長時間隨訪治療，預后一般較好。

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Research progress of anti N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

LI Shuang，WANG Duo-zi，GUO Fu-qiang

R742

B

1672-6170(2017)02-0153-05

2016-09-23；

2016-11-24)