雷帕霉素作用位點信號通路在抗抑郁作用方面的研究進展

文 雯 綜述，蘭志勛,2 審校

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川 成都 610072)

雷帕霉素作用位點信號通路在抗抑郁作用方面的研究進展

文 雯1綜述，蘭志勛1,2審校

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川 成都 610072)

重度抑郁癥 (major depressive disorder，MDD)是一種對生活質量起破壞性作用的精神疾病，且具有較高的發(fā)病率和死亡率，給家庭和社會帶來巨大的負擔。但傳統(tǒng)的抗抑郁藥物起效緩慢且僅對部分患者有效，是目前治療抑郁癥的一大挑戰(zhàn)。糖尿病、肥胖、抑郁及確診的癌癥患者中，mTOR信號通路是失調的[1]。研究中顯示mTOR具有快速起效的抗抑郁作用，對于研發(fā)新作用靶點的抗抑郁藥具有很大的指導意義，可能為情感障礙的神經(jīng)生物學治療找到了一個新的方向，本文將從mTOR信號通路與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的相互關系等方面進行總結綜述。

雷帕霉素作用位點信號通路；N-甲基-D-天冬氨酸受體；α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；血管內皮生長因子

活化的哺乳動物雷帕霉素作用位點(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路可能是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體拮抗劑和其他經(jīng)典的抗抑郁藥物起作用的基礎，但與NMDA受體拮抗劑如氯氨酮的抗抑郁作用關系更加密切。雷帕霉素作用位點(target of rapamycin，TOR)是一種高度保守的絲/蘇氨酸激酶，包含兩種不同形式的蛋白復合物：雷帕霉素作用位點復合物1(TOR complex 1，TORC1)與雷帕霉素作用位點復合物2(TOR complex 2，TORC2[2]，通過直接活化α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體傳遞信息。mTOR信號通路的上游激動子是蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKt)及細胞外信號相關激酶(ERK)，ERK抑制結節(jié)硬化癥復合物(TSC1/TSC2)，后者是mTOR的抑制劑[3]。激活糖原合成酶激酶-3(GSK-3)導致TSC1/2活性增加，這樣可抑制mTOR信號通路。mTOR的下游靶點是核糖體S6蛋白激酶(S6Ks)及真核生物起始因子4E(eIF4E)的結合蛋白(4E-BP)，調節(jié)蛋白質的合成[4]。磷酸化真核生物延長因子2(eEF2)則抑制蛋白質的翻譯[5]，刺激eEF2去磷酸化使蛋白翻譯增加，TOR阻滯效應是去磷酸化，暗示這是mTOR介導的效應。

1 mTOR與NMDA受體

NMDA受體是谷氨酸鹽離子通道型受體，使Ca2+、Na+進入細胞內，K+流出細胞外，其激活需要谷氨酸和甘氨酸受體的共同活化，使細胞膜去極化以使Mg2+從受體通道移除。每個NMDA受體由四個亞單位組成，目前已發(fā)現(xiàn)共有七個亞型：GluN1、GluN2 A、GluN2B、GluN2C、GluN2D、GluN3 A、GluN3B。NMDA受體的功能根據(jù)組成亞單位和在細胞內位置不同而異[6]，對軸突、樹突分枝的延伸及急性應激時海馬突觸可塑性的改變起著重要的作用[7]，提示NMDA受體拮抗劑氯胺酮可能通過調節(jié)突觸形態(tài)來產(chǎn)生抗抑郁作用。研究表明，人[8]和動物模型[9]注射氯胺酮后能夠發(fā)揮快速、長效的抗抑郁作用，包括激活ERK、AKt依賴的mTOR信號通路以及逆轉前額葉皮質中由應激導致的突觸蛋白的下降[10]，但僅在激活后通道處于開放狀態(tài)時才能產(chǎn)生阻滯作用。阻滯NMDA受體，使下游p70蛋白的核糖體S6蛋白激酶(P70 S6K)抑制下游真核生物延長因子2激酶(eEF2K)，從而減少eEF2蛋白的磷酸化，解除對蛋白翻譯的抑制，導致BDNF在海馬中的表達增加[11]。經(jīng)典的抗抑郁藥物有：依地普倫、帕羅西汀等，在大鼠海馬培養(yǎng)中，它們增加mTOR磷酸化的水平和上游調節(jié)因子AKt、ERK的磷酸化形式[12]，同時也增加突觸蛋白的水平和海馬樹突的生長。

Miller等[13]證明拮抗GluN2B促進mTOR依賴的抗抑郁作用，并增加皮質神經(jīng)元蛋白翻譯和突觸可塑性，GluN2B能更有效的抑制mTOR功能和蛋白生成，因此可能是氯胺酮快速起效的一個靶點。另有研究用氯胺酮和一種谷氨酸NMDA2B受體拮抗劑R0(25)-6981治療慢性應激模型老鼠，均可通過mTOR持續(xù)逆轉抑郁行為及減少前額葉皮質中突觸后興奮性電流[10]，且與非特異性NMDA受體拮抗劑有相似的抗抑郁作用[14]。其它谷氨酸NMDA2B受體拮抗劑CP-101，606(traxoprodil)對難治性重度抑郁癥患者也具有快速抗抑郁作用[15]。

2 mTOR與AMPA受體

氯胺酮激活mTOR信號通路及產(chǎn)生抗抑郁作用依賴于谷氨酸鹽-AMPA受體的激活[16]，因此提高谷氨酸鹽遞質傳遞或活化AMPA受體均能產(chǎn)生快速有效的抗抑郁作用。氯胺酮的突觸發(fā)生作用是通過AMPA受體“去抑制”谷氨酸傳遞產(chǎn)生的，阻斷AMPA受體可抑制氯胺酮的抗抑郁作用[17]。注射氯胺酮后，將減少大鼠前額皮層γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的自發(fā)活動，因而使谷氨酸能椎體神經(jīng)元的代謝率增加[18]，這一點值得關注。椎體神經(jīng)元的活動能增加皮質的興奮性和谷氨酸水平，因而可活化AMPA受體。同樣具有抗抑郁作用的抗驚厥藥，如拉莫三嗪和利魯唑，可使AMPA受體在海馬神經(jīng)元細胞膜的傳輸和利用率增加[19]。此外，AMPA受體激動劑也能產(chǎn)生抗抑郁作用并興奮mTOR信號通路[20]。研究表明mTOR信號通路活化AMPA是離子型谷氨酸能神經(jīng)傳遞藥物調節(jié)突觸可塑性和產(chǎn)生抗抑郁作用的基本機制[21]。mTOR信號通路的激活可被AMPA受體拮抗劑(NBQX)完全阻滯。細胞和行為學研究證明，對mTOR信號通路的興奮和蛋白質合成的促進取決于對AMPA受體的活化[22]。

谷氨酸鹽在氯胺酮抗抑郁作用中起作用的另一個證據(jù)是：阻滯谷氨酸鹽受體2/3亞型(mGluR2/3)突觸前自身抑制受體，也可產(chǎn)生依賴于mTOR信號通路的快速抗抑郁作用[23]。mGluR2/3拮抗劑(LY341495)，快速激活mTOR和下游通路組成成分P70 S6K、真核生物起始因子4E結合蛋白1(4E-BP1)及持續(xù)增加突觸后蛋白水平[23]。東莨菪堿是一種毒蕈堿膽堿能受體(mAChR)拮抗劑，在臨床試驗中表現(xiàn)為快速抗抑郁作用[24]與老鼠前額皮質的突觸發(fā)生和mTORC1信號的快速激活相關[25]。這些作用可以被AMPA阻滯劑拮抗，這表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞共有的作用與氯胺酮NMDA受體拮抗作用相似。

3 mTOR與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)

BDNF是mTOR信號通路和突觸可塑性、樹突蛋白合成、棘成熟、突觸遞質傳遞的重要調節(jié)因子[25]。在神經(jīng)元中，BDNF通過磷酸化修飾調節(jié)mTORC1的活性，進而活化G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRS)或者離子通道受體[26]。Hoeffer等研究表明，刺激AMPA受體導致功能依賴性的BDNF釋放，BDNF又反過來活化AKt、ERK，興奮mTOR信號通路和誘導突觸蛋白的合成[22]。Lepack等認為，氯胺酮引起B(yǎng)DNF的增加是通過激活突觸后AMPA受體，使細胞去極化，激活L型電壓依賴性鈣通道，使Ca2+內流增加，進而使釋放BDNF的胞吐作用增強[27]，并進一步導致海馬中突觸可塑性的巨大改變(增加表面AMPA受體的表達)[28]。但也有研究表明，經(jīng)典的抗抑郁治療確實可增加腦邊緣系統(tǒng)中BDNF的表達，但沒有證據(jù)證明BDNF的釋放也增加，以此說明BDNF的釋放是依賴于活化的AMPA受體[25]，后者可能是氯胺酮快速抗抑郁作用的關鍵之處，還有待進一步的研究[16]。BDNF的釋放還可興奮原肌球蛋白激酶B(TrKB)受體及磷酸肌酸激酶和ERK信號通路，它們均是氯胺酮興奮mTOR信號通路所需要的[17]，也能通過真核生物起始因子4E結合蛋白激酶(4E-BPS)、S6KS蛋白激活mTOR信號通路，并增加在海馬、皮質初級神經(jīng)元中去磷酸化的eEF2的水平，提高蛋白合成的速率，從而增加神經(jīng)元樹突中蛋白的合成。

BDNF有幾個易突變片段[29]。甲硫氨酸等位基因出現(xiàn)于20%～30%的人群中，伴有功能缺失，并增加那些曾經(jīng)受過創(chuàng)傷或應激的人患抑郁癥的風險[30]。然而也有研究認為含纈氨酸的BDNF更易導致抑郁癥的發(fā)生及降低抗抑郁治療的有效率[31]，表明BDNF和其它基因的多態(tài)性與環(huán)境因素之間存在復雜關系。抑郁癥患者BDNF水平較正常人有所下降，可能是導致抑郁癥的結構改變和行為癥狀的原因，而抗抑郁治療后BDNF將增加[32]?？挂钟羲幬镏委熀碗娦菘酥委熆苫謴虰DNF在前額葉皮質和海馬中的mRNA水平，外源性給予BDNF到中腦和海馬[33]中，也可產(chǎn)生抗抑郁作用。促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)是BDNF-ERK級聯(lián)反應的一個負性調節(jié)器，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬中的MKP-1的水平顯著增高[34]。異常的、持續(xù)增高的MKP-1，使ERK的表達下降，導致BDNF-ERK信號通路減少，也引起功能依賴性的mTOR信號通路的活化減少[16]。

BDNF也可通過三磷酸肌醇蛋白激酶(PI3K)/AKt、GSK-3信號通路傳遞信號產(chǎn)生抑郁和焦慮的癥狀[35]。在運動后，BDNF能活化原肌球蛋白激酶(Trk)受體下游的PI3K/AKt/mTORC1信號通路，mTORC1的激活又導致神經(jīng)樹突中蛋白合成增加，這也能解釋在腦內mTORC1的激活是突觸可塑性和長程增強作用所必需的[36]。運動后也可通過上調reelin活化mTORC1，但運動后reelin的增加僅在仍處于發(fā)育狀態(tài)的大腦中，而在健康成年人大腦中不會增加[37]，盡管mTORC1的活性和BDNF仍增加[38]，表明BDNF是介導mTORC1活化的主要通路。

實際上BDNF-TrKB和mTOR信號通路涉及的是氯胺酮和mGlu2/3拮抗劑[39]作用的維持而不是即刻的起效。除外mTOR信號通路，BDNF改變突觸可塑性和抗抑郁的作用還包含其它機制，如：在成年老鼠海馬中，細胞外信號調節(jié)激酶(MAPK)的激活、及磷酸化環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的增加[40]。研究表明，在NMDA受體拮抗劑的快速抗抑郁作用中，海馬中mTOR的增加不是必須的，而是依賴于BDNF蛋白的快速翻譯[11]。

4 mTOR與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。在給予經(jīng)典抗抑郁藥物如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療后，VEGF和它的受體Flk-1(VEGFR2)在海馬中表達增加，誘導抗抑郁作用的產(chǎn)生，同時運動緩解抑郁樣癥狀也是通過激活VEGF/FIK-1信號通路來實現(xiàn)的[41]。在臨床研究中，自殺成功的患者體內可檢測到低水平的血漿VEGF[42]，與完全睡眠剝奪患者的抗抑郁作用相關的是血漿中VEGF水平升高[43]。在應激抑郁癥模型中，應激可減少海馬中VEGF的水平，如當海馬齒狀回受輻照后，可降低VEGF的表達[44]。一些非藥理學的抗抑郁治療方法，如：電休克(electroconvulsive shock，ECS)治療，鍛煉或者情緒穩(wěn)定劑(拉莫三嗪等)[45]，可使VEGF的表達上調。研究證明，VEGF通過活化mTORC1信號通路實現(xiàn)細胞增殖[46]。盡管在抑郁障礙治療中，VEGF的作用越來越重要，但是與前體VEGF之間沒有明確的關聯(lián)，否則可以將其作為抑郁癥和(或)抗抑郁治療效果的生物標記[47]。

今后的研究應該進一步闡明mTOR信號通路的調節(jié)功能和參與抗抑郁作用時錯綜復雜的信號通路的各個環(huán)節(jié)。影響谷氨酸鹽傳遞、BDNF-mTOR信號通路、突觸發(fā)生的新的藥物作用靶點，是研發(fā)安全、快速、有效的抗抑郁藥的方向。若能研發(fā)一種藥物，它能夠調節(jié)PI3K-AKt-mTOR信號通路中的一個或者多個蛋白激酶的活性，并只具有NMDA受體拮抗劑如氯胺酮的抗抑郁作用而不產(chǎn)生其相關的副作用，將會使抗抑郁治療進入一個新的階段。

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Progress of researching target of rapamycin signaling pathway on antidepressant effects

WEN Weng,LAN Zhi-xun

R749.053

B

1672-6170(2017)02-0143-04

2016-11-19；

2017-01-10)