超聲輻照聯(lián)合微泡在缺血性心臟病治療中的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

趙婉亦，尹立雪

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)研究所，超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

超聲輻照聯(lián)合微泡在缺血性心臟病治療中的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

趙婉亦1，尹立雪2△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)研究所，超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

缺血性心臟病可導(dǎo)致心肌缺血性損傷、甚至心力衰竭，后果嚴(yán)重?，F(xiàn)有的藥物和非藥物治療存在不同的局限性，療效有限，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。有必要探索建立新的治療技術(shù)來拓展和完善缺血性心臟病治療方法。超聲輻照聯(lián)合微泡具有無創(chuàng)性、低毒性和靶向性的特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于缺血性心臟病診斷和治療的基礎(chǔ)研究中，已有基礎(chǔ)研究成果為建立全新的缺血性心臟病治療技術(shù)提供了可能。本文綜述近年超聲輻照聯(lián)合微泡的心臟及血管系統(tǒng)治療作用以及相關(guān)基礎(chǔ)研究，以期進(jìn)一步推動(dòng)建立臨床實(shí)用的超聲缺血性心臟病治療方法。

超聲輻照；微泡；缺血性心臟病

缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)是冠狀動(dòng)脈血流與心肌供氧需求不平衡導(dǎo)致的心肌缺血性損傷疾病，最終可導(dǎo)致心力衰竭。IHD最常見的原因是冠狀動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死。近年超聲治療技術(shù)迅速發(fā)展，其在IHD治療中的基礎(chǔ)研究不斷深入，應(yīng)用也越來越廣泛[1]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)超聲輻照聯(lián)合微泡(ultrasound irradiation combined with microbubble technology，UTMB)可對(duì)IHD產(chǎn)生以下影響：擴(kuò)張冠脈、增加毛細(xì)血管密度改善局部血供、預(yù)防介入術(shù)后血管再狹窄等。另外，有研究發(fā)現(xiàn)一定強(qiáng)度的超聲輻照或可引起室性早搏，有可能成為一種潛在的體外起搏新方法；也可誘導(dǎo)心臟正性肌力作用，為缺血性心肌病心力衰竭的治療提供了新的思路[2]。本文就超聲輻照聯(lián)合微泡對(duì)心臟疾病的潛在治療基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 超聲輻照聯(lián)合微泡治療作用的基本原理

1.1 微泡概述 微泡直徑約1～5 μm，由外殼包裹惰性氣體組成。微泡外殼常由糖類、變性的白蛋白、磷脂或聚合物構(gòu)成[3]，內(nèi)部由全氟化合物或全氟碳化物填充。微泡在超聲輻照下呈非線性的反射信號(hào)，可增強(qiáng)圖像的分辨率和對(duì)比度，所以微泡又被稱為超聲造影劑(ultrasound contrast agents，UCAs)。利用超聲造影劑可觀察室壁運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性及心肌灌注、心肌存活和頓抑，有助于準(zhǔn)確診斷冠心病急性心肌梗死，評(píng)估心肌缺血或梗死范圍及預(yù)后。同時(shí)，微泡可攜帶基因或藥物穩(wěn)定地存在于血液循環(huán)中，并隨之到達(dá)缺血或梗死心肌及血栓處。Fujji等[4]使用超聲輻照聯(lián)合微泡靶向傳遞干細(xì)胞生長因子到梗死心肌后，發(fā)現(xiàn)祖細(xì)胞數(shù)量和血管密度均有所增加。

1.2 空化效應(yīng)與聲孔效應(yīng) 超聲輻照聯(lián)合微泡治療作用的確切物理和生物學(xué)機(jī)制仍不完全清楚[5]，其最有可能的潛在機(jī)制一直被公認(rèn)為是空化效應(yīng)[6]。液體中存在的微小氣泡稱為“空化核”，超聲交變聲壓幅值足夠大時(shí)，空化核在超聲作用下壓縮、膨脹甚至爆裂的現(xiàn)象稱為空化效應(yīng)，提高聲場聲壓可增加空化效應(yīng)。產(chǎn)生空化效應(yīng)所需的最低聲壓稱空化閾值，超聲微泡可被視為人造的空化核，注入血管后能增加血液中空化核的濃度，降低空化閾值。空化效應(yīng)又分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化。在低聲壓作用下，微泡直徑保持相對(duì)恒定而不破裂，即穩(wěn)態(tài)空化。而較高強(qiáng)度的超聲波輻照液體時(shí)，空化核在聲波負(fù)壓半周期內(nèi)迅速膨脹，隨后在聲波正壓半周期內(nèi)壓縮后爆破淬滅，這種現(xiàn)象稱為瞬態(tài)空化，微泡靶向基因轉(zhuǎn)染和藥物釋放主要利用了瞬態(tài)空化效應(yīng)。Chen等[7]發(fā)現(xiàn)輻照下微泡大幅度振蕩引起血栓變形并留下凹痕，并可沿超聲傳播方向滲透到血栓內(nèi)部破壞纖維素纖維[8]，其機(jī)制可能是穩(wěn)態(tài)空化下微泡振蕩、周圍流場和剪切應(yīng)力形成，或瞬態(tài)空化使微泡爆裂產(chǎn)生微射流。

超聲輻照微泡產(chǎn)生的空化效應(yīng)可使細(xì)胞膜產(chǎn)生可逆性的小孔，可逆性的增加組織通透性，稱為聲孔效應(yīng)(sonoporation)。Shang等[9]認(rèn)為超聲輻照聯(lián)合微泡使血管通透性增加，且其效果可以持續(xù)到輻照后9小時(shí)。聲孔效應(yīng)有利于物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及擴(kuò)散[10]，是微泡介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染或載藥的原理之一[11]。而當(dāng)輻照強(qiáng)度過大、時(shí)間延長或造影劑濃度增加時(shí)，產(chǎn)生的聲孔不可逆，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)換為致死效應(yīng)[12]。Zhang等[13]認(rèn)為該效應(yīng)可介導(dǎo)血管平滑肌凋亡，可以解決介入術(shù)后血管再狹窄問題。

2 輻照及聯(lián)合微泡對(duì)心肌功能的作用

2.1 起搏心律調(diào)制作用 超聲輻照可誘導(dǎo)健康動(dòng)物的心臟發(fā)生室性早搏，與輻照強(qiáng)度及時(shí)間有關(guān)聯(lián)。Dalecki等[14]使用脈沖超聲(5 ms，10 MPa)使在體蛙心產(chǎn)生室性期前收縮。Macrobbie等[15]發(fā)現(xiàn)在體大鼠舒張期給予脈沖超聲(5 ms，2 MPa)輻照可以誘導(dǎo)產(chǎn)生室性期前收縮，當(dāng)聲壓為5～10 MPa時(shí)室性期前收縮發(fā)生率為35%～45%，隨著脈沖超聲持續(xù)時(shí)間減少，期前收縮的發(fā)生率也相應(yīng)減少。Hersch等[1]結(jié)合正壓(50 ms，5.1 MPa)與負(fù)壓(1 ms，3.06 MPa)脈沖超聲，應(yīng)用正壓后立即施行負(fù)壓脈沖超聲輻照大鼠心臟，心電圖記錄室性早搏發(fā)生率達(dá)70%。Hersch等[1]認(rèn)為可將熱效應(yīng)排除在外，Rota等[16]認(rèn)為這一現(xiàn)象的機(jī)制可能與空化效應(yīng)直接相關(guān)。至于超聲輻照誘導(dǎo)改變心臟節(jié)律的最佳時(shí)機(jī)，Dalecki等[14]認(rèn)為是在舒張期，Hersch、Rota等[1,16]則認(rèn)為是在T波的終點(diǎn)處。

如果使用超聲輻照可以產(chǎn)生新的起搏點(diǎn)而不造成明顯心肌損傷，這將是心臟電生理領(lǐng)域的一種顛覆性技術(shù)，因?yàn)閼?yīng)用超聲設(shè)備進(jìn)行起搏將不需要手術(shù)或任何血管內(nèi)介入導(dǎo)管為基礎(chǔ)的治療方式，避免了所有的并發(fā)癥和植入裝置相關(guān)的較高成本[17]，該方法有潛能成為一種新的體外起搏和除顫的方法。

2.2 正性肌力作用 已有研究發(fā)現(xiàn)一定條件的超聲輻照或可以對(duì)心肌產(chǎn)生正性肌力作用。蘇莉等[18]使用經(jīng)胸超聲(1.7/3.4 MHz)輻照犬心肌5分鐘后，發(fā)現(xiàn)多數(shù)節(jié)段周向應(yīng)變及應(yīng)變率、徑向應(yīng)變及應(yīng)變率較基礎(chǔ)狀態(tài)有增大趨勢(shì)。李文華等[2]發(fā)現(xiàn)單純?cè)\斷劑量以及治療劑量超聲輻照在輸出聲能1 W狀態(tài)均可誘導(dǎo)犬在體左心室心肌周向應(yīng)變?cè)龃?，心肌收縮力增強(qiáng)，產(chǎn)生正性肌力作用。Petrishchev等[19]認(rèn)為低強(qiáng)度、低頻超聲可刺激離體心臟產(chǎn)生正性肌力作用，增加收縮壓和心室內(nèi)的壓力，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在體開胸大鼠短暫實(shí)施0.15 W/cm2強(qiáng)度的超聲輻照時(shí)，左室收縮功能增強(qiáng)最明顯。Forester等[20]研究了不同強(qiáng)度的連續(xù)波超聲輻照對(duì)大鼠離體乳頭肌收縮性能的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)超聲強(qiáng)度為0.25～2.0 W/cm2時(shí)，左心室收縮功能增強(qiáng)。而Zakharov等[21]認(rèn)為超聲輻照強(qiáng)度達(dá)到3.0 W/cm2時(shí)也可增強(qiáng)心肌收縮功能，且心肌正性肌力作用可以持續(xù)到超聲檢查結(jié)束后。Hanawa等[22]第一次將低強(qiáng)度超聲輻照法作為一種潛在的無創(chuàng)性治療方法應(yīng)用在缺血性心肌病中，在豬左心室射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心肌缺血模型上使用低強(qiáng)度脈沖超聲(193 mW/cm2)輻照治療，8周后治療組缺血區(qū)室壁增厚率及左心室射血分?jǐn)?shù)較對(duì)照組明顯提高(P< 0.05)。

心肌缺血時(shí)收縮力降低，如果能確定有效的超聲輻照誘導(dǎo)的正性肌力效應(yīng)，并將其應(yīng)用于改善心肌缺血時(shí)的負(fù)性肌力效應(yīng)，對(duì)缺血性心肌病心力衰竭的治療將是一個(gè)重要的突破[2]。

2.3 超聲微泡促進(jìn)基因靶向治療 現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)非侵入性誘導(dǎo)干細(xì)胞至受損心肌的細(xì)胞誘導(dǎo)法可以促進(jìn)局部灌注、改善功能并促進(jìn)梗死心肌組織再生[4]。Chang等[23]使用超聲微泡介導(dǎo)骨髓干細(xì)胞移植于狗心肌梗死區(qū)域冠脈后，心肌聲學(xué)造影測(cè)量結(jié)果表明，治療組灌注缺損面積百分比較對(duì)照組減少59.2%。Ishikawa等[24]使用微泡靶向傳遞干細(xì)胞生長因子到豬梗死心肌，三維超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)左心室每搏指數(shù)及前負(fù)荷做功(preload-recruitable stroke work，PRSW)均增加。Deng等[25]利用微泡介導(dǎo)轉(zhuǎn)染促血管生成素-1至兔梗死心肌，超聲造影發(fā)現(xiàn)心肌灌注增加，超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)增加、梗死處心肌增厚。Fujji等[4]用超聲微泡轉(zhuǎn)染SCF及重組人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell-derived factor，SDF)-1a至SD大鼠梗死心肌，超聲心動(dòng)圖在舒張末期左心室乳頭肌水平的短軸切面測(cè)量梗死心室肌的長度和厚度，發(fā)現(xiàn)隨著治療次數(shù)增多(n=0，1，3，6)，梗死部位心肌逐漸增厚，左心室射血分?jǐn)?shù)也逐漸增加(P< 0.01)。

超聲輻照聯(lián)合微泡技術(shù)或許是一種更好的促進(jìn)廣泛梗死后的心臟再生的方法，可非侵入性地完成靶向藥物或基因的轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放，增加靶器官基因或藥物的濃度并最大限度地減少對(duì)身體其余部分的影響，并可重復(fù)治療直到心肌灌注和心室功能恢復(fù)[4]。

3 超聲輻照對(duì)血管平滑肌的作用

3.1 擴(kuò)張冠脈 上世紀(jì)90年代初期已有研究發(fā)現(xiàn)[26～28]低頻(20 kHz)高強(qiáng)度侵入性超聲導(dǎo)管可以使動(dòng)物和人的外周動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。Miyamoto等[29]使用低頻高強(qiáng)度經(jīng)胸脈沖超聲(27 kHz，1.4 W/cm2)輻照犬冠狀動(dòng)脈，5分鐘后經(jīng)血管內(nèi)超聲及定量冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)徑分別擴(kuò)大21%及19.3%，且超聲輻照冠脈擴(kuò)張效果與冠脈內(nèi)注射硝酸甘油相當(dāng)。超聲輻照結(jié)束1小時(shí)后，冠狀動(dòng)脈不再擴(kuò)張，表明輻照擴(kuò)張冠脈效應(yīng)是可逆的。超聲輻照5分鐘時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張最為顯著，隨著輻照時(shí)間增加冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張程度逐漸減小，超聲輻照90分鐘后管腔恢復(fù)到原來的大小。超聲輻照90分鐘仍沒有發(fā)現(xiàn)組織發(fā)熱的證據(jù)，因此Miyamoto等[29]認(rèn)為低頻超聲輻照可無創(chuàng)性地誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張且與熱效應(yīng)無關(guān)。對(duì)于急性冠脈綜合征的患者，超聲輻照是一種潛在的治療方法，可無創(chuàng)性的誘導(dǎo)血管擴(kuò)張并減少心肌缺血[29，30]。

3.2 預(yù)防血管再狹窄、增加血管密度 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary artery angioplasty，PTCA)是一種常見的解除冠狀動(dòng)脈狹窄的介入性治療方法[31]，但介入后再狹窄的復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～50%，平滑肌細(xì)胞過度增殖和遷移是導(dǎo)致再狹窄的主要原因[32]。Wei等[33]發(fā)現(xiàn)超聲(21 kHz，46 mW/cm2)輻照可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡。Zhang等[13]應(yīng)用超聲(45 kHz，0.3 W/cm2)輻照誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡率為3%，Zhang等[34]使用超聲 (45 kHz，0.4 W/cm2) 輻照聯(lián)合微泡作用24小時(shí)后平滑肌細(xì)胞凋亡率達(dá) 20%。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。Hanawa等[22]在豬慢性心肌缺血模型上使用脈沖超聲(193 mW/cm2)輻照治療，2周后VEGF表達(dá)較治療1周時(shí)高，5周后VEGF表達(dá)較前顯著升高，8周后左旋支缺血區(qū)域冠脈側(cè)支數(shù)量及心肌局部血流量治療組較對(duì)照組明顯增加，且VIII因子陽性血管數(shù)目僅在治療組增加。

綜上所述，超聲輻照及聯(lián)合微泡的方法可降低平滑肌細(xì)胞增殖率，無創(chuàng)且有效地預(yù)防及改善介入術(shù)后血管再狹窄[13]。此外，超聲輻照聯(lián)合微泡共同作用還可以誘導(dǎo)血管新生，增加毛細(xì)血管密度和血管內(nèi)皮生長因子數(shù)量，促進(jìn)局部血液循環(huán)，加快梗死部位的血供恢復(fù)，改善患者的預(yù)后[22]。

4 存在問題

盡管從動(dòng)物研究中取得了一些非常積極的結(jié)果，甚至初步的臨床評(píng)價(jià)，但微泡與細(xì)胞的相互作用機(jī)制，治療方案及潛在的有害生物效應(yīng)仍然不明確[35]，最常見的不良反應(yīng)如血管滲漏、出血、破裂、細(xì)胞凋亡等。超聲微泡介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染及載藥，如何提高微泡的穩(wěn)定性及基因轉(zhuǎn)移率與載藥量，并更準(zhǔn)確地定位治療基因的準(zhǔn)確分布及尋找更安全的有效載體等問題也亟待解決。此外，超聲輻照可誘導(dǎo)室性期前收縮發(fā)生，有可能成為一種新的無創(chuàng)、無痛、可靠的體外起搏的方法，但其作用和效果需進(jìn)一步確定，以便更好地控制室性期前收縮產(chǎn)生的部位和時(shí)機(jī)。而超聲輻照正性肌力效應(yīng)也還需在更多大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究，為輔助臨床治療缺血性心肌病拓展新的思路和技術(shù)方法。因此，迫切需要進(jìn)行更詳盡的研究，以了解和量化輻照及聯(lián)合微泡技術(shù)對(duì)細(xì)胞的潛在影響，并最終制定更加有效的治療方案，最大限度地提高未來在臨床上的療效及應(yīng)用。

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ZHAO Wan-yi，YIN Li-xue

四川省科研院所科技成果轉(zhuǎn)化資金(編號(hào)：11010122)

R541.4；R445.1

B

1672-6170(2017)02-0129-04

2016-09-20；

2016-11-29)

△通訊作者