特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制研究

任 松，李貴森△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制研究

任 松1，2，李貴森1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

膜性腎病是原發(fā)性腎小球疾病中導(dǎo)致終末期腎臟病(ESRD)的主要原因之一，分為特發(fā)性和繼發(fā)性。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制并不十分明確。近幾年，一些新的抗原，如中性肽鏈內(nèi)肽酶(NEP)、M型磷脂酶A2 受體(PLA2R)、血小板反應(yīng)蛋白7A結(jié)構(gòu)域(THSD7A)等抗原的相繼發(fā)現(xiàn)，為特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制研究提供了重要線索。本文將基于這些抗原的最新研究進(jìn)展，對(duì)特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制做一綜述。

特發(fā)性膜性腎??；發(fā)病機(jī)制；M型磷脂酶A2 受體；血小板反應(yīng)蛋白7A結(jié)構(gòu)域

膜性腎病(Membranous nephropathy，MN)是成人原發(fā)性腎病綜合征最常見(jiàn)的病理類型之一，約占成人腎病綜合征的20%，在中老年腎病綜合征患者中可高達(dá)60%[1]。近年我國(guó)MN的發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢(shì)。MN的確診需要腎活檢，其病理特征表現(xiàn)為上皮下免疫復(fù)合物沉積和腎小球基底膜彌漫增厚。按照其發(fā)病原因分為特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic MN，IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(Secondary MN，SMN)，其中IMN約占所有MN的70%。SMN常見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、乙型病毒性肝炎等。IMN的發(fā)病原因尚不清楚，但是近年來(lái)對(duì)IMN幾個(gè)新的自身抗原的發(fā)現(xiàn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究有了新的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)IMN的發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1 MN的靶抗原

1.1 Megalin 目前對(duì)于MN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于對(duì)Heymann大鼠腎炎模型的研究。Megalin是一種足細(xì)胞蛋白，是低密度脂蛋白受體超家族的一員，與網(wǎng)格蛋白一起表達(dá)在足細(xì)胞的足突底部，它是Heymann腎炎的主要致病抗原，在大鼠腎炎模型中，megalin在大鼠腎小球足細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞均有表達(dá)，但在IMN患者腎小球和足細(xì)胞中均未發(fā)現(xiàn)megalin，上皮下沉積的免疫復(fù)合物中并未發(fā)現(xiàn)該抗體，因此認(rèn)為megalin可能不是人類IMN的致病抗原[2，3]。

1.2 中性肽鏈內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase，NEP) NEP是M13鋅金屬蛋白酶家族的一種II型整合細(xì)胞膜糖蛋白，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可使人足細(xì)胞產(chǎn)生致病抗體的靶抗原。2002年Debiec等[4]報(bào)道了NEP是人足細(xì)胞產(chǎn)生的一種靶抗原，并證明NEP分子在新生兒MN中起到重要作用?；純耗赣H由于基因突變致NEP缺陷，產(chǎn)生抗NEP抗體，抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎兒足細(xì)胞上的NEP抗原結(jié)合，而導(dǎo)致上皮下免疫復(fù)合物形成，激活補(bǔ)體，損傷足細(xì)胞，出現(xiàn)蛋白尿，從而導(dǎo)致新生兒MN的發(fā)生。Vivarelli等[5]最近的研究證明，患兒疾病的嚴(yán)重程度與母體的IgG抗體類型相關(guān)，母體產(chǎn)生IgG1抗體，其患者出生后癥狀較輕，若母體同時(shí)產(chǎn)生IgG1和 IgG4抗體，則患兒的癥狀較重，也更早進(jìn)入到腎衰竭。這些發(fā)現(xiàn)都解釋了新生兒MN的發(fā)病機(jī)制。

1.3 M 型磷脂酶A2受體(PLA2R) 2009年，Beck等[6]的研究發(fā)現(xiàn)IMN患者的血清和免疫復(fù)合物中可檢測(cè)出抗PLA2R抗體，而在SMN或其他腎小球疾病患者中則未檢測(cè)到該抗體，更深入的研究發(fā)現(xiàn)抗PLA2R抗體的類型為IgG4。PLA2R是存在于人類足細(xì)胞膜上的一種蛋白，屬于甘露糖受體家族(Mannise receptor，MR)的一種，相對(duì)分子量在180～200 kD[7]。Hoxha等[8]研究發(fā)現(xiàn)所有血清中可檢測(cè)到抗PLA2R抗體的 IMN 患者腎組織 PLA2R 表達(dá)均增加。

近年來(lái)研究表明該抗體水平與蛋白尿的嚴(yán)重程度相關(guān)，持續(xù)的高滴度抗體常提示難以緩解的蛋白尿[9]。大量的研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中抗PLA2R抗體的水平可以提示疾病的活動(dòng)性，在疾病的活動(dòng)期常?？梢?jiàn)檢測(cè)到高水平的抗PLA2R抗體，而在緩解期，抗體水平明顯降低[10]。若在緩解期血清抗PLA2R抗體未轉(zhuǎn)陰或滴度增加往往預(yù)示著疾病復(fù)發(fā)[11]。這些結(jié)果提示血清抗 PLA2R 的滴度可以用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和疾病的復(fù)發(fā)。Kanigicherla等[12]研究證實(shí)，入組時(shí)PLA2R抗體滴度高的患者達(dá)到腎功能終點(diǎn)(定義為血肌酐值倍增)的風(fēng)險(xiǎn)要高于抗體低滴度的患者。隨后Timmermans等[13]發(fā)現(xiàn)腎活檢時(shí)血清中抗PLA2R抗體水平可以預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后，低水平抗體的患者更容易出現(xiàn)疾病緩解。因而提出血循環(huán)中IgG4型抗PLA2R抗體可以作為監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性和評(píng)價(jià)療效及預(yù)后的有力指標(biāo)。M型PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)IMN的診斷、疾病活動(dòng)性的判斷、治療方案的選擇及療效評(píng)估均有重要意義。

PLA2R作為IMN的主要致病抗原，其具體的致病機(jī)制并不十分明確。Kao等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R最N端的CysR、FNII和CTLD1結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成B細(xì)胞表位，這一結(jié)構(gòu)可與血清中的抗PLA2R抗體相互結(jié)合。Fresquet等[15]將PLA2R抗原的主要B細(xì)胞表位定位于CysR區(qū)由31個(gè)氨基酸組成的肽段。特異性的B淋巴細(xì)胞亞群活化分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生PLA2R抗體。該抗體首先與足細(xì)胞表面的PLA2R快速結(jié)合，形成免疫復(fù)合物而致病。而當(dāng)抗體的產(chǎn)生速率超過(guò)其從循環(huán)中被清除的速率后，血清中便能檢測(cè)到該抗體的存在，從而解釋了部分IMN患者中血清抗體與腎組織抗原檢測(cè)結(jié)果不一致的現(xiàn)象。

遺傳學(xué)因素在IMN的發(fā)病中同樣起到了重要作用。HLA基因分型與IMN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián)。國(guó)外的研究[16]發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1和PLA2R1基因的多態(tài)性與白種人IMN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，同時(shí)攜帶HLADQA1*05：0.1和HLADQB1*02：01的患者，血清中抗PLA2R抗體水平顯著增加。這個(gè)觀點(diǎn)在中國(guó)人群中同樣得到了證實(shí)[17]。PLA2R1基因變異在IMN發(fā)病機(jī)制中的具體作用目前并不明確，可能與某種等位基因編碼的MHC分子更傾向于結(jié)合并提呈結(jié)構(gòu)發(fā)生變異的PLA2R抗原相關(guān)，其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

1.4 醛糖還原酶(AR)/超氧化物歧化酶(SOD2)

2010年，Prunotto等[18]發(fā)現(xiàn)在MN患者血清中抗AR和抗SOD2抗體滴度顯著增高，在MN患者腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)抗AR 和IgG4型SOD2與C5b-9共定位于足突細(xì)胞電子致密物中。因此推測(cè)這兩個(gè)抗原和 MN 發(fā)病相關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下腎小球足細(xì)胞也可以表達(dá)SOD2，因此它們作為MN的靶抗原還有待進(jìn)一步研究。

1.5 陽(yáng)離子化牛血清白蛋白 2011年Debiec等[19]使用酶聯(lián)免疫吸附法及Western Blot方法對(duì)50例MN患者及172例對(duì)照組患者血清樣品進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)11例MN患者血清中存在高水平的抗牛血清白蛋白抗體，且這類抗體主要為IgG1和IgG4亞型。同時(shí)在腎小球毛細(xì)血管壁中發(fā)現(xiàn)有陽(yáng)離子化牛血清白蛋白沉積，這都提示陽(yáng)離子化牛血清白蛋白有可能是MN致病的靶抗原。而患者體內(nèi)的牛血清白蛋白常常來(lái)源于牛奶或者牛肉，故推測(cè)這些外源性蛋白可能透過(guò)腸道黏膜屏障，進(jìn)入血液循環(huán)，并吸附于帶負(fù)電荷的腎小球?yàn)V過(guò)膜形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，從而導(dǎo)致MN的發(fā)生。

1.6 血小板反應(yīng)蛋白7A結(jié)構(gòu)域(THSD7A) 2014年，Tomas等[20]在包括了154例血清PLA2R抗體陰性的IMN患者中發(fā)現(xiàn)有15例患者血清中抗THSD7A抗體陽(yáng)性，通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)腎組織中THSD7A抗體表達(dá)增強(qiáng)，而在其他腎小球疾病患者和健康人群中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該抗體。隨后更多的研究發(fā)現(xiàn)THSD7A在MN患者中的存在。2015年，Iwakura等[21]對(duì)92例日本MN患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在55例IMN患者中有5例患者血清中及腎組織中發(fā)現(xiàn)THSD7A抗體陽(yáng)性，而在37例SMN患者未發(fā)現(xiàn)THSD7A抗體陽(yáng)性。Hoxha等[22]通過(guò)免疫印跡和改進(jìn)的免疫熒光方法對(duì)1276例MN患者的血清進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)總共有40例患者THSD7A抗體陽(yáng)性，而在這40例THSD7A相關(guān)性MN患者中有8例在診斷MN平均3月后發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤，并且有1例患者出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，這提示THSD7A相關(guān)性MN可能與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。在國(guó)外已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的研究中并沒(méi)有THSD7A和PLA2R抗體雙陽(yáng)性的患者，因此更加證實(shí)了THSD7A可能是獨(dú)立于PLA2R之外的另一個(gè)靶抗原。

THSD7A分子量為250 kD，同PLA2R一樣主要表達(dá)于腎足細(xì)胞膜，而在內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞少有表達(dá)，主要通過(guò)分子模擬機(jī)制形成原位免疫復(fù)合物致病，但具體致病機(jī)制并不清楚。有研究[23，24]發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物腎臟足細(xì)胞同樣可以表達(dá)THSD7A的RNA及蛋白，且THSD7A蛋白可以與人類抗THSD7A抗體特異性結(jié)合，這對(duì)于建立THSD7A相關(guān)性MN動(dòng)物模型研究其致病機(jī)制提供了方向。

2 補(bǔ)體系統(tǒng)活化參與MN發(fā)病的機(jī)制

2.1 補(bǔ)體活化 補(bǔ)體系統(tǒng)由30余種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)構(gòu)成，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活包括經(jīng)典途徑、旁路途徑和甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑。其活化后的終產(chǎn)物都是C5b-9。目前在MN中只發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典和旁路途徑參與了 C5b-9的形成[25]。經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體是從循環(huán)中的C1q與免疫復(fù)合物中的IgG或IgM 的Fc段結(jié)合后開(kāi)始的，IMN患者腎組織中免疫球蛋白以IgG4為主，多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)IMN患者腎組織有C1q沉積，因此，經(jīng)典途徑并未參與到IMN的致病過(guò)程。

旁路途徑激活補(bǔ)體的具體機(jī)制為抗Fx1A抗體(腎小管刷狀緣成分抗體)促使C3b沉積在腎小球足細(xì)胞下，促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)的形成及自我活化，同時(shí)抗Fx1A抗體還可拮抗補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的保護(hù)作用，延長(zhǎng)C3轉(zhuǎn)化酶的半衰期，從而維持了旁路途徑的活化，促進(jìn)C5b-9的形成。有研究[26]發(fā)現(xiàn)在IMN患者腎組織免疫復(fù)合物中可檢測(cè)到甘露糖結(jié)合凝集素與IgG4共存，Beck等[27]發(fā)現(xiàn)多數(shù) IMN 患者體內(nèi)存在甘露糖結(jié)合凝集素及該激活途徑的產(chǎn)物C4b。這都證明了MBL途徑是IMN發(fā)病中主要補(bǔ)體激活途徑。

2.2 C5b-9致足細(xì)胞損傷 C5b-9是MN發(fā)病的關(guān)鍵因素，C5b-9插入足細(xì)胞后并非直接破壞足細(xì)胞，而主要是通過(guò)影響足細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路活化來(lái)實(shí)現(xiàn)[28]。在MN中補(bǔ)體攻擊足細(xì)胞后可能是通過(guò)上調(diào)NADPH氧化酶，使活性氧的產(chǎn)生增加而損傷足細(xì)胞。C5b-9可刺激足細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎性因子如前列腺素類物質(zhì)、蛋白酶、細(xì)胞外基質(zhì)成分等并進(jìn)一步改變細(xì)胞代謝途徑，從而引起足細(xì)胞損傷[29]。Saran等[30]發(fā)現(xiàn)C5b-9可使足細(xì)胞骨架發(fā)生改變而引起裂孔膜蛋白重排，而裂孔膜是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分，其受損后可出現(xiàn)大量蛋白尿。Minto等[31]發(fā)現(xiàn)亞溶量的C5b-9攻擊足細(xì)胞后其層黏連蛋白和IV型膠原以及I型膠原基因表達(dá)明顯增加，從而出現(xiàn)基底膜的彌漫性增厚。相關(guān)研究[32]表明亞容量的C5b-9可刺激金屬蛋白酶-9的表達(dá)增強(qiáng)而使毛細(xì)血管的通透性增加，這也是MN患者蛋白尿產(chǎn)生的原因之一。此外，C5b-9還可以引起細(xì)胞周期改變、DNA損傷從而導(dǎo)致足細(xì)胞增生減低或者直接或間接誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，引起足細(xì)胞脫落丟失[33]。足細(xì)胞的這些改變可導(dǎo)致濾過(guò)屏障嚴(yán)重受損，產(chǎn)生大量蛋白尿。因此，C5b-9對(duì)MN足細(xì)胞損傷及蛋白尿形成起重要作用。

目前對(duì)于MN的確切發(fā)病機(jī)制尚未完善清晰，根據(jù)目前的相關(guān)研究，免疫復(fù)合物的形成并進(jìn)一步激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而導(dǎo)致足細(xì)胞損傷這一發(fā)病機(jī)制與MN密切相關(guān)。根據(jù)這一機(jī)制也提出了一些新的治療方案也取得了顯著成績(jī)。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展，其機(jī)制有望逐步明確，其治療也有望取得突破。

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Progress in the study of pathogenesis of idiopathic membranous nephropathy

REN Song，LI Gui-sen

四川省青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目資助(編號(hào)：2015TD0013)

R692.6

B

1672-6170(2017)02-0109-04

2016-09-23；

2016-10-24)

△通訊作者