干燥綜合征中醫(yī)治療研究現(xiàn)狀

周 敏，曹文富

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2014級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016）

綜 述

干燥綜合征中醫(yī)治療研究現(xiàn)狀

周 敏1，曹文富2

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2014級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016）

干燥綜合征（Sjogren’s Syndrome，SS）是一種主要侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺及淚腺為主的慢性炎癥性自身免疫性疾?。?］，典型表現(xiàn)為口、眼干燥，也可累及腺外其他器官而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，也無(wú)根治方法。目前西醫(yī)對(duì)SS的治療目的主要是緩解癥狀、阻止疾病發(fā)展、延長(zhǎng)生存期限等［2］。主要包括局部治療、全身治療兩方面。局部治療包括應(yīng)用人工唾液、唾液代用品、人工淚液及促腺體分泌藥物如毒蕈堿受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿、西維美林、匹羅卡品等來(lái)改善口干、眼干以及其他部位的干燥癥狀；全身治療主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑等來(lái)控制和延緩自身免疫反應(yīng)引起的組織器官損害進(jìn)展［3］。以清除B細(xì)胞為主的生物制劑如抗CD20、抗CD22抗體用于治療SS仍處于探索中，也有用頜下腺唾液替代淚液，采用自體頜下腺移植治療SS性干眼癥的報(bào)道。中醫(yī)辨證論治改善臨床癥狀、控制病情效果顯著，綜述如下。

1 理論研究

20世紀(jì)80年代路志正教授首創(chuàng)“燥痹”病名，認(rèn)為其是風(fēng)濕病的一種，由燥邪而致，以肢體關(guān)節(jié)枯削疼痛、孔竅干燥為主要臨床表現(xiàn)的一類疾?。?］。1989年全國(guó)中醫(yī)痹證專業(yè)委員會(huì)明確將SS命名為“燥痹”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次提及“燥勝則干，津之為液，潤(rùn)膚充身澤毛，若霧露之溉，故津充則潤(rùn)，津虧則燥”，是對(duì)燥邪致病特點(diǎn)的概括?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病》載：“陰中伏火，日漸煎熬，血液衰耗，使燥熱轉(zhuǎn)為諸病……在手足則萎弱無(wú)力?！闭f(shuō)明陰津虧虛則不能滋養(yǎng)臟腑筋骨、四肢百骸、經(jīng)絡(luò)九竅?；静C(jī)為氣陰兩虛，津虧燥毒血瘀，治療應(yīng)遵“燥者濡之”之旨。多項(xiàng)治療 SS 的 Meta分析結(jié)果證實(shí)，中醫(yī)治療SS較西醫(yī)療效更好，改善臨床癥狀、淚腺及唾液腺功能均優(yōu)于西醫(yī)對(duì)癥治療和免疫抑制療法［5-6］。

2 臨床研究

馮興華以臟腑和氣血陰陽(yáng)為綱，將SS分為肝氣郁滯、肝腎陰虛、心脾氣虛（或兼血虛）、心腎不交、脾肺氣虛、脾腎陽(yáng)虛（或兼氣虛）、肺腎陰虛、肺胃陰虛8個(gè)基本證型［7］。馬武開等［8］發(fā)現(xiàn)95%患者有典型的舌象表現(xiàn)，提出以舌診為辨證分型依據(jù)，分為陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣（陽(yáng)）虛失運(yùn)、氣滯血瘀4個(gè)基本證型。目前多根據(jù)《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》干燥綜合征辨治要點(diǎn)，分為氣陰兩虛證、陰虛津虧證、陰虛熱毒證、陰虛血瘀證。

2.1 辨證論治

氣陰兩虛證。魯璐等［9］將58例SS患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組28例，治療組以益氣養(yǎng)陰為治法、自創(chuàng)益氣增液湯（生地、麥冬、黃芪、白芍等）進(jìn)行治療，對(duì)照組以口服硫酸羥氯喹片治療，3個(gè)月后總有效率治療組83.3%、對(duì)照組57.1%（P＜0.05）。王琬茹等［10］將80例氣陰兩虛型SS患者分為治療組和對(duì)照組各40例，治療組予補(bǔ)腎清熱育陰湯（ 生地黃、山茱萸、山藥等），對(duì)照組口服硫酸羥氯喹片。結(jié)果顯示總有效率治療組87.5%，顯著優(yōu)于對(duì)照組55.5%（P＜0.05），且治療組疾病活動(dòng)指數(shù)、中醫(yī)證候積分及ESR、CRP、IgM均較治療前明顯下降（P＜0.05）。

陰虛津虧證。姚自鳳等［11］認(rèn)為SS為津傷化燥，陰液虧虛，失其濡養(yǎng)滋潤(rùn)所致，用增液湯為基礎(chǔ)方滋陰潤(rùn)燥，治療SS20例。顯效8例，有效11例，總有效率95%。血漿中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的水平可以反應(yīng)陰陽(yáng)變化，陰虛者cAMP水平升高［12］。呂紅梅等［13］通過(guò)對(duì)20只小鼠模型灌胃給予石斛合劑治療21天，以唾液流率、飲水量和cAMP的變化情況為觀察指標(biāo)，21天后cAMP明顯下降，提示石斛合劑有滋陰的作用。

陰虛熱毒證?？娙A等［14］用二鬼玉液湯（生黃芪、山藥、知母等）治療SS50例，對(duì)照組50例用六味地黃丸治療，3個(gè)月后總有效率治療組96%、對(duì)照組72%（P＜0.05）。樸雪梅［15］將90例PSS患者分為治療組和對(duì)照組各45例，治療組用解毒通絡(luò)生津方（白花蛇舌草、密蒙花、當(dāng)歸、生山楂、麥冬、北沙參、熟地黃），對(duì)照組用硫酸羥基氯喹片治療，治療12周后兩組CRP、ESR及血清YKL-40水平較治療前均明顯降低（P＜0.01），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

陰虛血瘀證。尹學(xué)永等［16］用益氣養(yǎng)陰活血方（黃芪、黃精、太子參、山藥等）治療SS55例，對(duì)照組55例給予硫酸羥氯喹片。總有效率治療組89.09%，對(duì)照組70.91%（P＜0.05）。王法明等［17］自擬益氣活血湯（徐長(zhǎng)卿、穿山龍、鬼針草等）治療SS合并白細(xì)胞減少46例，結(jié)果療效明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 中藥復(fù)方治療

清開靈顆粒主要為金銀花、板藍(lán)根、水牛角、梔子、黃芩苷等組成，具有清熱解毒、涼血利咽喉等功效。郝桂鋒等［18］用清開靈顆粒治療SS27例，總有效率88.9%，且RF、ESR、CRP、IgG水平降低（P＜0.05）。錢先等［19］用生津潤(rùn)燥養(yǎng)血顆粒（北沙參、麥冬、石斛等）治療SS陰虛津虧證240例，結(jié)果治療6周后口干、眼干癥狀改善。張水艷等［20］將60例SS患者分為兩組，治療組30例予以金菊清潤(rùn)膠囊口服，對(duì)照組予以羥氯喹。結(jié)果金菊清潤(rùn)膠囊能有效改善SS中醫(yī)證候療效，縮短臨床起效時(shí)間，改善唾液流率及淚流率。劉志等［21］用甘皂口服液（甘草、皂角刺、生地和丹參等）治療SS40例，總有效率為85%，證實(shí)甘皂口服液可降低中醫(yī)證候積分，抑制炎癥反應(yīng)，改善部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。李芳等［22］用復(fù)方甘草酸苷注射液治療SS36例，總有效率治療組88.89%、對(duì)照組71.88%（P＜0.05）。何曉明等［23］予以復(fù)方苦參注射液治療SS45例，結(jié)果口、眼干燥明顯改善。

2.3 中藥有效成分制劑治療

侯志鐸等［24］用雷公藤多苷治療45例SS24周，ESSDAI（病情評(píng)估指數(shù)）分值有明顯下降（P＜0.01），眼干和關(guān)節(jié)痛癥狀也有不同程度改善，IgG、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白升高的比率也逐步下降（P＜0.05或＜0.01）。白芍總苷是白芍的主要有效成分，占其總量的90%以上［25］，已證明其治療 SS的有效率及安全性，其有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用，主要是通過(guò)抑制黏附分子-1、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子和3-硝基酪氨酸蛋白達(dá)到治療作用［26］。

2.4 針刺治療

杜革術(shù)［27］針刺睛明、廉泉、曲澤、氣海、血海、三陰交、太溪、太沖、廉泉、氣海，治療SS40例，總有效率82.5%，同時(shí)ESR、IgG、IgM、IgA顯著降低（P＜0.05）。張雪麗［28］用潤(rùn)燥通絡(luò)針刺法（臟腑背俞穴、循經(jīng)遠(yuǎn)道取穴、局部取穴）治療SS30例，結(jié)果總有效率56.7%，明顯優(yōu)于對(duì)照組人工淚液和激素療法（P＜0.05）。崔小燦等［29］取地倉(cāng)、頰車、廉泉、足三里、三陰交給予電針治療，對(duì)照組給予茴三硫口服。總有效率治療組91.7%，對(duì)照組20.8%（P＜0.05）。Lei Yang等［30］對(duì)針灸治療干眼綜合征的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療后BUT、Schirmer測(cè)試、角膜熒光素染色，針刺組均明顯長(zhǎng)于人工淚液組（P＜0.01）。

3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

研究熱點(diǎn)主要集中在T細(xì)胞亞群、Th1/Th2細(xì)胞因子失衡、水通道蛋白AQP等［31］。

免疫抑制作用研究。許多研究表明SS的淚腺、涎腺中有大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)，可分泌促炎性細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-1β等，免疫炎性因子不僅介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)，破壞腺泡細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)，更是介導(dǎo)神經(jīng)毒性損傷的直接原因之一，誘發(fā)甚至加重外分泌腺組織病理?yè)p傷。陸妍等［32］將18只雌性NOD小鼠隨機(jī)分為SS模型組、雷公藤多甙片對(duì)照組、半夏芩連湯治療組各6只，并設(shè)空白對(duì)照組6只。各組采用相應(yīng)處理12周后，結(jié)果治療組與對(duì)照組頜下腺、腮腺組織及血清IL-17、IL-6、M3R、AQP5 mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平均明顯下調(diào)。提示半夏芩連湯抑制干燥綜合征NOD模型鼠外分泌腺免疫炎性損傷的分子機(jī)制可能與其調(diào)控TH17/IL-17免疫途徑有關(guān)。吳國(guó)琳等［33-34］對(duì)NOD小鼠予以中藥養(yǎng)陰益氣活血煎劑治療，結(jié)果血清和頜下腺TNF-α、IL-1β水平下調(diào)，頜下腺組織Fas、FasL蛋白表達(dá)降低，頜下腺組織損害改善。楊佳等［35］采用弗氏完全佐劑及同種鼠頜下腺抗原聯(lián)合誘導(dǎo)SS動(dòng)物模型，以新風(fēng)膠囊灌胃治療，結(jié)果TNF-α和IL-17的表達(dá)顯著降低， IL-4、TGF-β1、IL-10升高（P＜0.05），且大鼠飲水量顯著減少，體質(zhì)量顯著增加，大鼠體質(zhì)量與 IL-17 和 TNF-α呈負(fù)相關(guān)。鐘琴等［36］給予SS模型小鼠不同劑量的白芍總苷注射，對(duì)照組給予潑尼松，結(jié)果顯示白芍總苷能夠增加SS模型小鼠唾液流量，降低CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+T比值，且以中、高劑量組及醋酸潑尼松組作用明顯（P＜0.01）。Chun Lei Li等［37］將27只8周齡雌性小鼠隨機(jī)分為3組各9只，分別每天給予TGP、羥氯喹和生理鹽水灌胃，結(jié)果TGP能通過(guò)消除炎癥而改善唾液腺功能、使自身抗體減少，延緩?fù)僖悍置?，延緩SS發(fā)病。研究NOD小鼠模型發(fā)現(xiàn)TGP延遲SS的病變可能通過(guò)抑制Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過(guò)程。史云暉等［38］采用活血解毒方（丹參、川芎、玄參等）治療SS小鼠，結(jié)果NOD小鼠頜下腺炎癥減輕，唾液分泌量增加，血清中BAFF、BAFF-R、IFN-r及頜下腺BAFF、BAFF-R的水平降低。

AQP5作用研究。AQP5主要分布于腺體腺泡細(xì)胞頂膜面，主要功能是參與水轉(zhuǎn)運(yùn)，引起腺體分泌。AQP5的表達(dá)和分布異?？蓪?dǎo)致唾液、淚液分泌障礙。郝桂鋒等［39］探討不同清熱中藥對(duì)SS模型鼠頜下腺水分子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的干預(yù)作用，提示清熱中藥可通過(guò)改善小鼠頜下腺AQP5表達(dá)來(lái)改善SS水分子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，并減少小鼠飲水量，增加唾液分泌量，尤其以青蒿、大青葉、半枝蓮作用明顯（P＜0.05），可能與清熱解毒中藥的免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗病毒等作用有關(guān)。劉燕等［40］用M受體阻滯劑4-DAMP和阿托品、腎上腺受體阻滯劑酚妥拉明，制作3組口干癥大鼠模型，用津血源灌胃，結(jié)果顯示津血源治療組頜下腺細(xì)胞AQP5蛋白量的表達(dá)明顯增加、唾液分泌增加，其機(jī)制可能是通過(guò)毒蕈堿M受體（ 尤其是M3受體）、腎上腺素受體介導(dǎo)的作用途徑，使唾液腺細(xì)胞膜AQP5表達(dá)增加，促進(jìn)了唾液分泌。張前德等［41］用SS模型小鼠離體頜下腺灌流法測(cè)試丹芪顆粒（丹參、黃芪，按照2∶1的混合比例配制）對(duì)唾液腺刺激程度。結(jié)果丹參對(duì)唾液腺有輕度直接促進(jìn)作用，黃芪也有類似的作用，但兩者促進(jìn)唾液分泌的途徑不同，丹芪顆?？赡芡ㄟ^(guò)增強(qiáng)頜下腺水分子通道的開放，增加M3受體敏感性，上調(diào)AQP5表達(dá)，從而改善唾液腺分泌功能、增加唾液流量，緩解SS口腔干燥癥狀。田孟江等［42］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示養(yǎng)肺滋陰湯對(duì)AQP5也有顯著提升作用。

4 小 結(jié)

中醫(yī)治療SS通過(guò)辨證論治，在改善癥狀體征、避免藥物不良反應(yīng)、減少?gòu)?fù)發(fā)率、提高生活質(zhì)量等方面有很大的優(yōu)勢(shì)，但仍存在諸多問(wèn)題，如缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，缺乏對(duì)于SS的病因病機(jī)及治療藥物作用機(jī)制足夠的解釋和研究，缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型、治療方案，缺乏長(zhǎng)期療效觀察和大樣本的系統(tǒng)性研究，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的療效標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)和臨床研究，規(guī)范辨證、治療及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

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R255.928

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1004-2814（2017）03-0316-04

2016-10-17

曹文富