線粒體融合蛋白-2生物學(xué)功能及其在疾病中作用的研究進(jìn)展

關(guān)飛，方克偉

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650000)

線粒體融合蛋白-2生物學(xué)功能及其在疾病中作用的研究進(jìn)展

關(guān)飛，方克偉

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650000)

線粒體融合蛋白2(Mfn2)是線粒體外膜上的跨膜蛋白，普遍位于線粒體外膜和線粒體聯(lián)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2在細(xì)胞增殖、凋亡和自噬方面起重要調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)異常和功能缺失在心血管疾病、腫瘤及腓骨肌萎縮癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展中有重要作用。

線粒體融合蛋白2；細(xì)胞增殖；細(xì)胞凋亡；自噬；腓骨肌萎縮癥

線粒體融合蛋白2(Mfn2)是一種高度保守的跨膜GTP酶，其N端為p21ras共有模體和GTP結(jié)合區(qū)域，C端為疏水性跨膜區(qū)和PKA/PKC磷酸化位點(diǎn)[1]?？缒^(qū)的上下游各有一段七肽重復(fù)序列(HR1/2)，類似卷曲螺旋結(jié)構(gòu)，與線粒體聚集及核周聚集密切相關(guān)[2]。經(jīng)證實(shí)，Mfn2除介導(dǎo)線粒體融合外，還在細(xì)胞增殖與凋亡、自噬等方面發(fā)揮作用[3,4]。因此，研究Mfn2作用的分子機(jī)制具有重要的理論意義，同時(shí)Mfn2在心血管疾病、腫瘤及腓骨肌萎縮癥(CMT)等疾病中起重要作用，并有可能使其成為這些疾病的潛在治療靶點(diǎn)。現(xiàn)就Mfn2生物學(xué)功能及其在疾病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Mfn2在細(xì)胞形態(tài)中的作用

1.1 細(xì)胞增殖 研究[5]發(fā)現(xiàn)，Mfn2過表達(dá)會(huì)阻礙細(xì)胞周期，使其停滯在G0/G1期，抑制多種細(xì)胞增殖，且加強(qiáng)抗癌基因的表達(dá)。Mfn2與Ras結(jié)合后阻礙Ras活化，從而阻斷ERK1/2的激活，進(jìn)而致使細(xì)

胞周期阻滯于G0/G1期。Zhang等[6]的實(shí)驗(yàn)證明Mfn2可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白激酶(CDK)抑制劑p21的表達(dá)，而CDK抑制劑的低表達(dá)可調(diào)節(jié)ERK1/2活化，故Mfn2可通過上調(diào)p21來阻礙ERK1/2的活化從而降低細(xì)胞增殖。而細(xì)胞周期蛋白酶抑制劑(CKI)高表達(dá)可致使細(xì)胞核增殖抗原(PCNA)低表達(dá)，從而使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期[7]。另外，Rb在細(xì)胞G1期向S期的轉(zhuǎn)化中起調(diào)節(jié)作用，未磷酸化的Rb與轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合后，可降低細(xì)胞生物活性，使細(xì)胞G1期向S期的轉(zhuǎn)化過程受阻，從而導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在G0/G1期。Mfn2可降低Rb磷酸化水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。Chen等[4]研究內(nèi)源性Mfn2對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用及其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)線粒體定位和細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性Mfn2基因可通過抑制Ras-Raf-ERK1/2信號(hào)通路及Ras、Raf-1的作用控制細(xì)胞生長。證明Mfn2是一種新的Ras效應(yīng)分子，Mfn2的N端(AA 1～264)和C端(AA 265～757)片段分別通過不同的機(jī)制抑制細(xì)胞增殖：N端通過與Raf-1的相互作用抑制細(xì)胞增殖，而C端通過與Ras相互作用抑制細(xì)胞增殖。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，Mfn2基因過表達(dá)可抑制B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系BJAB和RL的增殖，而敲除Mfn2會(huì)促進(jìn)該細(xì)胞增殖，Mfn2可能是通過對(duì)ERK1/2和Raf-1的上游激酶的抑制作用來介導(dǎo)生長抑制。

1.2 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡主要由線粒體通路、死亡受體活化通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路這三條通路調(diào)控，線粒體通路是最普遍的凋亡機(jī)制。而Mfn2可依靠其結(jié)構(gòu)和功能上的相關(guān)特性作用于線粒體通路，完成對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。其中，Bcl-2家族蛋白在其中發(fā)揮著不可或缺的作用。Bcl-2家族中最重要的兩個(gè)家族成員為Bcl-2與Bax，Bcl-2通過維持線粒體的完整性從而抑制細(xì)胞色素C的釋放，而Bax能增強(qiáng)細(xì)胞色素C的釋放，釋放的細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)及Caspase-9酶原形成凋亡復(fù)合體活化Caspase-3誘發(fā)凋亡[8]。Pang等[9]研究顯示，Mfn2表達(dá)與Bcl-2表達(dá)呈正相關(guān)，與Bax表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。Zhao等[10]發(fā)現(xiàn)Mfn2表達(dá)程度降低時(shí)，Bax表達(dá)程度會(huì)隨之升高；同時(shí)，Bax的易位可致使細(xì)胞色素C釋放，因此，Mfn2缺乏時(shí)可能引起細(xì)胞凋亡。Ras-PI3K-Akt通路也是調(diào)控細(xì)胞生長與凋亡的重要通路之一，Akt可磷酸化下游與凋亡相關(guān)的多個(gè)分子如Bcl-2家族、Caspase-3和Caspase-9，從而抑制細(xì)胞凋亡，與此相反，Akt磷酸化水平降低可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Zhang等[6]研究結(jié)果顯示，Mfn2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與磷酸化Akt的減少密切相關(guān)。

新近研究[11]表明，在人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，miR-17通過與Mfn2的3′UTR相結(jié)合而抑制其表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞活性下降，細(xì)胞凋亡增加，抗miR-17使Caspase-3表達(dá)升高而PCNA表達(dá)降低，且在敲除Mfn2后這些變化會(huì)變小，以上證明促凋亡和抗增殖作用可能是由于miR-17介導(dǎo)Mfn2上調(diào)引起的。Song等[12]證實(shí)，香煙煙霧提取物(CSE)刺激肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，可降低細(xì)胞Mfn2表達(dá)，增加線粒體分裂蛋白Drp1表達(dá)，引起線粒體裂變碎片，而白藜蘆醇(RSV)可抑制Mfn2降解、促進(jìn)線粒體融合增加、增強(qiáng)線粒體適應(yīng)，從而使得支氣管上皮細(xì)胞免受CSE誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而得到保護(hù)。

1.3 自噬 自噬是保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，且在疾病的發(fā)生發(fā)展方面有調(diào)節(jié)作用。Sebastian等[13]研究顯示，小鼠老化的特點(diǎn)是骨骼肌Mfn2逐漸減少和產(chǎn)生骨骼肌Mfn2消融的衰老相關(guān)基因，Mfn2缺乏將降低自噬并使線粒體質(zhì)量受損，加劇與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙。老化引起的Mfn2缺乏通過誘導(dǎo)HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子和BNIP3觸發(fā)ROS依賴的適應(yīng)性信號(hào)通路，此通路彌補(bǔ)線粒體自噬的損傷，并最大限度減少線粒體損傷，證實(shí)在老化過程中肌肉Mfn2抑制是阻礙線粒體自噬和線粒體累積損傷的決定因素。Mfn2通過維持線粒體質(zhì)量控制和線粒體代謝效率來調(diào)節(jié)骨骼肌最佳生物特性[14]，Mfn2缺乏將會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮。在正常肌肉萎縮中Mfn2抑制可使線粒體自噬減少和線粒體損害增加，從而導(dǎo)致肌肉功能障礙和肌肉減少癥。Hailey等[15]研究顯示，在饑餓誘導(dǎo)的自噬體中線粒體膜與自噬體可以共享，Mfn2的缺乏將降低線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的連接緊密性，從而極大地?fù)p害饑餓誘導(dǎo)的自噬作用。故推斷Mfn2可能調(diào)節(jié)自噬體形成的初始階段。在心臟中，Mfn2可作為銜接蛋白調(diào)節(jié)心臟溶酶體-自噬體融合。另外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在小鼠心臟敲除特異性Mfn2基因后，Mfn2缺乏可抑制自噬-溶酶體融合，造成多分子和功能缺陷，破壞心臟儲(chǔ)備，逐漸導(dǎo)致心臟脆弱和功能障礙[16]。因此得出結(jié)論，Mfn2參與并調(diào)節(jié)自噬體-溶酶體融合過程，且調(diào)控自噬體成熟進(jìn)程。

2 Mfn2在疾病中的作用

2.1 心血管疾病 近年來隨著對(duì)Mfn2研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Mfn2對(duì)心臟的動(dòng)力學(xué)影響和功能性調(diào)控可能會(huì)成為治療心血管病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。血管增殖性疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、球囊血管成形術(shù)后再狹窄和靜脈移植性疾病，是嚴(yán)重心血管疾病最常見的原因。位于動(dòng)脈被膜的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)過度增殖則是血管增殖性疾病的主要因素。研究[17]發(fā)現(xiàn)，Mfn2表達(dá)下調(diào)后，觀察到粥樣硬化動(dòng)脈VSMC過度增生，腺病毒介導(dǎo)的Mfn2過表達(dá)抑制VSMC的血清依賴性增殖。證明Mfn2表達(dá)增高可抑制VSMC增殖。其機(jī)制為，Mfn2過表達(dá)影響B(tài)cl/Bax的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞色素C的釋放從而激活Caspase-3活性，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。抑制Ras-PI3K-Akt通路也能產(chǎn)生同樣的結(jié)果。Mfn2在高血壓患者中異常表達(dá)，提示高血壓發(fā)病情況可能與Mfn2表達(dá)有關(guān)。臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，Mfn2在高血壓患者中表達(dá)降低，且其遺傳變異可能與男性高血壓有關(guān)。在心力衰竭過程中發(fā)現(xiàn)，大量的線粒體小片段與裂變?cè)黾雍腿诤蠝p少相一致，說明心力衰竭的發(fā)生可能與Mfn2介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)[19]。此外，有研究[20]證明Mfn2在正常射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者中顯著減少，也能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受。通過干預(yù)措施提高M(jìn)fn2表達(dá)、促進(jìn)Mfn2表達(dá)功能在治療正常射血分?jǐn)?shù)心力衰竭有著重要意義。Pei等[21]發(fā)現(xiàn)Mfn2消融加重心肌梗死后損傷，包括加重線粒體損傷和增加產(chǎn)生活性氧(ROS)。與此相反，Jagged1可改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能，減少ROS的產(chǎn)生和心肌梗死后損傷。Mfn2表達(dá)受心肌內(nèi)Notch1的輕微調(diào)節(jié)，Mfn2缺失幾乎可以消除Jagged1對(duì)心肌的保護(hù)作用，顯著降低心臟功效，加重心肌纖維化與細(xì)胞凋亡，增加線粒體損傷和增強(qiáng)氧化應(yīng)激活動(dòng)。這些觀察表明Mfn2在預(yù)防心肌梗死誘導(dǎo)損傷中有不可或缺的作用，其機(jī)制可能涉及擾亂線粒體損傷破壞周期和ROS生成。

2.2 腫瘤 人類1號(hào)染色體短臂36.22是Mfn2定位點(diǎn)，該位點(diǎn)為惡性腫瘤的突變高發(fā)區(qū)，腫瘤患者該區(qū)域染色體都出現(xiàn)了缺失或易位[22]，提示Mfn2的異常表達(dá)或功能缺失可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。

Zhang等[6]研究證實(shí)，Mfn2在胃癌腫瘤組織的表達(dá)比正常胃黏膜組織低且與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)，表明Mfn2具有抗腫瘤作用。體外試驗(yàn)示Mfn2過表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖和集落形成，減弱癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力，其機(jī)制可能是MMP-2、MMP-9的低表達(dá)阻滯細(xì)胞周期循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。蛋白免疫印跡法表明p21和PI3K/Akt信號(hào)參與其中。提示Mfn2是潛在的抗腫瘤基因，可作為今后胃癌治療的靶點(diǎn)。有研究者就Mfn2如何抑制癌癥的進(jìn)程進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)Mfn2基因敲除的MCF7、A549細(xì)胞可通過Crispr/Cas9促進(jìn)癌細(xì)胞的細(xì)胞活力[23]。信號(hào)分析表明，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白2(mTORC2)/Akt信號(hào)通路在癌細(xì)胞Mfn2基因敲除后升高，升高的mTORC2促進(jìn)癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。Mfn2與Rictor直接相互作用可抑制mTORC2/Akt信號(hào)，mTORC2抑制劑明顯阻礙Mfn2缺失后腫瘤的生長作用。以上研究證實(shí)，Mfn2可通過抑制mTORC2/Akt信號(hào)通路延緩腫瘤進(jìn)程，mTORC2抑制劑在治療Mfn2下調(diào)腫瘤患者中起重要作用。

在肝細(xì)胞癌患者中，Mfn2低水平表達(dá)者預(yù)后差。Mfn2高表達(dá)介導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，下調(diào)線粒體膜電位和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度，并升高細(xì)胞內(nèi)ROS和線粒體Ca2+濃度。細(xì)胞轉(zhuǎn)染Adv-Mfn2中MICU1和MICU2表達(dá)下調(diào)。在肝癌細(xì)胞中，Mfn2通過使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+進(jìn)入線粒體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。Wu等[25]研究示，Mfn2 mRNA表達(dá)與性別、術(shù)前甲胎蛋白顯著相關(guān)，而與年齡、乙肝表面抗原、HBV-DNA復(fù)制，肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝包膜浸潤、分化、TNM分期無關(guān)，Mfn2高表達(dá)肝癌患者比低表達(dá)患者有更長的總生存期，Mfn2表達(dá)是肝癌患者的獨(dú)立預(yù)測因素。Zhou等[26]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌組織中miR-761升高而Mfn2降低，在體外，miR-761增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而miR-761抑制劑則抑制肝癌細(xì)胞的增殖。故證實(shí)miR-761抑制劑介導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡是通過促進(jìn)Mfn2的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。Jin等[27]研究結(jié)果顯示，膀胱癌組織中Mfn2 mRNA和蛋白表達(dá)均明顯低于正常膀胱組織。Mfn2過表達(dá)在膀胱癌細(xì)胞有明顯的抗腫瘤效應(yīng)，Mfn2使細(xì)胞周期由G1向S期的轉(zhuǎn)變過程發(fā)生停滯，上調(diào)的Caspase-3和PARP水平引起細(xì)胞凋亡。在白云等[28]對(duì)膀胱癌組織及甘妙平等[29]對(duì)腎癌的實(shí)驗(yàn)中同樣得出相同的研究結(jié)果。以上研究皆提示Mfn2是膀胱癌的潛在抑制基因。

2.3 CMT CMT是一種最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病變，以四肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無力及感覺障礙為主要臨床特征，其發(fā)病率約為1/2 500。按照臨床癥狀與電生理特點(diǎn)，CMT可以分為CMT1型和CMT2型。線粒體和神經(jīng)元之間的關(guān)系對(duì)于神經(jīng)元的功能是必不可少的，因此線粒體生理缺陷可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，而Mfn2是線粒體功能的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，從而推斷Mfn2突變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[30]。目前報(bào)道有超過100例CMT2A是由Mfn2基因突變導(dǎo)致的[31]，這些突變主要位于GTP酶區(qū)和下游的HR1區(qū)。Mfn2蛋白的94位氨基酸殘基最容易發(fā)生突變，其密碼子突變?yōu)镽94W和R94Q[30]，該位點(diǎn)位于GTP酶區(qū)上游，它被認(rèn)為是突變的一個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域。線粒體在細(xì)胞內(nèi)的適當(dāng)定位是至關(guān)重要的，特別是對(duì)神經(jīng)元，它需要線粒體內(nèi)的樹突和突觸末端通過ATP和緩沖鈣的產(chǎn)生來支持正常的神經(jīng)功能[32]。有研究表明Mfn2基因突變改變線粒體融合，因此線粒體形態(tài)導(dǎo)致不同的球形或橢圓形的線粒體大小[33]，從而影響神經(jīng)元的正常功能。線粒體融合與分裂平衡失調(diào)導(dǎo)致過度的線粒體分裂，從而改變線粒體易位和能量在突觸部位的產(chǎn)生，導(dǎo)致突觸功能障礙，樹突和軸突變性，因此產(chǎn)生神經(jīng)退行性疾病[32]。而Mfn2功能缺陷是導(dǎo)致線粒體融合-分裂過程失衡的重要因素。另外有研究顯示，Mfn2突變可引起長時(shí)間運(yùn)動(dòng)和感覺軸突的特定變性，這很可能是因?yàn)檫h(yuǎn)離細(xì)胞體的高代謝區(qū)域?qū)€粒體受損更為敏感[33]。新近有研究[31]發(fā)現(xiàn)，Mfn2編碼區(qū)730號(hào)核苷酸突變(c.730G>A/p.Val244Met)可能是CMT2A致病突變，但仍需要進(jìn)一步調(diào)查。

隨著Mfn2研究的不斷深入和涉及領(lǐng)域的擴(kuò)展，Mfn2的功能越來越受到重視。但目前仍有許多問題需要解決，例如Mfn2不同結(jié)構(gòu)的功能是否有差異或者是否存在聯(lián)系，是怎樣通過調(diào)控細(xì)胞的生物學(xué)功能來參與生物過程的，除了已明確的信號(hào)通路外是否還有別的信號(hào)傳導(dǎo)通路，細(xì)胞生物學(xué)意義也有待進(jìn)一步闡述。此外，可進(jìn)一步了解Mfn2在疾病中的機(jī)制和作用，為相關(guān)疾病的治療提供新的見解及思路。

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1002-266X(2017)38-0106-04

云南省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)項(xiàng)目(2014NS048)；云南省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人培養(yǎng)項(xiàng)目(D-201615)；昆明醫(yī)科大學(xué)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(CXTD201605);云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項(xiàng)目(2017HB038)。

方克偉(E-mail: 2482099228@qq.com)

2017-06-12)