基于真實(shí)世界國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記研究的關(guān)鍵技術(shù)＊

劉 佳，何麗云，趙玉鳳，劉保延

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 北京 100700）

針灸在國(guó)際上蓬勃發(fā)展，WHO最新全球傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略數(shù)據(jù)表明，針灸目前已經(jīng)在180多個(gè)國(guó)家應(yīng)用[1]，逐漸成為許多國(guó)家補(bǔ)充替代療法的最常用方法。自古以來(lái)，針灸療效顯著，適應(yīng)癥廣泛。在國(guó)際上，1979年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）正式向全世界推薦了43種針灸適應(yīng)癥（Suitable diseases）,并進(jìn)一步進(jìn)行了基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的針灸分析報(bào)告[2]。而近年來(lái)針對(duì)針灸疾病譜的研究也表明[3]，針刺可以用于16個(gè)病癥系統(tǒng)461種疾病的治療。但是，如何評(píng)價(jià)針灸真實(shí)臨床療效，詮釋針灸治療疾病的科學(xué)機(jī)制，是針灸能否真正為國(guó)際接受的關(guān)鍵問(wèn)題。

目前針灸的高質(zhì)量證據(jù)多集中于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，盡管隨機(jī)對(duì)照研究具有嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，能夠最大程度將非特異性因素消除，用來(lái)回答干預(yù)措施的凈效應(yīng)，但是由于條件的苛刻，導(dǎo)致其結(jié)論的外推性受到了很大限制。而針灸來(lái)源于臨床實(shí)踐，針灸治療的過(guò)程不但非常強(qiáng)調(diào)醫(yī)患互動(dòng)，同時(shí)作為一種操作性技術(shù)，針灸又具有突出的個(gè)體化特點(diǎn)。所以針灸治療是一種復(fù)雜干預(yù)，療效與操作、穴位、刺激、人體狀態(tài)等關(guān)系密切，對(duì)這種多種影響因素相互復(fù)雜作用的療效評(píng)價(jià)也受到很大影響。在獲取高質(zhì)量針灸臨床研究證據(jù)中，除了繼續(xù)開(kāi)展以大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以外，近年來(lái)，真實(shí)世界針灸臨床研究、觀察性研究等越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注[4]。這些研究是高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)和重要補(bǔ)充。注冊(cè)登記研究是真實(shí)世界研究主要采取的觀察性研究方法之一[5]，其結(jié)論可為確定某一治療措施的臨床效益或成本效益與安全性提供科學(xué)依據(jù)。結(jié)合針灸國(guó)際推廣飛速發(fā)展的現(xiàn)狀，整合國(guó)際范圍針灸臨床資源，建立統(tǒng)一、規(guī)范的針灸真實(shí)世界研究平臺(tái)，成為大勢(shì)所趨。

中國(guó)針灸學(xué)會(huì)、世界針灸學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)聯(lián)合支持啟動(dòng)了“國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記平臺(tái)項(xiàng)目（www.amreg.org）”。2017年2月11日，中國(guó)針灸學(xué)會(huì)針灸病例注冊(cè)登記研究聯(lián)盟正式成立，標(biāo)志著首項(xiàng)國(guó)際性大型針灸真實(shí)世界研究正式啟動(dòng)，聯(lián)盟下設(shè)專家指導(dǎo)委員會(huì)和針灸病例注冊(cè)登記中心，后者由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所臨床評(píng)價(jià)中心負(fù)責(zé)具體執(zhí)行工作。建立國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記研究平臺(tái)，開(kāi)展具有針灸特色的病例注冊(cè)登記研究，將成為針灸臨床研究證據(jù)收集中重要的來(lái)源之一。

國(guó)外最早于1905年就開(kāi)始進(jìn)行病例注冊(cè)登記研究，丹麥的癌癥注冊(cè)登記研究要求所有的醫(yī)生登記全部的癌癥患者接診記錄；1974年，WHO發(fā)布了《在醫(yī)療信息系統(tǒng)中實(shí)施注冊(cè)登記模式的現(xiàn)今和未來(lái)》[6]總結(jié)了注冊(cè)登記研究的誕生與歷史發(fā)展。而中國(guó)的病例注冊(cè)登記研究尚處于萌芽階段，根據(jù)對(duì)全球最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)ClinicalTrails.gov進(jìn)行調(diào)查，截至2016年6月，2 164篇注冊(cè)登記研究中，僅有164篇是中國(guó)創(chuàng)建的病例注冊(cè)登記研究[7]。

病例注冊(cè)登記研究，最早是指記錄臨床病例醫(yī)療數(shù)據(jù)的條目清單，用于記錄單個(gè)病種的患病人群，而隨著越來(lái)越多的病例注冊(cè)登記研究被創(chuàng)立，登記的范圍已經(jīng)擴(kuò)展到潛在患病人群。同時(shí)，長(zhǎng)期開(kāi)放性的病例注冊(cè)登記研究，還可以對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)的檢測(cè)檢測(cè)與跟蹤。目前，病例注冊(cè)登記研究主要包含：產(chǎn)品登記、衛(wèi)生服務(wù)登記、疾病或者健康狀況登記等。這種登記可以是回顧性的，也可以是前瞻性的。為規(guī)范注冊(cè)登記研究，提高研究質(zhì)量，美國(guó)衛(wèi)生健康研究與質(zhì)量管理署（agency for healthcare research and quality，AHRQ）于2010年發(fā)布了《評(píng)價(jià)患者結(jié)局注冊(cè)登記指南（第2版）》[8]，對(duì)病例注冊(cè)登記研究的創(chuàng)建、實(shí)施到評(píng)估均做出了明確的說(shuō)明，是病例注冊(cè)登記研究重要的指導(dǎo)依據(jù)。

開(kāi)展基于真實(shí)世界的針灸病例注冊(cè)登記研究應(yīng)充分結(jié)合針灸特色，同時(shí)考慮注冊(cè)登記研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施。按照注冊(cè)研究的階段，關(guān)鍵技術(shù)主要包含三個(gè)方面：①策劃與組織；②過(guò)程實(shí)施；③評(píng)估與總結(jié)。具體論述如下：

1 策劃與組織階段

1.1 設(shè)計(jì)與評(píng)估

針灸病例注冊(cè)登記研究采用觀察性研究設(shè)計(jì)，可以針對(duì)應(yīng)用針灸治療的不同疾病、不同針灸療法以及針灸器具/器械進(jìn)行設(shè)計(jì)，登記開(kāi)始前，策劃小組應(yīng)該明確登記的目的并定義研究范圍和目標(biāo)人群，制定管理和監(jiān)督方案，確定研究的起始時(shí)間，規(guī)劃經(jīng)費(fèi)來(lái)源及使用。

1.2 組織管理

良好的組織管理是病例注冊(cè)登記研究是否能成功維持的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從登記的策劃開(kāi)始，應(yīng)建立穩(wěn)定的研究團(tuán)隊(duì)，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包含針灸專家在內(nèi)的各相關(guān)專業(yè)人員，并由專人負(fù)責(zé)組織管理。針灸注冊(cè)登記研究的組織管理主要包括招募管理、質(zhì)量控制、人員管理等，也包括組織行業(yè)專家對(duì)針灸病例注冊(cè)登記項(xiàng)目的建立及研究?jī)?nèi)容進(jìn)行評(píng)估。

2 過(guò)程實(shí)施階段

2.1 參與者招募

針灸的病例注冊(cè)登記研究應(yīng)充分考慮針灸的國(guó)際國(guó)內(nèi)臨床現(xiàn)狀，篩選研究機(jī)構(gòu)，通過(guò)多個(gè)途徑招募針灸醫(yī)師/操作者參與，再通過(guò)針灸醫(yī)師/操作者招募患者。招募途徑可包括依托針灸從業(yè)者聯(lián)盟及各針灸國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)組織，以及國(guó)內(nèi)外各級(jí)醫(yī)院、針灸/中醫(yī)診所等。如“國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記平臺(tái)項(xiàng)目（www.amreg.org）”是通過(guò)中國(guó)針灸學(xué)會(huì)針灸病例注冊(cè)登記研究聯(lián)盟及世界針灸學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)在全球范圍內(nèi)招募醫(yī)療機(jī)構(gòu)、針灸醫(yī)師/操作者及患者。這些機(jī)構(gòu)通過(guò)針灸病例注冊(cè)登記聯(lián)盟統(tǒng)一管理，通過(guò)資格審核的針灸醫(yī)師/操作者可參與本平臺(tái)開(kāi)放的多個(gè)針灸病例注冊(cè)登記研究?；颊叩恼心贾饕谝颜心嫉尼t(yī)師，或通過(guò)宣傳等方式招募。通過(guò)參與針灸病例注冊(cè)登記研究，可使參加注冊(cè)登記的機(jī)構(gòu)及醫(yī)師提高臨床研究技能、獲得一些認(rèn)證許可，或滿足對(duì)某些疾病的特定研究興趣。同時(shí)增加患者與醫(yī)師的交流機(jī)會(huì)，便于對(duì)針灸療法的宣傳及介紹，推廣針灸文化。

2.2 數(shù)據(jù)來(lái)源及管理

針灸病例注冊(cè)登記研究是基于真實(shí)世界進(jìn)行的臨床研究，應(yīng)確定注冊(cè)登記的主要數(shù)據(jù)來(lái)源及次要數(shù)據(jù)來(lái)源。通過(guò)規(guī)范術(shù)語(yǔ)，針對(duì)研究目的設(shè)計(jì)相應(yīng)的數(shù)據(jù)收集表，錄入必須的數(shù)據(jù)；次要數(shù)據(jù)來(lái)源可來(lái)自現(xiàn)有的電子病歷、機(jī)構(gòu)或組織性數(shù)據(jù)庫(kù)等，通過(guò)與已有數(shù)據(jù)系統(tǒng)的對(duì)接，獲取與本研究相關(guān)但并非必須收集的數(shù)據(jù)。在保障合法性的基礎(chǔ)上，采用技術(shù)手段，保證鏈接數(shù)據(jù)可行，嚴(yán)格控制次要數(shù)據(jù)來(lái)源數(shù)據(jù)質(zhì)量，降低數(shù)據(jù)鏈接風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)患者隱私。注冊(cè)登記研究的數(shù)據(jù)管理應(yīng)在研究開(kāi)始前明確信息所有權(quán)以及基于登記信息的出版權(quán)。

2.3 過(guò)程管理與質(zhì)量控制

在設(shè)計(jì)注冊(cè)登記研究時(shí)就應(yīng)建立過(guò)程管理流程和質(zhì)量控制要求。應(yīng)結(jié)合針灸學(xué)科特點(diǎn)，基于過(guò)程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)制定質(zhì)量保障計(jì)劃。研究開(kāi)始前，應(yīng)分析可能會(huì)影響注冊(cè)登記數(shù)據(jù)質(zhì)量的誤差，如針灸操作者對(duì)方案的依從性，患者的依從性，原始數(shù)據(jù)采集和實(shí)施者技能記錄中的誤差、不良事件記錄要求，以及對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行定期性監(jiān)測(cè)便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題等。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

在進(jìn)行針灸病例注冊(cè)登記研究中，應(yīng)充分考慮真實(shí)世界研究特點(diǎn)，完善統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書并充分控制偏倚。常用的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)包括：缺失值的填補(bǔ)，采用多重填補(bǔ)方法；計(jì)量資料的單調(diào)缺失，采用回歸填補(bǔ)法，任意缺失采用蒙特卡洛填補(bǔ)法；計(jì)數(shù)資料的單調(diào)缺失，采用Logistic回歸填補(bǔ)法，任意缺失采用FCS填補(bǔ)法；采用回歸分析的方法進(jìn)行敏感性分析?；祀s因素的分可采用傾向性評(píng)分與多元回歸分析的方法，篩選協(xié)變量，校正混雜因素引起的偏倚，確保實(shí)驗(yàn)內(nèi)部的一致性；采用多元回歸分析與方差均衡的方法，進(jìn)行混雜因素及方法學(xué)的敏感性分析。

2.5 倫理及隱私保護(hù)

國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記研究應(yīng)遵從“以人類為對(duì)象”的研究的倫理學(xué)法規(guī)、規(guī)定。研究涉及多個(gè)國(guó)家，對(duì)于所遵從的法規(guī)要經(jīng)過(guò)權(quán)衡來(lái)選擇。每個(gè)針灸病例注冊(cè)登記研究都要經(jīng)過(guò)獨(dú)立倫理委員會(huì)審查同意后啟動(dòng)，涉及多個(gè)研究中心的，每個(gè)參與機(jī)構(gòu)都應(yīng)獲得倫理審批，并獲得患者知情同意。平臺(tái)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮衛(wèi)生信息保密的需要，采用技術(shù)手段及權(quán)限設(shè)置對(duì)患者隱私信息進(jìn)行主動(dòng)性保護(hù)，如去除可識(shí)別性的患者信息。

2.6 國(guó)際化實(shí)施

國(guó)際化針灸病例注冊(cè)登記研究應(yīng)涉及以下三方面：①研究語(yǔ)言及術(shù)語(yǔ)：在設(shè)計(jì)研究?jī)?nèi)容、數(shù)據(jù)收集表及術(shù)語(yǔ)時(shí)，考慮到國(guó)際推廣應(yīng)用，在翻譯時(shí)嚴(yán)格保證對(duì)應(yīng)性與內(nèi)容質(zhì)量；②研究原則及倫理：盡管世界上大部分地區(qū)的研究原則和倫理具有相似性，但仍需查閱當(dāng)?shù)匾?guī)定，并保證研究的合法性；③研究人員資質(zhì)的審核，考慮到針灸的國(guó)際應(yīng)用現(xiàn)狀，應(yīng)根據(jù)研究需求，規(guī)定針灸操作人員、研究人員、研究助理等人員資質(zhì)，有利于保障注冊(cè)登記研究的質(zhì)量。

2.7 病例注冊(cè)登記的監(jiān)查

針灸病例注冊(cè)登記研究可通過(guò)專家指導(dǎo)委員會(huì)和必要時(shí)設(shè)立的注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)實(shí)施內(nèi)部督導(dǎo)和外部監(jiān)查，以保證研究的質(zhì)量和安全性。

3 評(píng)估與總結(jié)階段

對(duì)病例注冊(cè)登記的評(píng)估目的是進(jìn)行質(zhì)量構(gòu)成分析，調(diào)查可能影響結(jié)果的因素。主要包括對(duì)研究質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量的評(píng)估。研究質(zhì)量主要包括注冊(cè)登記的設(shè)計(jì)和操作方面；證據(jù)質(zhì)量包括研究的嚴(yán)謹(jǐn)性與準(zhǔn)確性。目前有部分評(píng)估量表可以采用[9]，作為評(píng)估質(zhì)量的指標(biāo)選擇。

基于以上對(duì)關(guān)鍵因素的分析，針灸病例注冊(cè)登記在國(guó)內(nèi)外尚屬起步階段，隨著科技的發(fā)展，應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，采用病例注冊(cè)登記模式，在大樣本和廣泛受試人群的基礎(chǔ)上，開(kāi)展多中心乃至國(guó)際化針灸病例登記，記錄并評(píng)價(jià)醫(yī)師根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)、結(jié)合患者實(shí)際病情和意愿選擇的針灸療法，并與常規(guī)療法等進(jìn)行對(duì)照；同時(shí)注重選擇更具臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，長(zhǎng)期追蹤，定期評(píng)價(jià)，對(duì)真實(shí)反映針灸的療效具有重大的意義。

1 World Health Organization.WHO全球傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略2014-2023,World Health Organization,2013.

2 World Health Organization.Acupuncture:review and analysis of reports on controlled clinical trials,World Health Organization,2008.

3 熊俊,杜元灝,黎波,等.現(xiàn)代針灸疾病譜的發(fā)展歷史與研究現(xiàn)狀].遼寧中醫(yī)雜志,2009,36(12):2155-2157.

4 劉保延.國(guó)際針灸注冊(cè)登記研究的思路與方法.世界針灸學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院.Book of Abstracts of 8th World Conference on Acupuncture WFAS SYDNEY 2013[C].世界針灸學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院:2013:2.

5 盧偉,曾繁典,董衛(wèi)譯.Agency for Healthcare Research and Quality.Registries for evaluating patient outcomes:a user's guide.評(píng)估患者結(jié)局注冊(cè)登記指南.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2012.

6 Brooke E M.The current and future use of registries in health information systems.World Health Organization,1974.

7 楊星月,劉佳,何麗云,等.病例注冊(cè)登記研究的應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2016,(12):1481-1484.

8 盧偉,曾繁典,董衛(wèi)譯.Agency for Healthcare Research and Quality.Registries for evaluating patient outcomes:a user's guide.評(píng)估患者結(jié)局注冊(cè)登記指南.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2012.

9 West S,King V,Carey T S,et al.Systems to rate the strength of scientific evidence.Evid Rep technol Assesess,2002(47):1.